хемогеномика
Хемогеномика , или химическая геномика , представляет собой систематический скрининг целевых химических библиотек малых молекул в сравнении с отдельными семействами лекарственных препаратов (например, GPCR , ядерными рецепторами , киназами , протеазами и т. д.) с конечной целью идентификации новых лекарств и лекарственных мишеней. [1] Как правило, некоторые члены библиотеки-мишени хорошо охарактеризованы, когда определена как функция, так и соединения, модулирующие функцию этих мишеней ( лиганды в случае рецепторов )., ингибиторы ферментов или блокаторы ионных каналов ) . Другие члены целевого семейства могут иметь неизвестную функцию без известных лигандов и, следовательно, классифицируются как рецепторы-сироты . Идентифицируя хиты скрининга, которые модулируют активность менее хорошо охарактеризованных членов целевого семейства, можно выяснить функцию этих новых мишеней. Кроме того, попадание в эти мишени может быть использовано в качестве отправной точки для открытия новых лекарств .. Завершение проекта по изучению генома человека предоставило множество потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства. Хемогеномика стремится изучить взаимодействие всех возможных лекарств со всеми этими потенциальными мишенями. [2]
Обычный метод создания целевой химической библиотеки заключается во включении известных лигандов по крайней мере одного, а предпочтительно нескольких членов целевого семейства. Поскольку часть лигандов, которые были разработаны и синтезированы для связывания с одним членом семейства, будет также связываться с дополнительными членами семейства, соединения, содержащиеся в целевой химической библиотеке, должны совместно связываться с высоким процентом целевого семейства. [3]
Хемогеномика объединяет обнаружение мишеней и лекарств , используя активные соединения, которые функционируют как лиганды, в качестве зондов для характеристики функций протеома . Взаимодействие между небольшим соединением и белком индуцирует фенотип. Как только фенотип охарактеризован, мы можем связать белок с молекулярным событием. По сравнению с генетикой методы хемогеномики способны модифицировать функцию белка, а не гена. Кроме того, хемогеномика может наблюдать за взаимодействием, а также за обратимостью в режиме реального времени. Например, модификация фенотипа может наблюдаться только после добавления определенного соединения и может прерываться после его удаления из среды.
В настоящее время существует два экспериментальных хемогеномных подхода: прямая (классическая) хемогеномика и обратная хемогеномика. Прямая хемогеномика пытается идентифицировать мишени для лекарств путем поиска молекул, которые придают определенный фенотип клеткам или животным, в то время как обратная хемогеномика направлена на проверку фенотипов путем поиска молекул, которые специфически взаимодействуют с данным белком. [4] Оба этих подхода требуют подходящей коллекции соединений и соответствующей модельной системы для скрининга соединений и поиска параллельной идентификации биологических мишеней и биологически активных соединений. Биологически активные соединения, обнаруженные с помощью подходов прямой или обратной хемогеномики, известны как модуляторы, поскольку они связываются со специфическими молекулярными мишенями и модулируют их, поэтому их можно использовать в качестве «целевых терапевтических средств». [1]
В прямой хемогеномике, также известной как классическая хемогеномика, изучается конкретный фенотип и идентифицируются небольшие соединения, взаимодействующие с этой функцией. Молекулярная основа этого желаемого фенотипа неизвестна. Как только модуляторы будут идентифицированы, они будут использоваться в качестве инструментов для поиска белка, ответственного за фенотип. Например, фенотип потери функции может быть остановкой роста опухоли. Как только соединения, которые приводят к целевому фенотипу, идентифицированы, следующим шагом должна стать идентификация генов и белков-мишеней. [5] Основная задача стратегии прямой хемогеномики заключается в разработке фенотипических анализов, которые сразу же ведут от скрининга к идентификации мишени.
