Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хлорамбуцил
Chlorambucil.svg
Хлорамбуцил мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛейкеран и др.
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682899
Пути
администрирования		устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность?
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада1,5 часа
ЭкскрецияНет данных
Идентификаторы
  • 4- [бис (2-хлорэтил) амино] бензолбутановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.005.603 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 14 H 19 Cl 2 N O 2
Молярная масса304,21  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки
  • c1cc (ccc1CCCC (= O) O) N (CCCl) CCCl
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C14H19Cl2NO2 / c15-8-10-17 (11-9-16) 13-6-4-12 (5-7-13) 2-1-3-14 (18) 19 / h4-7H, 1-3,8-11Н2, (Н, 18,19) проверитьY
  • Ключ: JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Хлорамбуцил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Leukeran , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы . [1] Для ХЛЛ это предпочтительный метод лечения. [2] Его принимают внутрь. [2]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга . [2] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный долгосрочный риск дальнейшего рака , бесплодия и аллергических реакций . [2] Использование во время беременности часто наносит вред ребенку. [2] Хлорамбуцил входит в семейство препаратов алкилирующих агентов . [2] Он работает, блокируя образование ДНК и РНК . [2]

Хлорамбуцил был одобрен для медицинского применения в США в 1957 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , наиболее безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения . [3] Изначально он был сделан из азотного иприта . [2]

Медицинское использование [ править ]

Хлорамбуцил в настоящее время используется в основном при хроническом лимфолейкозе, поскольку он хорошо переносится большинством пациентов, хотя хлорамбуцил в значительной степени заменен флударабином в качестве терапии первой линии у более молодых пациентов. [4] Его можно использовать для лечения некоторых типов неходжкинской лимфомы , макроглобулинемии Вальденстрема , истинной полицитемии , трофобластических новообразований и карциномы яичников . Кроме того, он также использовался в качестве иммунодепрессанта при различных аутоиммунных и воспалительных состояниях, таких как нефротический синдром .

Побочные эффекты [ править ]

Подавление костного мозга ( анемия , нейтропения , тромбоцитопения ) - наиболее часто встречающийся побочный эффект хлорамбуцила. При отмене препарата этот побочный эффект обычно обратим. Подобно многим алкилирующим агентам , хлорамбуцил был связан с развитием других форм рака.

Менее распространенные побочные эффекты включают:

  • Желудочно-кишечные расстройства ( тошнота , рвота , диарея и язвы во рту ).
  • Центральная нервная система : судороги, тремор, мышечные подергивания, спутанность сознания, возбуждение, атаксия и галлюцинации.
  • Кожные реакции
  • Гепатотоксичность
  • Бесплодие
  • Потеря волос

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Хлорамбуцил оказывает противораковое действие, препятствуя репликации ДНК и повреждая ДНК в клетке. Повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла и клеточный апоптоз за счет накопления цитозольного p53 и последующей активации Bcl-2-ассоциированного X-белка , промотора апоптоза. [5] [6] [7]

Хлорамбуцил алкилирует и связывает ДНК на всех этапах клеточного цикла, вызывая повреждение ДНК с помощью трех различных методов генерации ковалентных аддуктов с двойной спиралью ДНК: [8] [9] [10]

  1. Присоединение алкильных групп к основаниям ДНК, в результате чего ДНК фрагментируется репарационными ферментами в их попытках заменить алкилированные основания, предотвращая синтез ДНК и транскрипцию РНК из пораженной ДНК.
  2. Повреждение ДНК из-за образования поперечных связей, которые препятствуют разделению ДНК для синтеза или транскрипции.
  3. Индукция неправильного спаривания нуклеотидов, приводящего к мутациям.

Точные механизмы, с помощью которых хлорамбуцил убивает опухолевые клетки, еще полностью не изучены.

Ограничения биодоступности [ править ]

Недавнее исследование показало, что Хлорамбуцил детоксифицируется человеческой глутатионтрансферазой Pi (GST P1-1), ферментом, который часто чрезмерно экспрессируется в раковых тканях. [11]

Это важно, поскольку хлорамбуцил, как электрофил, становится менее реактивным из-за конъюгации с глутатионом, что делает лекарство менее токсичным для клетки.

Как показано выше, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, катализируемый hGSTA 1-1, что приводит к образованию моноглутатионильного производного хлорамбуцила.

Химия [ править ]

Хлорамбуцил представляет собой кристаллический или гранулированный порошок от белого до бледно-бежевого цвета с легким запахом. При нагревании до разложения выделяет очень токсичные пары хлористого водорода и оксидов азота. [12]

История [ править ]

Азотные иприты возникли в результате дериватизации сернистого иприта после того, как военнослужащие, подвергшиеся его воздействию во время Первой мировой войны, снизили количество лейкоцитов. [13] Поскольку сернистый ипритовый газ был слишком токсичен для использования людьми, Гилман предположил, что за счет снижения электрофильности агента, что сделало его химически активным по отношению к богатым электронами группам, можно было бы получить менее токсичные лекарства. С этой целью он сделал аналоги, которые были менее электрофильными, заменив серу на азот, что привело к азотным ипритам. [14]

Обладая приемлемым терапевтическим индексом для людей, азотные иприты были впервые представлены в клинике в 1946 году. [15] Первыми были разработаны алифатические иприты, такие как гидрохлорид мехлорэтамина (гидрохлорид мустина), который до сих пор используется в клинике.

В 1950-х годах ароматические горчицы, такие как хлорамбуцил, были введены как менее токсичные алкилирующие агенты, чем алифатические азотные иприты, которые оказались менее электрофильными и более медленно реагировали с ДНК. Кроме того, эти средства можно вводить перорально, что является значительным преимуществом.

Хлорамбуцил был впервые синтезирован Everett et al. [5]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Хлорамбуцил" . Национальный институт рака . 17 сентября 2014. Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 19 декабря 2016 .
  2. ^ a b c d e f g h i "Хлорамбуцил" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  3. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA (2000). «Флударабин в сравнении с хлорамбуцилом в качестве основного средства терапии хронического лимфолейкоза». N Engl J Med . 343 (24): 1750–7. DOI : 10.1056 / NEJM200012143432402 . PMID 11114313 . 
  5. ^ a b «Информация о лекарстве лейкеран (хлорамбуцил): описание, отзывы пользователей, побочные эффекты лекарств, взаимодействия - информация о назначении в RxList» . RxList . Архивировано 22 декабря 2015 года . Проверено 21 декабря 2015 .
  6. ^ «Хлорамбуцил - Новости CancerConnect» . Новости CancerConnect . Архивировано 22 декабря 2015 года . Проверено 21 декабря 2015 .
  7. ^ "Leukeran" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2015 года.
  8. ^ "Хлорамбуцил" . Архивировано 03 января 2017 года. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  9. ^ Ди Антонио, Марко; Маклакки, Кейт И.Е.; Баласубраманян, Шанкар (2014). «Хлорамбуцил» . Журнал Американского химического общества . 136 (16): 5860–5863. DOI : 10.1021 / ja5014344 . PMC 4132976 . PMID 24697838 .  
  10. ^ «Хлорамбуцил | C14H19Cl2NO2 - PubChem» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано 22 декабря 2015 года . Проверено 21 декабря 2015 .
  11. ^ Паркер, Лориен Дж .; Чикконе, Сара; Italiano, Louis C .; Примавера, Алессандра; Окли, Аарон Дж .; Мортон, Крейг Дж .; Hancock, Nancy C .; Белло, Марио Ло; Паркер, Майкл В. (27 июня 2008 г.). «Противораковое лекарственное средство хлорамбуцил в качестве субстрата для человеческого полиморфного фермента глутатионтрансферазы P1-1: кинетические свойства и кристаллографическая характеристика аллельных вариантов» (PDF) . Журнал молекулярной биологии . 380 (1): 131–144. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.04.066 . hdl : 2108/101037 . ISSN 1089-8638 . PMID 18511072 .   
  12. ^ «Хлорамбуцил | C14H19Cl2NO2 - PubChem» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано 22 декабря 2015 года . Проверено 21 декабря 2015 .
  13. ^ "Архивная копия" . Архивировано 23 июня 2014 года . Проверено 24 ноября 2016 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  14. ^ Гилман, AG; Ралл, TW; Nies, AS; Тейлор, П. (1990). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» . Нью-Йорк: Пергамон.
  15. ^ Анслоу, WP (1948). «Внутривенная, подкожная и кожная токсичность бис (-хлорэтил) сульфида (горчичный газ) и различных производных». J. Pharmacol. Exp. Ther .

Внешние ссылки [ править ]

  • Leukeran (сайт производителя)
  • «Хлорамбуцил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.