Дуокармицины относятся к серии родственных натуральных продуктов, впервые выделенных из бактерий Streptomyces в 1978 году. [1] [2] [ 3] Они отличаются чрезвычайной цитотоксичностью и, таким образом, представляют собой класс исключительно мощных противоопухолевых антибиотиков. [4] [5]
В качестве низкомолекулярных синтетических алкилирующих агентов, связывающих малые бороздки ДНК, дуокармицины подходят для воздействия на солидные опухоли. Они связываются с малой бороздкой ДНК и алкилируют азотистое основание аденин в положении N3. [6] [7] Необратимое алкилирование ДНК нарушает архитектуру нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к гибели опухолевых клеток. Аналоги природных противоопухолевых средств, таких как дуокармицины, представляют собой новый класс высокоэффективных противоопухолевых соединений. [8] [9]
Работа Дейла Л. Богера и других позволила лучше понять фармакофор и механизм действия дуокармицинов. Это исследование привело к созданию синтетических аналогов, включая адозелезин , бизелезин и карцелезин , которые прошли клинические испытания для лечения рака. Аналогичное исследование, которое Богер использовал для сравнения со своими результатами, связанными с устранением раковых опухолей и антигенов, было сосредоточено на использовании аналогичных иммуноконъюгатов, которые вводились в раковые клетки толстой кишки. Эти исследования связаны с исследованием Богера, касающимся антигенспецифичности, которая необходима для успеха дуокармицинов в качестве противоопухолевого лечения. [10]
Дуокармицин продемонстрировал активность в различных моделях множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Агенты, входящие в этот класс дуокармицинов, обладают активностью в низком пикомолярном диапазоне. Это делает их подходящими для максимизации эффективности уничтожения клеток конъюгатов антитело-лекарственное средство, к которым они прикреплены. [11]
Агенты, модифицирующие ДНК, такие как дуокармицин, используются при разработке конъюгатов антитело-лекарственное средство или ADC. Ученые из нидерландской компании Synthon (ранее Syntarga) объединили уникальные линкеры с производными дуокармицина, имеющими гидроксильную группу, которая имеет решающее значение для биологической активности . Используя эту технологию, ученые стремятся создать ADC, обладающие оптимальным терапевтическим окном, балансируя влияние мощных агентов, убивающих клетки, на опухолевые клетки по сравнению со здоровыми клетками. [12]
К синтетическим аналогам дуокармицинов относятся адозелезин , бизелезин и карцелезин . Будучи членами семейства циклопропилпирролиндола, эти экспериментальные препараты прошли клинические испытания для лечения рака. [ нужна цитата ]