Сердечный фиброз обычно относится к избыточному отложению внеклеточного матрикса в сердечной мышце, но этот термин также может относиться к аномальному утолщению сердечных клапанов из-за несоответствующей пролиферации сердечных фибробластов . [1] Фиброзная сердечная мышца более жесткая и менее податливая, что проявляется в прогрессировании сердечной недостаточности. Приведенное ниже описание фокусируется на конкретном механизме клапанной патологии, но есть и другие причины клапанной патологии и фиброза сердечной мышцы.
Клетки фиброцитов обычно секретируют коллаген и обеспечивают структурную поддержку сердца. При чрезмерной активации этот процесс вызывает утолщение и фиброз клапана, при этом белая ткань накапливается в основном на трехстворчатом клапане , но также возникает и на клапане легких . Утолщение и потеря гибкости в конечном итоге могут привести к клапанной дисфункции и правосторонней сердечной недостаточности .
Типы
Ниже приведены типы фиброза миокарда :
- Интерстициальный фиброз , который является неспецифическим и описан при застойной сердечной недостаточности, гипертонии и нормальном старении. [2]
- Субэпикардиальный фиброз , также неспецифический, связан с неинфарктными диагнозами, такими как миокардит и неишемическая кардиомиопатия. [3] [4]
- Замещающий фиброз , который указывает на более старый инфаркт. [2]
Микрофотография здорового миокарда в сравнении с интерстициальным фиброзом при дилатационной кардиомиопатии. Альциановая синяя морилка. Фиброз либо равномерно распределен между миоцитами, либо повторяет анатомические структуры, такие как кровеносные сосуды.
Связь с избытком серотонина в крови (5-HT)
Некоторые заболевания, такие как нейроэндокринная опухоль тонкой кишки (также известная под устаревшим термином карциноид ), при которых иногда выделяются большие количества 5-гидрокситриптамина, обычно известного как 5-HT или серотонин, в кровь, могут приводить к характерной картине преимущественно правильного -сторонний кардиальный фиброз, который можно выявить с помощью эхокардиографии . Сердечный фиброз - важный источник заболеваемости и смертности у пациентов с функциональными нейроэндокринными опухолями. Эта патология также наблюдалась у некоторых восточноафриканских племен, которые употребляли в пищу продукты ( матоке - зеленый банан), содержащие избыточное количество серотонина. [ необходима цитата ]
Связь с препаратами прямых серотонинергических агонистов
Повышенная распространенность сердечного фиброза и связанных с ним вальвопатий была обнаружена в результате долгосрочного статистического анализа, связанного с использованием ряда несвязанных лекарств, после того, как лекарства были на рынке в течение некоторого времени. Причина этого была неизвестна в то время, но в конце концов выяснилось, что все задействованные лекарства действуют как агонисты рецепторов 5-HT 2B в сердце в дополнение к предполагаемым участкам их действия в других частях тела. [5] [6]
Точные механизмы , вовлеченные остаются недостижимыми , однако, как и в то время как кардиотоксичность показывают некоторые отношения дозы-ответ , [7] не всегда развиваются, и последовательное ежедневное использование в течение длительного периода времени , как правило, наиболее сильно предиктор развития valvopathy. [8] [9] [10]
Лекарства, которые чаще всего ассоциируются с этим заболеванием, - это препараты для похудания, такие как фенфлурамин и хлорфентермин , и антипаркинсонические препараты, такие как перголид и каберголин , которые назначаются для хронического применения. [ необходима цитата ]
Изменения сердечного клапана, наблюдаемые при умеренном и периодическом применении, могут привести к необратимым повреждениям и опасным для жизни проблемам с сердцем, если использование причинного препарата увеличивается или продолжается, однако продольные исследования бывших пациентов показывают, что со временем повреждение в некоторой степени заживет. наименее. [11] [12]
Аноректики
Некоторые препараты для подавления аппетита, такие как фенфлурамин (который в сочетании с фентермином продавался как пондимин и обычно упоминается как фен-фен), хлорфентермин и аминорекс (вместе с его аналогом 4-метиламинорекс, который время от времени использовался в качестве рекреационного наркотика), вызывают аналогичная картина сердечного фиброза (и легочной гипертензии ), по-видимому, за счет чрезмерной стимуляции рецепторов 5HT 2B на клетках сердечных фибробластов. [ необходима цитата ]
Следовательно, эти препараты имеют тенденцию вызывать повышенный риск повреждения сердечного клапана и последующей сердечной недостаточности, что в конечном итоге привело к их изъятию с рынка. [ необходима цитата ]
Противомигреневые препараты
Некоторые препараты от мигрени, которые нацелены на серотониновые рецепторы в качестве сосудосуживающих агентов, давно известны как связанные с легочной гипертензией и феноменом Рейно (оба вазоконстриктора), а также с ретроперитонеальным фиброзом (эффект пролиферации фиброзных клеток / фиброцитов, который считается аналогичным. к фиброзу сердечного клапана). [ необходима цитата ]
Эти препараты включают эрготамин и метисергид, и оба препарата также могут вызывать сердечный фиброз. [13]
Противопаркинсонические препараты
Некоторые противопаркинсонические препараты , хотя и нацелены на дофаминергические рецепторы , перекрестно реагируют с серотонинергическими рецепторами 5-HT 2B и, как сообщается, вызывают сердечный фиброз. Эти препараты включают перголид и каберголин. [ необходима цитата ]
Антигипертензивные препараты
Гуанфацин может быть агонистом 5-HT 2B на основании результатов теоретического моделирования и высокопроизводительного скрининга. [14] [15]
Перголид
Перголид был антипаркинсоническим препаратом, употребление которого сокращалось с тех пор, как в 2003 году было сообщено, что он связан с сердечным фиброзом. [16] В марте 2007 года перголид был снят с рынка США из-за серьезного повреждения клапана, что было показано в двух независимых исследованиях. [17] [18]
Каберголин
Как и перголид, каберголин связан с сердечными заболеваниями. Среди аналогичных противопаркинсонических препаратов каберголин проявляет тот же тип связывания с рецептором серотонина, что и перголид. [19] Хотя родственный препарат лизурид также связывается с рецептором 5-HT 2B , он действует как антагонист, а не как агонист. [20]
В январе 2007 года сообщалось, что каберголин (Достинекс) также связан с пролиферацией клапанов сердца. [21]
Рекреационные наркотики
Было показано, что некоторые серотонинергические рекреационные препараты, включая эмпатогены MDA и MDMA («экстази») [22], а также некоторые галлюциногены, такие как DOI [23] и Bromo-DragonFLY , [24] , действуют как агонисты 5-HT 2B в vitro , но насколько значительным это может быть фактор риска, связанный с их рекреационным использованием, неясно.
Производное пиперазина mCPP (основной метаболит тразодона ) является агонистом 5-HT 2B в моделях на животных, но фактически ведет себя как антагонист 5-HT 2B у людей. [25] [26] [27]
МДМА
Одно исследование людей, употреблявших МДМА («экстази»), показало, что у них действительно были изменения сердечного клапана, указывающие на ранний сердечный фиброз, которые не присутствовали в контрольной группе, не содержащей МДМА, [28], предполагая, что использование МДМА определенно потенциально может вызвать такое повреждение сердца. [ оригинальное исследование? ]
С другой стороны, пока нет статистических данных, подтверждающих или опровергающих значительное увеличение частоты сердечных вальвопатий у нынешних или бывших потребителей МДМА. В отсутствие исследований по данному вопросу можно предположить, что, как и в случае с другими агонистами 5-HT 2B , развитие повреждения сердечного клапана может зависеть от частоты и продолжительности использования, а также от общей совокупной экспозиции с течением времени. Если это так, то самые тяжелые пользователи, вероятно, столкнутся с наибольшим риском повреждения сердца. [ необходима цитата ]
Другие рассматриваемые серотонинергические фармакологические препараты
В SSRI антидепрессанты уровень серотонина в крови повышение [ править ] , и , таким образом , могут быть способны те же риски, хотя считается , что риск значительно ниже , с такими препаратами. Аминокислота L-триптофан также повышает уровень серотонина в крови и может представлять такой же риск; хотя, опять же, риск считается низким. [ необходима цитата ]
Тем не менее, триптофан производное 5-HTP (5-гидрокситриптофан), используется в лечении депрессии, повышает уровень серотонина в крови значительно [ править ] . Еще не сообщалось, что это связано с заболеванием клапана или другим фиброзом, но по предыдущим теоретическим причинам это было предложено как возможная опасность. [ необходима цитата ]
При 5-HTP используется в медицине, как правило , вводят вместе с карбидопа , [29] [30] , который предотвращает периферическое декарбоксилирование 5-HTP к серотонину и так гарантирует , что уровень серотонина только мозга увеличился , не вызывая периферические побочные эффекты, однако 5-HTP также продается без карбидопы в качестве пищевой добавки и может иметь повышенный риск, если принимать его без карбидопы. [ необходима цитата ]
Возможные методы лечения
Наиболее очевидное лечение фиброза сердечного клапана или фиброза в других местах состоит в прекращении приема стимулирующих препаратов или выработки серотонина. В случае функциональных нейроэндокринных опухолей , соматостатин аналогов , такой как октреотид используется , чтобы уменьшить выработку серотонина опухолевых клеток, которые часто сильно выражают ингибирующие рецепторы соматостатина. [ необходима цитата ]
Некоторым пациентам может потребоваться хирургическая замена трехстворчатого клапана , иногда в сочетании с заменой легочного клапана. [31]
Было обнаружено, что ресвератрол, содержащийся в красном вине, замедляет развитие сердечного фиброза. [32] [33] [34] Более сложные подходы к противодействию сердечному фиброзу, такие как ингибирование микроРНК (например, miR-21 ), тестируются на животных моделях.
Рекомендации
- ^ Gourdie RG, Dimmeler S, Kohl P (сентябрь 2016). «Новые терапевтические стратегии, направленные на фибробласты и фиброз при сердечных заболеваниях» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (9): 620–638. DOI : 10.1038 / nrd.2016.89 . PMC 5152911 . PMID 27339799 .
- ^ а б Чут, Майкл; Ауйла, Приетиндер; Джана, Саянтан; Кассири, Замане (2019). «Нефибриллярная сторона фиброза: вклад базальной мембраны, протеогликанов и гликопротеинов в фиброз миокарда» . Журнал сердечно-сосудистого развития и заболеваний . 6 (4): 35. DOI : 10,3390 / jcdd6040035 . ISSN 2308-3425 .
- ^ Грэни, Кристоф; Эйххорн, Кристиан; Бьер, Лоик; Канеко, Кёичи; Murthy, Venkatesh L .; Агарвал, Викрам; Агаев, Аяз; Штайнер, Майкл; Бланкштейн, Рон; Джерош-Герольд, Майкл; Квонг, Раймонд Ю. (2019). «Сравнение методов количественной оценки фиброза миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии сердечно-сосудистой системы для стратификации риска пациентов с подозрением на миокардит» . Журнал сердечно-сосудистого магнитного резонанса . 21 (1). DOI : 10,1186 / s12968-019-0520-0 . ISSN 1532-429X .
- ^ Бхаскаран, Ашвин; Тунг, Родерик; Стивенсон, Уильям Дж .; Кумар, Саураб (2019). «Катетерная абляция ЖТ при неишемических кардиомиопатиях: эндокардиальный, эпикардиальный и интрамуральный доступ». Сердце, легкие и кровообращение . 28 (1): 84–101. DOI : 10.1016 / j.hlc.2018.10.007 . ISSN 1443-9506 .
- ^ Занеттини Р., Антонини А., Гатто Дж., Джентиле Р., Тезей С., Пеццоли Дж. (Январь 2007 г.). «Пороки сердца и использование агонистов дофамина при болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 39–46. DOI : 10.1056 / NEJMoa054830 . PMID 17202454 .
- ^ Андерсон Ф., Гарбе Э. (январь 2009 г.). «Сердечные и внесердечные фиброзные реакции, вызванные агонистами дофамина спорыньи и не спорыньи». Расстройства движения . 24 (1): 129–33. DOI : 10.1002 / mds.22385 . PMID 19170199 . S2CID 43196860 .
- ^ Corvol JC, Anzouan-Kacou JB, Fauveau E, Bonnet AM, Lebrun-Vignes B, Girault C и др. (Декабрь 2007 г.). «Регургитация сердечного клапана, использование перголидов и болезнь Паркинсона: обсервационное исследование и метаанализ» . Архив неврологии . 64 (12): 1721–6. DOI : 10,1001 / archneur.64.12.1721 . PMID 18071034 .
- ^ Сачдев М., Миллер В.К., Райан Т., Джоллис Дж. Г. (декабрь 2002 г.). «Влияние таблеток для похудения на основе производных фенфлурамина на сердечные клапаны: метаанализ обсервационных исследований». Американский журнал сердца . 144 (6): 1065–73. DOI : 10.1067 / mhj.2002.126733 . PMID 12486432 .
- ^ Хопкинс П.Н., Полуков Г.И. (июнь 2003 г.). «Риск порока сердца, связанный с применением фенфлурамина» . BMC Сердечно-сосудистые заболевания . 3 : 5. DOI : 10,1186 / 1471-2261-3-5 . PMC 194859 . PMID 12801402 .
- ^ Антонини А., Poewe W (сентябрь 2007 г.). «Фиброзные реакции сердечного клапана на лечение дофаминовыми агонистами при болезни Паркинсона». Ланцет. Неврология . 6 (9): 826–9. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (07) 70218-1 . PMID 17706566 . S2CID 39526238 .
- ^ Хенсруд Д.Д., Коннолли Н.М., Гроган М., Миллер Ф.А., Бейли К.Р., Дженсен М.Д. (декабрь 1999 г.). «Улучшение эхокардиографии с течением времени после прекращения использования фенфлурамина и фентермина». Труды клиники Мэйо . 74 (12): 1191–7. DOI : 10.4065 / 74.12.1191 . PMID 10593346 .
- ^ Флеминг Р.М., Бойд Л. Б. (2007). «Продольные эффекты использования фенфлурамина-фентермина». Ангиология . 58 (3): 353–9. DOI : 10.1177 / 0003319707302496 . PMID 17626991 . S2CID 25249333 .
- ^ Баскин, Стивен I (1991-09-23). Принципы кардиотоксикологии . ISBN 9780849388095.
- ^ Elangbam CS (октябрь 2010 г.). «Медикаментозная вальвулопатия: обновленная информация». Токсикологическая патология . 38 (6): 837–48. CiteSeerX 10.1.1.1000.286 . DOI : 10.1177 / 0192623310378027 . PMID 20716786 . S2CID 20796556 .
- ^ Хуанг XP, Сетола V, Ядав П.Н., Аллен Дж.А., Роган С.К., Хэнсон Б.Дж. и др. (Октябрь 2009 г.). «Параллельное профилирование функциональной активности показывает, что вальвулопатогены являются мощными агонистами рецепторов 5-гидрокситриптамина (2B): значение для оценки безопасности лекарств» . Молекулярная фармакология . 76 (4): 710–22. DOI : 10,1124 / mol.109.058057 . PMC 2769050 . PMID 19570945 .
- ^ ADRAC (август 2004 г.). «Сердечная вальвулопатия с перголидом» . Aust Adv Drug React Bull . 23 (4). Архивировано из оригинала на 2012-06-27. Бесплатный полный текст Архивировано 15 декабря 2007 г. на Wayback Machine от Австралийского управления терапевтических товаров.
- ^ «MedWatch - 2007 Предупреждения о безопасности. Permax (перголид) и его аналоги» . США продовольствия и медикаментов . 29 марта 2007 . Проверено 30 марта 2007 .
- ^ Проблемы со входом в систему
- ^ Jähnichen S, Horowski R, Pertz H. « » Pergolide и Cabergoline Но не Лизурид Экспонат агонист Эффективность при Серотонин 5-HT 2B Рецепторы « » (PDF) . (515 Кбайт ) Презентация. Проверено 30 марта 2007.
- ^ Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz HH, Jähnichen S, Horowski R, et al. (2006). «Лизурид, агонист дофаминового рецептора со свойствами антагониста рецептора 5-HT2B: отсутствие сообщений о побочных реакциях на сердечную вальвулопатию, подтверждает концепцию решающей роли агонизма рецептора 5-HT2B в фиброзе сердечного клапана». Клиническая нейрофармакология . 29 (2): 80–6. DOI : 10.1097 / 00002826-200603000-00005 . PMID 16614540 . S2CID 33849447 .
- ^ Шаде Р., Андерсон Ф., Суисса С., Хаверкамп В., Гарбе Э. (январь 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск регургитации сердечного клапана». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 29–38. DOI : 10.1056 / NEJMoa062222 . PMID 17202453 .
- ^ Setola V, Hufeisen SJ, Grande-Allen KJ , Vesely I., Glennon RA, Blough B и др. (Июнь 2003 г.). «3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА,« экстази ») индуцирует фенфлурамин-подобное пролиферативное действие на интерстициальные клетки сердечного клапана человека in vitro». Молекулярная фармакология . 63 (6): 1223–9. DOI : 10,1124 / mol.63.6.1223 . PMID 12761331 .
- ^ Шухмахер М (2007). «[Хиральные арилметокситриптамины как антагонисты 5-HT 2B- рецепторов: синтез, анализ и фармакология in vitro] (немецкий)» (PDF) . Кандидат наук. Диссертация. Регенсбургский университет: 6–17 . Проверено 11 августа 2008 . Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ Паркер М.А., Марона-Левика Д., Лукаайтс В.Л., Нельсон Д.Л., Николс Д.Е. (декабрь 1998 г.). «Новый (бензодифуранил) аминоалкан с чрезвычайно высокой активностью в отношении рецептора 5-HT2A». Журнал медицинской химии . 41 (26): 5148–9. DOI : 10.1021 / jm9803525 . PMID 9857084 .
- ^ Гатч МБ (август 2003 г.). «Различительные эффекты стимула м-хлорфенилпиперазина как модель роли рецепторов серотонина в тревоге». Науки о жизни . 73 (11): 1347–67. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (03) 00422-3 . PMID 12850497 .
- ^ Нуньес-де-Соуза V, Нуньес-де-Соуза Р.Л., Роджерс Р.Дж., Канто-де-Соуза А (февраль 2008 г.). «Активация рецептора 5-HT2 в периакведуктальном сером среднем мозге (ПАГ) снижает тревожное поведение у мышей». Поведенческие исследования мозга . 187 (1): 72–9. DOI : 10.1016 / j.bbr.2007.08.030 . PMID 17935799 . S2CID 25222128 .
- ^ Томас Д.Р., Гейджер Т.Л., Голландия V, Браун А.М., Вуд Мэриленд (июнь 1996). «м-Хлорфенилпиперазин (mCPP) является антагонистом клонированного человеческого рецептора 5-HT2B». NeuroReport . 7 (9): 1457–60. DOI : 10.1097 / 00001756-199606170-00002 . PMID 8856697 .
- ^ Droogmans S, Cosyns B, D'haenen H, Creeten E, Weytjens C, Franken PR и др. (Ноябрь 2007 г.). «Возможная связь между злоупотреблением 3,4-метилендиоксиметамфетамином и пороком сердца». Американский журнал кардиологии . 100 (9): 1442–5. DOI : 10.1016 / j.amjcard.2007.06.045 . PMID 17950805 .
- ^ Магнуссен I, Ван Верт MH (1982). «Фармакокинетика человека длительного действия 5-гидрокситриптофана в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы». Европейский журнал клинической фармакологии . 23 (1): 81–6. DOI : 10.1007 / BF01061381 . PMID 6182005 . S2CID 27371084 .
- ^ Genazzani AR, Sandrini G, Facchinetti F, Rizzo V, Alfonsi E, Sances G и др. (Сентябрь 1986 г.). «Эффекты L-5HTP с карбидопой и без нее на бета-эндорфин плазмы и восприятие боли: возможные последствия для профилактики мигрени». Цефалгия . 6 (3): 175–9. DOI : 10.1046 / j.1468-2982.1986.0603175.x . PMID 2945645 . S2CID 44768866 .
- ^ Nguyen A, Schaff HV, Abel MD, Luis SA, Lahr BD, Halfdanarson TR, Connolly HM (июль 2019 г.). «Улучшение результатов замены клапана при карциноидном пороке сердца». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 158 (1): 99–107.e2. DOI : 10.1016 / j.jtcvs.2018.09.025 . PMID 30527716 .
- ^ Olson ER, Naugle JE, Zhang X, Bomser JA, Meszaros JG (март 2005 г.). «Ингибирование пролиферации сердечных фибробластов и дифференцировки миофибробластов ресвератролом». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 288 (3): H1131-8. DOI : 10.1152 / ajpheart.00763.2004 . PMID 15498824 .
- ^ Обен М.С., Ладжуа С., Клеман Р., Госслен Х., Кальдерон А., Perrault LP (июнь 2008 г.). «Самки крыс, получавшие диету с высоким содержанием жиров, были связаны с сосудистой дисфункцией и сердечным фиброзом при отсутствии явного ожирения и гиперлипидемии: терапевтический потенциал ресвератрола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (3): 961–8. DOI : 10,1124 / jpet.107.135061 . PMID 18356487 . S2CID 10178065 .
- ^ Sutra T, Oiry C, Azay-Milhau J, Youl E, Magous R, Teissèdre PL и др. (Декабрь 2008 г.). «Профилактические эффекты пищевых доз полифенольных молекул на фиброз сердца, связанный с метаболическим синдромом: участие остеопонтина и окислительный стресс». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 56 (24): 11683–7. DOI : 10.1021 / jf802357g . PMID 19049292 .