Антагонист каннабиноидных рецепторов
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с антагониста каннабиноидов )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Антагонист каннабиноидных рецепторов , также известный просто как каннабиноидов антагонист или как anticannabinoid , является одним из видов cannabinoidergic лекарственного средства , которое связывается с каннабиноидных рецепторов (CBR) и предотвращает их активации с помощью каннабиноидов . Они включают антагонисты , обратные агонисты и антитела CBR. Открытие эндоканнабиноидной системы привело к развитию CB 1 рецепторы антагонистов. Первый обратный агонист CBR, римонабант , был описан в 1994 году. Римонабант блокирует CBR1 рецептор селективно и, как было показано, снижает потребление пищи и регулирует прибавку в весе. Распространенность ожирения во всем мире резко возрастает и оказывает большое влияние на общественное здоровье . Отсутствие эффективных и хорошо переносимых лекарств для лечения ожирения привело к повышенному интересу к исследованиям и разработке антагонистов CBR. [1] [2] Каннабидиол (CBD), природный каннабиноид, является неконкурентным антагонистом рецепторов CB 1 / CB 2 . А Δ 9 -тетрагидроканнабиварин (THCV), природный каннабиноид, модулирует эффекты THC посредством прямой блокады каннабиноидов CB.1 , таким образом, ведя себя как обратные агонисты рецептора CB 1 первого поколения , такие как римонабант . CBD является лигандом CB 1 с очень низким сродством , который, тем не менее, может косвенно влиять на активность рецептора CB 1 in vivo, в то время как THCV является лигандом рецептора CB 1 с высоким сродством и мощным антагонистом in vitro и, тем не менее, лишь изредка вызывает эффекты in vivo. в результате CB 1 антагонизм рецепторов. THCV также имеет высокое сродство к рецепторам CB 2 и сигналам в качестве частичного агониста , в отличие от CBD и римонабанта. [3]

История

Растение каннабис

На протяжении веков гашиш и марихуана из индийской конопли Cannabis sativa L. использовались в лечебных и развлекательных целях. [4] [5] В 1840 году Шлезингер С. был, по-видимому, первым исследователем, получившим активный экстракт из листьев и цветков конопли. [6] Несколько лет спустя, в 1848 году, Декуртив Э. описал приготовление этанольного экстракта, который при испарении растворителя давал темную смолу, которую он назвал «каннабином». [7] [8] В 1964 году основной активный компонент C. sativa L., Δ 9 -тетрагидроканнабинол ( THC ), был выделен и синтезирован Mechoulam'sлаборатория. [4] [9] Два типа каннабиноидных рецепторов , CB 1 и CB 2 , ответственные за эффекты THC, были обнаружены и клонированы в начале 1990-х годов. [1] [10] После открытия каннабиноидных рецепторов стало важным установить, встречаются ли их агонисты в организме в естественных условиях. Этот поиск привел к открытию первого эндогенного каннабиноида (эндоканнабиноида), анандамида (арахидоноилэтаноламида). Позже были обнаружены другие эндоканнабиноиды, например 2-AG (2-арахидоноилглицерин). [4]Эти результаты подняли дополнительные вопросы о фармакологической и физиологической роли каннабиноидной системы. Это возродило исследования антагонистов каннабиноидных рецепторов, которые, как ожидалось, помогут ответить на эти вопросы. [10] Использование каннабиноидного агониста ТГК во многих его препаратах для повышения аппетита является хорошо известным фактом. Этот факт привел к логическому расширению того, что блокирование каннабиноидных рецепторов может быть полезно для снижения аппетита и потребления пищи. [11] Затем его обнаружили , что блокирование CB 1 рецептор представляет собой новую фармакологическую мишень. Первый специфический CB 1 рецепторы антагонист / обратный агонист WAS римонабанта, открытый в 1994 году. [10] [11] [12]

Эндоканнабиноиды и их сигнальная система

Эндогенные каннабиноиды система включает в себя каннабиноидные рецепторы, их эндогенные лиганды (каннабиноиды) и ферменты для их синтеза и деградации. [13]

Существует два основных типа рецепторов, связанных с эндоканнабиноидной сигнальной системой: каннабиноидный рецептор 1 (CB 1 ) и рецептор 2 ( CB 2 ). Оба рецептора представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком ( GPCR ), которые ингибируют накопление циклического аденозинмонофосфата в клетках. [14] [15] Рецепторы CB 1 присутствуют в наибольшей концентрации в головном мозге, но также могут быть обнаружены на периферии. Рецепторы CB 2 в основном расположены в иммунной и гематопоэтической системах. [1] [14]

Эндоканнабиноиды - это эйкозаноиды, действующие как агонисты каннабиноидных рецепторов, и они естественным образом встречаются в организме. [9] Процессы, связанные с каннабиноидными рецепторами, например, участвуют в познании; объем памяти; беспокойство; контроль аппетита; рвота ; двигательное поведение; сенсорные , вегетативные , нейроэндокринные и иммунные ответы; и воспалительные эффекты. [13] Есть два хорошо охарактеризованных эндоканнабиноида, расположенных в головном мозге и на периферии . Первым идентифицированным был анандамид (арахидоноилэтаноламид), а вторым - 2-AG ( 2-арахидоноилглицерин.). Дополнительные эндоканнабиноиды включают виродамин (O-арахидоноилэтаноламин), простой эфир ноладина (2-арахидоноилглицериловый эфир) и NADA ( N-арахидоноилдофамин ). [14]

Механизм действия

Рисунок 1 Гипотетическая модель метаболических эффектов антагонистов рецептора CB 1 . (ECS = эндоканнабиноидная система)

Рецепторы CB 1 связаны через белки G i / o и ингибируют аденилилциклазу и активируют митоген-активированный протеин (MAP) киназу. Кроме того, рецепторы CB 1 ингибируют пресинаптические кальциевые каналы N- и P / Q-типа и активируют внутренне выпрямляющие калиевые каналы . [4] [11] Антагонисты CB 1 вызывают обратные каннабимиметические эффекты, противоположные по направлению действиям, вызываемым агонистами этих рецепторов. [4] [16]

CB 1 рецепторы экспрессируются на высоком уровне в гипоталамических областях , которые вовлечены в центральном контроле приема пищи и пищевое поведении. Это убедительно указывает на то, что каннабиноидная система напрямую участвует в регуляции питания. Эти области также связаны с мезолимбическим дофаминовым путем , так называемой системой «вознаграждения». Следовательно, антагонисты CB 1 могут косвенно подавлять опосредованные дофамином полезные свойства пищи. [14] [16] Периферические рецепторы CB 1 расположены в желудочно-кишечном тракте, печени и жировой ткани. В желудочно -кишечном тракте рецепторы CB 1 расположены на нервных окончаниях кишечника. Эндоканнабиноиды действуют на ХБ1, усиливающие чувство голода и способствующие кормлению, и предполагается, что они уменьшают перистальтику кишечника и опорожнение желудка. Таким образом, антагонизм к этим рецепторам может обратить эти эффекты. [14] Кроме того , в периферических тканях, антагонизм CB 1 рецепторы увеличивают инсулин чувствительности и окисление жирных кислот в мышцах и печени. [1] Гипотетическая схема метаболических эффектов антагонистов рецептора CB 1 показана на рисунке 1.

Дизайн лекарств

Первым подходом к разработке антагонистов каннабиноидов в конце 1980-х было изменение структуры ТГК, но результаты были неутешительными. В начале 1990-х годов новое семейство каннабиноидных агонистов было обнаружено из НПВП (нестероидного противовоспалительного препарата) правадолина, что привело к открытию антагонистов аминоалкилиндола с некоторым, но ограниченным успехом. Поскольку поиск, основанный на структуре агонистов, разочаровал, неудивительно, что первый мощный и селективный антагонист каннабиноидов принадлежал к совершенно новому химическому семейству. В 1994 г. Санофи представила первый селективный антагонист каннабиноидов, SR141716 (римонабант), принадлежащий к семейству 1,5-диарилпиразолов. [10] [17]

Римонабант

Основная статья: Римонабант
Рисунок 2 Химическая структура римонабанта
Рисунок 3 Схематическое изображение модели с двумя состояниями активации рецептора CB 1 , в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями, активным и неактивным (R * и R).
Рисунок 4 Общая CB 1 рецепторов обратного агониста модели фармакофорной. Показаны предполагаемые остатки аминокислотной боковой цепи рецептора CB 1 во взаимодействии рецептор-лиганд. Ниже в качестве репрезентативного примера взят римонабант. Нанесенные цвета указывают на взаимные свойства с общим фармакофором CB 1.

Римонабант, также известный под систематическим названием [ N - (пиперидин-1-ил) -5- (4-хлорфенил) -1- (2,4-дихлорфенил) -4-метил- 1H -пиразол-3-карбоксамидгидрохлорид). ], является антагонистом рецептора 1,5-диарилпиразола CB 1 (рис. 2). [17] Римонабант является не только мощным и высоко селективным лигандом CB 1 рецептора, но это также перорально активным и противодействует большинство эффектов каннабиноидов агонистов, такие как THC, как в пробирке и в естественных условиях . Римонабант продемонстрировал явную клиническую эффективность для лечения ожирения. [18]

Привязка

Связывание агонистического лиганда с рецептором CB 1 вызывает конформационные изменения и приводит к активному состоянию рецептора, который отвечает за передачу сигнала. Однако существует дополнительный механизм, который может привести к активному состоянию в отсутствие лиганда. Как и многие другие GPCR, рецептор CB 1 проявляет высокий уровень конститутивной активности и, таким образом, может спонтанно принимать активное конформационное состояние в отсутствие связывания агонистов, поддерживая повышенные базальные уровни внутриклеточной передачи сигналов. [19] Это можно объяснить моделью двух состояний активации рецепторов, в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями, активным и неактивным (R * и R). Агонист стабилизирует активное состояние, ведущее к активации,нейтральный антагонист одинаково связывается с активным и неактивным состояниями, тогда как обратный агонист предпочтительно стабилизирует неактивное состояние (рис. 3). [19]

Сообщалось, что во многих случаях римонабант ведет себя как обратный агонист, а не как нейтральный антагонист, и вполне вероятно, что он предпочтительно связывается с неактивным состоянием CB 1 , тем самым снижая активацию сигнального пути. [20] [21] Ключевым связывающим взаимодействием является водородная связь, образованная между карбонильной группой римонабанта и остатком Lys192 рецептора CB 1 . Эта связь стабилизирует солевой мостик Lys192-Asp366 внутриклеточного конца трансмембранных спиралей 3 и 6 (Рисунок 4). Этот специфический солевой мостик присутствует в неактивном состоянии рецептора, но отсутствует в активном состоянии. [20][21]

В неактивном состоянии римонабант CB 1 связывается внутри трансмембранного ароматического микродомена-3-4-5-6. Связывание римонабанта включает прямые ароматические взаимодействия между его 2,4-дихлорфенильным кольцом и остатками Trp279 / Phe200 / Trp356 с одной стороны и пара- хлорфенильным кольцом и остатками Tyr275 / Trp255 / Phe278 с другой стороны. Липофильный пиперидинильный фрагмент хорошо вписывается в полость, образованную аминокислотными остатками Val196 / Phe170 / Leu387 и Met384 (рис. 4). [20] [18] [19] [22]

Фармакофор

Большинство CB 1 антагонисты сообщили до сих пор являются близкими аналогами или изостерами римонабанта. [23] Общая модель фармакофора обратного агониста CB 1 может быть извлечена из общих черт этих аналогов, диарилпиразолов (рис. 4). [20] Этот фармакофор содержит циклическое ядро ​​C (например, пиразол в римонабанте), замещенное двумя ароматическими фрагментами, A и B. Блок акцептора водородной связи , D, соединяет C с циклической липофильной частью E. В некоторых случаях блок E напрямую подключается к C. [20] [23]На рисунке 4 римонабант используется в качестве примера. Элемент A представляет собой 4-хлорфенильную группу, а элемент B - 2,4-дихлорфенильное кольцо. Элемент C представляет собой центральное пиразольное кольцо, а элемент D представляет собой карбонильную группу, которая служит акцептором водородной связи. Единица E представляет собой липофильный аминопиперидинильный фрагмент. [20]

Отношения структура-деятельность

Для оптимального связывания с рецептором CB 1 требуется пара- замещенное фенильное кольцо в 5-положении пиразола. 5-заместитель пиразола участвует в распознавании рецепторов и антагонизме. Пункт -substituent фенильного кольца может быть хлор, бром или йод, но это было показано , что алкильная цепь также может быть терпимо. [20] Нумерация центрального пиразольного кольца показана на рисунке 2.

2,4-дихлорзамещенное фенильное кольцо в положении пиразола 1 является предпочтительным как для сродства, так и для активности. Было показано, что дополнительные галогены на этом фенильном кольце снижают сродство. [20]

Также предпочтительно иметь замещение в кольце у 3-карбоксамидной группы, такой как 1-пиперидинильная группа в римонабанте. [20] Замена аминокислот пиперидинила заместителем по алкильными амиды , простые эфиры , кетоны , спирты или алканов приводит главным образом к снижению аффинности. Замена пиперидинила пентильной или гептильной цепью придает соединениям агонистические свойства. На основании этих результатов был сделан вывод, что положение пиразола 3, по-видимому, участвует в агонизме, тогда как положения 1, 4, 5, по-видимому, участвуют в антагонизме. [18]

Исследования показали, что отсутствие кислорода карбоксамида приводит к снижению сродства. Кроме того, присутствие кислорода карбоксамида способствует приданию свойств обратного агониста, тогда как аналоги, лишенные этого кислорода, как обнаружено, являются нейтральными антагонистами. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что кислород карбоксамида образует водородную связь с остатком Lys192 на рецепторе CB 1 . [24]

Производные диарилпиразола

Аналоги SR141716 (римонабанта) недавно были описаны несколькими группами, что привело к хорошему пониманию взаимосвязи структура-активность (SAR) в этой химической группе. Хотя большинство описанных соединений менее эффективны, чем SR141716, стоит упомянуть два из них, SR147778 и AM251 , хотя оба могут также действовать на мю-опиоидные рецепторы. [25] [2]

SR147778 ( суринабант ), антагонист второго поколения, обладает большей продолжительностью действия, чем римонабант, и повышенной пероральной активностью. Такая увеличенная продолжительность действия, вероятно, связана с наличием более метаболически стабильной этильной группы в 4-м положении его пиразольного кольца. Еще одно изменение - замена 5-фенилхлорного заместителя на бром. [2] [20] [26]

Было описано производное диарилпиразола, AM251, в котором заместитель хлора заменен йодом в пара- положении 5-фенильного кольца. Это производное оказалось более сильнодействующим и селективным, чем римонабант. [11] [18]

21 аналогов , обладающих либо алкильная амид или алкильный гидразид , были синтезированы из вариантов длины в положении 3. Было замечено, что сродство увеличивается с увеличением длины углеродной цепи до пяти атомов углерода. Аналоги амида также обладают более высоким сродством, чем аналоги гидразида. Однако ни один из этих аналогов не обладал значительно большей аффинностью, чем римонабант, но, тем не менее, они были немного более селективными, чем римонабант, в отношении рецептора CB 1 по сравнению с рецептором CB 2 . [18]

Было предпринято несколько попыток увеличить сродство производных диарилпиразола путем придания жесткости структуре римонабанта. В терминах общей модели фармакофоров единицы A, B и / или C связаны дополнительными связями, ведущими к жестким молекулам. Например, конденсированный полициклический пиразол NESS-0327 показал в 5000 раз большее сродство к рецептору CB 1, чем римонабант. Однако это соединение обладает плохой центральной биодоступностью . [20] [18]

Другое соединение, производное индазола O-1248 , можно рассматривать как аналог римонабанта, в котором его 5-арильная группа конденсирована с пиразольным фрагментом. Однако эта структурная модификация привела к 67-кратному снижению сродства к рецептору CB 1 . [20]

Эти диарилпиразольные производные римонабанта приведены в таблице 1.

Таблица 1 Диарилпиразольные производные римонабанта
SR147778AM251
НЕСС-0327О-1248

Прочие производные

Структурно отличается от 1,5-диарилпиразолов химический ряд 3,4-диарилпиразолинов. В эту серию входит SLV-319 ( ибипинабант ), мощный антагонист CB 1, который примерно в 1000 раз более селективен в отношении CB 1 по сравнению с CB 2 и проявляет активность in vivo, аналогичную римонабанту. [2] [20]

Другой подход, использованный для разработки аналогов римонабанта, заключался в замене центрального пиразольного цикла другим гетероциклом . Примером этого подхода являются 4,5-диарилимидазолы и 1,5-диарилпиррол-3-карбоксамиды. [2]

Сообщалось о большом количестве конденсированных бициклических производных диарилпиразола и имидазолов. Примером этого является производное пурина, в котором пиримидиновое кольцо конденсировано с имидазольным кольцом. [2] Отенабант (CP-945,598) является примером конденсированного бициклического производного, разработанного Pfizer . [27]

Несколько исследовательских групп изучали биоизостеры шестичленных кольцевых пиразолов . Например, было показано, что одно производное 2,3-диарилпиридина является сильным и селективным обратным агонистом CB 1 . Структура этого соединения демонстрирует возможность того, что амидная часть римонабанта может быть разделена на липофильную (бензилокси) и полярную (нитрильную) функциональность. Другими аналогами с шестичленным кольцом являются, например, пиримидины и пиразины . [2]

В дополнение к аналогам с пяти- и шестичленным кольцом существуют другие циклические производные, такие как азетидины. Одним из примеров является производное азетидина метилсульфонамида, которое имеет 1,1-диарильную группу, имитирующую 1,5-диарильную группу диарилпиразолов. Сульфонила группа служит в качестве акцептора водородной связи. 1,1-диарильная группа также присутствует в таких производных, как бензодиоксолы и гидантоины . [2] [20]

Сообщалось также об ациклических аналогах. Эти аналоги содержат 1,2-диарильный мотив, который соответствует 1,5-диарильным заместителям римонабанта. [2] Примером ациклического аналога является таранабант (MK-0364), разработанный Merck . [27]

Представители этих аналогов представлены в таблице 2.

Таблица 2 Представители недиарилпиразольных производных
Тип
производной		3,4-диарилпиразолин ( ибипинабант )4,5-диарилимидазол1,5-диарилпиррол-3-карбоксамиды
Тип
производной		Пурин ( пиримидиновое кольцо,
конденсированное с имидазольным кольцом)		Производное пурина ( Отенабант )2,3-диарилпиридин
Тип
производной		ПиримидинПиразинМетилсульфонамид
азетидин
Тип
производной		БензодиоксолГидантоинАциклическое производное
( Таранабант )

CB 1 рецепторные антитела

Антитела против рецептора CB 1 разработаны и внедрены в клиническую практику в России . [28] Они включают бризантин (русский язык: Бризантин ®) и диетресса (русский язык: Диетресса ®). [28] Бризантин показан для лечения никотиновой абстиненции и отказа от курения, а диетресса показан для похудания . [28] Dietressa продается в России без рецепта . [28] [2]

Текущий статус

Римонабант (Acomplia) был одобрен в Европейском Союзе (ЕС) с июня 2006 года для лечения ожирения. 23 октября 2008 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) рекомендовало приостановить действие регистрационного удостоверения Acomplia от Sanofi-Aventis на территории ЕС из-за риска серьезных психических расстройств. [29] 5 ноября 2008 г. Санофи-Авентис объявила о прекращении программы клинических разработок римонабанта. [30]

Sanofi-Aventis также прекращено развитие surinabant (SR147778), а CB 1 антагонист рецептора для отказа от курения (31 октября 2008). [31]

Компания Merck заявила в своем пресс-релизе от 2 октября 2008 г., что не будет добиваться разрешения регулирующих органов на применение таранабанта (MK-0364) для лечения ожирения и прекратит свою программу клинических разработок Фазы III. Данные клинического исследования фазы III показали, что более высокая эффективность и больше побочных эффектов были связаны с более высокими дозами таранабанта, и было определено, что общий профиль таранабанта не поддерживает дальнейшее развитие ожирения. [32]

Еще одна фармацевтическая компания, Pfizer, прекратила программу развития Фазы III для ее ожирения соединения otenabant (CP-945598), селективный антагонист CB 1 рецептора. Согласно Pfizer, их решение было основано на изменении нормативных требований к профилю риска / выгоды для класса CB 1 и, вероятно, новых нормативных требованиях для утверждения. [33]

Был опубликован ряд инициатив по разработке антагонистов CB1, которые нацелены только на периферические рецепторы CB1, ограничивая их способность преодолевать гематоэнцефалический барьер . Среди этих инициатив 7TM Pharma сообщила о разработке TM38837 . [ Править ] Обзор теперь опубликован на подходах и соединения, проводимые в качестве периферический ограниченных CB 1 блокаторов рецепторов. [34]

Смотрите также

  • Эндоканнабиноидный усилитель
  • Ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов

использованная литература

  1. ^ а б в г Патель, ПН; Pathak, R. (2007), "Римонабант: Роман селективным каннабиноидов - 1 антагонист рецепторов для лечения ожирения", Американский журнал системы здравоохранения фармации , 64 (5): 481-489, DOI : 10,2146 / 060258 , PMID  17322160
  2. ^ Б с д е е г ч я Barth, F. (2005), "СВ1 каннабиноидных рецепторов Антагонисты" , годовых отчетов в медицинской химии , том 40 , годовые отчеты в Medicinal Chemistry, 40 , стр. 103-118, DOI : 10.1016 / S0065-7743 (05) 40007-X , ISBN 978-0-12-040540-4, заархивировано из оригинала 05.01.2009 , получено 14.11.2008
  3. ^ Макпартленд, Джон М; Дункан, Марни; Ди Марцо, Винченцо; Пертви, Роджер Дж. (2017-03-10). «Являются ли каннабидиол и Δ9-тетрагидроканнабиварин отрицательными модуляторами эндоканнабиноидной системы? Систематический обзор» . Британский журнал фармакологии . 172 (3): 737–753. DOI : 10.1111 / bph.12944 . ISSN 0007-1188 . PMC 4301686 . PMID 25257544 .   
  4. ^ a b c d e Pertwee, RG (2006), «Фармакология каннабиноидов: первые 66 лет», British Journal of Pharmacology , 147 (S1): S163 – S171, doi : 10.1038 / sj.bjp.0706406 , PMC 1760722 , PMID 16402100  
  5. ^ Реджио, PH (2003), "фармакофоры для распознавания лиганда и активации / инактивации рецепторов каннабиноидов" (PDF) , Current Pharmaceutical Design , 9 (20): 1607-1633, DOI : 10,2174 / 1381612033454577 , PMID 12871061  
  6. ^ Шлезингер С. Untersuchung der Cannabis sativa. Repertorium für die Pharmacie. 1840: 190-208.
  7. ^ Decourtive E. Note sur le haschisch. CR Hebd Séances Acad Sci .. 1848; 26: 509-510.
  8. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 10 июля 2011 года . Проверено 1 апреля 2010 . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  9. ^ а б Хоулетт, AC; Breivogel, CS; Чайлдерс, SR; Deadwyler, SA; Хэмпсон, RE; Porrino, LJ (2004), "каннабиноидов физиология и фармакология: 30 лет прогресса", Нейрофармакология , 47 : 345-358, DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2004.07.030 , PMID 15464149 
  10. ^ a b c d Barth, F .; Ринальди-Кармона, М. (1999), «Разработка антагонистов каннабиноидов» , Current Medicinal Chemistry , 6 (8): 745–755, PMID 10469889 
  11. ^ a b c d Mackie K (2006), «Каннабиноидные рецепторы как терапевтические мишени» (PDF) , Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 46 : 101-22, DOI : 10,1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141254 , PMID 16402900 .  
  12. ^ Фонг ТМ, Heymsfield СО (сентябрь 2009), "каннабиноиды-1 рецепторы обратных агонистов: нынешнее понимание механизма действия и вопросов без ответа", Int J Obes (Лонды) , 33 (9): 947-55, DOI : 10.1038 / ijo.2009.132 , PMID 19597516 . 
  13. ^ a b Svíženská, I .; Dubový, P .; Šulcová, A. (2008), «Каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1 и CB2), их распределение, лиганды и функциональное участие в структурах нервной системы - краткий обзор», Pharmacology Biochemistry and Behavior , 90 (4): 501–511 , DOI : 10.1016 / j.pbb.2008.05.010 , PMID 18584858 
  14. ^ a b c d e Xie, S .; Furjanic, MA; Феррара, JJ; МакЭндрю, штат Северная Каролина; Ардино, ЭЛ; Ngondara, A .; Bernstein, Y .; Томас, KJ; и другие. (2007), «Эндоканнабиноидная система и римонабант: новый препарат с новым механизмом действия, включающий антагонизм каннабиноидного рецептора CB1 - или обратный агонизм - в качестве потенциального лечения ожирения и другого терапевтического применения», Журнал клинической фармации и терапии , 32 (3 ): 209-231, DOI : 10.1111 / j.1365-2710.2007.00817.x , PMID 17489873 
  15. ^ Эштон, JS; Райт, JL; Макпартленд, Дж. М.; Тиндаля, JDA (2008), "каннабиноиды CB1 и CB2 рецепторов лиганда Специфичность и развитие CB2-селективных агонисты", Current Medicinal Chemistry , 15 (14): 1428-1443, DOI : 10,2174 / 092986708784567716 , PMID 18537620 
  16. ^ Б Di Marzo, В. (2008), "СВ1 рецепторов антагонизм: биологические основы метаболических эффектов", Drug Discovery Today , 13 (23-24): 1-16, DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.09.001 , PMID 18824122 
  17. ^ a b Ринальди - Кармона, М .; Barth, F .; Héaulme, M .; Shire, D .; Calandra, B .; Congy, C .; Martinez, S .; Maruani, J .; и другие. (1994), "SR141716A, мощный и селективный антагонист рецептора каннабиноидов мозга", FEBS Letters , 350 (2-3): 240-244, DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 00773-X , PMID 8070571 
  18. ^ a b c d e f Муччиоли, Г. Г.; Ламберт, DM (2005), "Современное знание о антагонистами и обратными агонистами рецепторов каннабиноидов" (PDF) , Current Medicinal Chemistry , 12 (12): 1361-1394, DOI : 10,2174 / 0929867054020891 , PMID 15974990  
  19. ^ a b c Ортега-Гутьеррес, S .; Лопес-Родригес, ML (2005), "CB1 и CB2 каннабиноидов связывания рецепторов Исследования , основанные на моделировании и мутагенеза подходы", мини-обзоры в медицинской химии , 5 (7): 651-658, DOI : 10,2174 / 1389557054368754 , PMID 16026311 
  20. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Ланге, Jos НМ; Kruse, Chris G. (2005), "Лекарственные стратегии химии CB 1 антагонистов рецепторов каннабиноидов", Drug Discovery Today , 10 (10/24): 693-702, DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03427-6 , PMID 15896682 
  21. ^ а б Макаллистер, SD; Rizvi, G .; Anavi-Goffer, S .; Херст, Д.П .; Barnett-Norris, J .; Линч, DL; Реджо, штат Пенсильвания; Abood, ME (2003), «Ароматический микродомен в каннабиноидном рецепторе CB1 представляет собой область связывания агонистов / обратных агонистов », Journal of Medicinal Chemistry , 46 (24): 5139–5152, doi : 10.1021 / jm0302647 , PMID 14613317 
  22. ^ Fan, H .; Kotsikorou, E .; Хоффман, AF; Ravert, HT; Holt, D .; Херст, Д.П .; Lupica, CR; Реджо, штат Пенсильвания; и другие. (2008), «Аналоги JHU75528, лиганда ПЭТ для визуализации церебральных каннабиноидных рецепторов (CB1): разработка лигандов с оптимизированной липофильностью и сродством связывания», European Journal of Medicinal Chemistry , 44 (2): 1–16, doi : 10.1016 / j.ejmech.2008.03.040 , PMC 2728551 , PMID 18511157  
  23. ^ a b Фолоппе, Н .; Allen, NH; Бентлев, СН; Брукс, Т. Д.; Kennett, G .; Knight, AR; Леонарди, С .; Misra, A .; и другие. (2008), "Открытие нового класса селективного CB1 человека обратных агонистов", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 18 (3): 1199-1206, DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.11.133 , PMID 18083560 
  24. ^ Jagerovic, N .; Фернандес - Fernandez, C .; Goya, P. (2008), "CB1 каннабиноидов Антагонисты: Структура - Активность отношение и потенциальные терапевтические применения", Актуальные проблемы медицинской химии , 8 (3): 205-230, DOI : 10,2174 / 156802608783498050 , PMID 18289089 
  25. ^ «AM-251 и римонабант действуют как прямые антагонисты мю-опиоидных рецепторов: значение для исследований взаимодействия опиоидов / каннабиноидов». , Нейрофармакология. 2012 Октябрь; 63 (5): 905-15. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2012.06.046. Epub 2012 4 июля.
  26. ^ Vemuri, ВК; Janero, DR; Makriyannis, А. (2008), "Фармакологическая нацеливание эндоканнабиноидной системы сигнализации: Препараты для лечения ожирения и метаболического синдрома", физиологии и поведения , 93 (4-5): 671-686, DOI : 10.1016 / j.physbeh.2007.11 0,012 , PMC 3681125 , PMID 18155257  
  27. ^ а б Ким, М .; Yun, H .; Kwak, H .; Kim, J .; Ли, J. (2008), "Проектирование, химический синтез и биологическая оценка новых аналогов триазолили из Taranabant (МК-0364), каннабиноидные-1 рецептор обратного агонист", Tetrahedron , 64 (48): 10802-10809, DOI : 10.1016 / j.tet.2008.09.057
  28. ^ а б в г Барчуков В.В. Жавберт, Е.С.; Дугина, Ю. L .; Эпштейн, О.И. (2015). «Использование препаратов на основе высвобождающих активных антител для профилактики головокружения у взрослых». Вестник экспериментальной биологии и медицины . 160 (1): 61–63. DOI : 10.1007 / s10517-015-3098-Z . ISSN 0007-4888 . PMID 26608378 .  
  29. ^ [1]
  30. ^ «Санофи, глобальная биофармацевтическая компания, специализирующаяся на здоровье человека - Санофи» (PDF) . en.sanofi-aventis.com . Архивировано из оригинального (PDF) 24 ноября 2008 года . Проверено 14 ноября 2008 .
  31. ^ http://www.sanofi-aventis.ca/live/ca/medias/DA924A61-8E54-4D1D-B1FB-71C953E398C2.pdf [ постоянная мертвая ссылка ]
  32. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2008-10-06 . Проверено 14 ноября 2008 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  33. ^ http://www.pfizer.com/news/press_releases/pfizer_press_releases.jsp?rssUrl=http://mediaroom.pfizer.com/portal/site/pfizer/index.jsp?ndmViewId=news_view&ndmConfigId=1010794&news500
  34. ^ Хорват, Роберт Дж (2013). «Блокаторы рецепторов CB-1 с ограниченной периферией». Биоорг. Med. Chem. Lett . 23 (17): 4751–4760. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2013.06.066 . PMID 23902803 . 
Источник « https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cannabinoid_receptor_antagonist&oldid=1017513726 »
Contribute a better translation