Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Управляемый по напряжению хлоридный канал
1ots opm.png
Хлоридный канал Clc ( PDB : 1OTS )
Идентификаторы
СимволVoltage_CLC
PfamPF00654
ИнтерПроIPR014743
SCOP21кпл / СФЕРА / СУПФАМ
TCDB2.A.49
OPM суперсемейство10
Белок OPM1оц
CDDcd00400
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Хлоридные каналы - это суперсемейство плохо изученных ионных каналов, специфичных для хлоридов . Эти каналы могут проводить много разных ионов, но названы в честь хлорида, потому что его концентрация in vivo намного выше, чем у других анионов. [1] Несколько семейств потенциал-управляемых каналов и лиганд-управляемых каналов (например, семейства CaCC ) были охарактеризованы у людей.

Управляемые напряжением хлоридные каналы выполняют множество важных физиологических и клеточных функций, которые включают регуляцию pH, объемный гомеостаз, транспорт органических веществ, миграцию клеток, пролиферацию и дифференцировку клеток. Основываясь на гомологии последовательностей, хлоридные каналы можно разделить на несколько групп.

Общие функции [ править ]

Управляемые напряжением хлоридные каналы важны для установки мембранного потенциала покоя клетки и поддержания надлежащего объема клетки. Эти каналы проводят Cl-
или другие анионы, такие как HCO-
3, Я-
, SCN-
, и нет-
3. Структура этих каналов не похожа на другие известные каналы. Субъединицы хлоридных каналов содержат от 1 до 12 трансмембранных сегментов. Некоторые хлоридные каналы активируются только напряжением (т. Е. Управляются напряжением), тогда как другие активируются Ca 2+ , другими внеклеточными лигандами или pH. [2]

Семейство CLC [ править ]

Семейство хлоридных каналов CLC содержит 10 или 12 трансмембранных спиралей . Каждый белок образует единую пору. Было показано, что некоторые представители этого семейства образуют гомодимеры . Что касается первичной структуры, они не связаны с известными катионными каналами или другими типами анионных каналов. У животных обнаружены три подсемейства CLC. CLCN1 участвует в настройке и восстановлении мембранного потенциала покоя скелетных мышц, в то время как другие каналы играют важную роль в механизмах концентрации растворенных веществ в почках. [3] Эти белки содержат два домена CBS . Хлоридные каналы также важны для поддержания безопасной концентрации ионов в клетках растений. [4]

Структура и механизм [ править ]

Структура канала ХЖК еще не определена, однако структура обменников ХЖК была определена с помощью рентгеновской кристаллографии . Поскольку первичная структура каналов и обменников очень похожа, большинство предположений о структуре каналов основывается на структуре, установленной для бактериальных обменников. [5]

Мультяшное изображение хлоридного канала CLC. Стрелки указывают ориентацию каждой половины индивидуальной субъединицы. Каждый канал CLC состоит из двух мономеров, каждый из которых содержит антипараллельный трансмембранный домен. Каждый мономер имеет свою собственную пору, через которую могут проходить хлорид и другие анионы.

Каждый канал или обменник состоит из двух одинаковых субъединиц - димера - каждая субъединица содержит одну пору. Белки состоят из двух копий одного и того же белка - гомодимера, хотя ученые искусственно объединили субъединицы из разных каналов, чтобы сформировать гетеродимеры. Каждая субъединица связывает ионы независимо от другой, что означает, что проводимость или обмен происходят независимо в каждой субъединице. [3]

Мультяшное изображение мономера канала CLC. Две из этих субъединиц объединяются, чтобы сформировать канал CLC. Каждый мономер имеет три сайта связывания для анионов: Sext, Scen и Sint. Два домена CBS связывают аденозиновые нуклеотиды для изменения функции канала.

Каждая субъединица состоит из двух связанных половин, ориентированных в противоположных направлениях, образующих «антипараллельную» структуру. Эти половинки соединяются, образуя анионную пору. [5] Пора имеет фильтр, через который могут проходить хлориды и другие анионы, но пропускают мало чего еще. Эти заполненные водой поры фильтруют анионы через три сайта связывания - S int , S cen и S ext, которые связывают хлорид и другие анионы. Названия этих сайтов связывания соответствуют их положениям внутри мембраны. S int подвергается воздействию внутриклеточной жидкости, S cen находится внутри мембраны или в центре фильтра, а S ext подвергается воздействию внеклеточной жидкости. [4]Каждый сайт связывания одновременно связывает разные хлорид-анионы. В обменниках эти ионы хлорида не сильно взаимодействуют друг с другом из-за компенсирующего взаимодействия с белком. В каналах белок не защищает ионы хлора в одном месте связывания от соседних отрицательно заряженных хлоридов. [6] Каждый отрицательный заряд оказывает силу отталкивания на отрицательные заряды рядом с ним. Исследователи предположили, что это взаимное отталкивание способствует высокой скорости прохождения через поры. [5]

Транспортеры CLC перемещают H + через мембрану. Путь H + в транспортерах CLC использует два остатка глутамата - один на внеклеточной стороне, Glu ex , и один на внутриклеточной стороне, Glu in . Glu ex также служит для регулирования обмена хлоридов между белком и внеклеточным раствором. Это означает, что хлорид и протон имеют общий путь на внеклеточной стороне, но расходятся на внутриклеточной стороне. [6]

Каналы CLC также зависят от H + , но для стробирования, а не для обмена Cl - . Вместо использования градиентов для обмена двух Cl - на один H + , каналы CLC транспортируют один H + , одновременно транспортируя миллионы анионов. [6] Это соответствует одному циклу медленного гейта.

Каналы CLC эукариот также содержат цитоплазматические домены . Эти домены содержат пару мотивов CBS, функция которых еще полностью не охарактеризована. [5] Хотя точная функция этих доменов полностью не охарактеризована, их важность иллюстрируется патологиями, возникающими в результате их мутации. Болезнь Томсена , болезнь Дента , инфантильный злокачественные остеопетроз , и синдром Бартера все генетические расстройства вследствие таких мутаций.

По крайней мере, одна роль цитоплазматических доменов CBS касается регуляции посредством аденозиновых нуклеотидов . Конкретные транспортеры и белки CLC обладают модулированной активностью при связывании с АТФ , АДФ , АМФ или аденозином в доменах CBS. Специфический эффект уникален для каждого белка, но подразумевается, что определенные транспортеры и белки CLC чувствительны к метаболическому состоянию клетки. [6]

Избирательность [ править ]

S cen действует как основной фильтр селективности для большинства белков CLC, позволяя проходить следующим анионам, от наиболее выбранных до наименее значимых : SCN - , Cl - , Br - , NO.- 3, Я - . Изменение остатка серина на фильтре селективности, обозначенного Sercen , на другую аминокислоту изменяет селективность. [6]

Стробирование и кинетика [ править ]

Стробирование происходит посредством двух механизмов: протопора или быстрого стробирования и общего или медленного стробирования. Обычное закрытие пор включает обе белковые субъединицы, закрывающие свои поры одновременно (кооперация), тогда как закрытие протопора включает независимое открытие и закрытие каждой поры. [5] Как следует из названия, быстрое стробирование происходит намного быстрее, чем медленное. Точные молекулярные механизмы стробирования все еще изучаются.

Что касается каналов, когда медленный затвор закрыт, ионы не проникают через поры. Когда медленные ворота открыты, быстрые ворота открываются спонтанно и независимо друг от друга. Таким образом, у белка могут быть открыты обе заслонки, или обе заслонки закрыты, или только одна из двух заслонок открыта. Одноканальные исследования патч-кламп продемонстрировали это биофизическое свойство еще до того, как была разрешена двухпористая структура каналов ХЗК. Каждый быстрый затвор открывается независимо от другого, и ионная проводимость, измеренная во время этих исследований, отражает биномиальное распределение. [3]

Транспорт H + способствует открытию общих ворот в каналах CLC. При каждом открытии и закрытии общих ворот через мембрану транспортируется один H + . На общие ворота также влияет связывание аденозиновых нуклеотидов с внутриклеточными доменами CBS. Ингибирование или активация белка этими доменами специфично для каждого белка. [6]

Функция [ править ]

Каналы CLC позволяют хлориду стекать вниз по его электрохимическому градиенту, когда они открыты. Эти каналы экспрессируются на клеточной мембране. Каналы CLC вносят вклад в возбудимость этих мембран, а также переносят ионы через мембрану. [3]

Обменники CLC расположены во внутриклеточных компонентах, таких как эндосомы или лизосомы, и помогают регулировать pH их компартментов. [3]

Патология [ править ]

Синдром Барттера , который связан с почечной потерей солей и гипокалиемическим алкалозом , возникает из-за дефектного транспорта ионов хлора и связанных ионов в толстой восходящей петле Генле . CLCNKB был замешан. [7]

Еще одно наследственное заболевание, поражающее органы почек, - это болезнь Дента , характеризующаяся низкомолекулярной протеинурией и гиперкальциурией, в которую вовлечены мутации в CLCN5 . [7]

Болезнь Томсена связана с доминантными мутациями, а болезнь Беккера - с рецессивными мутациями в CLCN1 . [7]

Гены [ править ]

  • Хлоридный канал 1 , хлоридный канал 2 , хлоридный канал 3 , хлоридный канал 4 , хлоридный канал 5 , хлоридный канал 6 , хлоридный канал 7 , CLCNKA , CLCNKB
  • BSND - кодирует барттин, дополнительную бета-субъединицу для CLCNKA и CLCNKB

Семейство E-ClC [ править ]

CLCA, N-концевой
Идентификаторы
СимволCLCA_N
PfamPF08434
ИнтерПроIPR013642
TCDB1.A.13
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Члены семейства эпителиальных хлоридных каналов (E-ClC) (TC # 1.A.13) катализируют двунаправленный перенос хлорид-ионов. Млекопитающие имеют несколько изоформ (по крайней мере, 6 различных генных продуктов плюс варианты сплайсинга) белков эпителиального хлоридного канала, занесенных в каталог в семейство вспомогательных хлоридных каналов (CLCA). [8] Первым представителем этого семейства был охарактеризован респираторный эпителий, регулируемый Ca 2+ , белок хлоридных каналов, выделенный из апикальных мембран трахеи крупного рогатого скота. [9]Он был биохимически охарактеризован как комплекс 140 кДа. Белок EClC быка состоит из 903 аминокислот и четырех предполагаемых трансмембранных сегмента. Очищенный комплекс при восстановлении в плоский липидный бислой ведет себя как анион-селективный канал. [10] Он регулируется Ca 2+ через механизм, зависимый от кальмодулинкиназы II. Отдаленные гомологи могут присутствовать в растениях, инфузориях и бактериях, Synechocystis и Escherichia coli , так что по крайней мере некоторые домены в белках семейства E-ClC имеют древнее происхождение.

Гены [ править ]

  • CLCA1 , CLCA2 , CLCA3 , CLCA4

Семья CLIC [ править ]

Хлоридный внутриклеточный ионный канал
Идентификаторы
СимволCLIC
ИнтерПроIPR002946
TCDB1.A.12

Семейство хлоридных внутриклеточных ионных каналов (CLIC) (TC # 1.A.12) состоит из шести консервативных белков человека ( CLIC1 , CLIC2 , CLIC3 , CLIC4 , CLIC5 , CLIC6 ). Члены существуют как мономерные растворимые белки, так и интегральные мембранные белки, где они функционируют как хлорид-селективные ионные каналы. Считается, что эти белки участвуют в регуляции мембранного потенциала, а также в абсорбции и секреции трансэпителиальных ионов в почках. [11] Они являются членами суперсемейства глутатион-S-трансфераз (GST).

Структура [ править ]

Они обладают одним или двумя предполагаемыми трансмембранными α-спиральными сегментами (TMS). Белок р64 крупного рогатого скота имеет длину 437 аминоацильных остатков и имеет две предполагаемые ТМС в положениях 223–239 и 367–385. N- и C-концы являются цитоплазматическими, а большая центральная петля просвета может быть гликозилирована . Ядерный белок человека (CLIC1 или NCC27) намного меньше (241 остаток) и имеет только одну предполагаемую ТМС в положениях 30-36. Он гомологичен второй половине p64.

Структурные исследования показали, что в растворимой форме белки CLIC принимают укладку GST с активным сайтом, демонстрирующим консервативный мотив глутаредоксинмонотиола, аналогичный GST класса омега. Al Khamici et al. продемонстрировали, что белки CLIC обладают ферментативной активностью глутаредоксин-зависимой глутатион-зависимой оксидоредуктазы . [12] CLIC 1, 2 и 4 демонстрируют типичную глутаредоксиноподобную активность с использованием 2-гидроксиэтилдисульфида в качестве субстрата. Эта активность может регулировать функцию ионного канала CLIC. [12]

Транспортная реакция [ править ]

Обобщенная транспортная реакция, которая, как предполагается, катализируется хлоридными каналами, следующая

Cl - (цитоплазма) → Cl - (внутриорганелларное пространство)

CFTR [ править ]

CFTR - это хлоридный канал, принадлежащий к суперсемейству транспортеров ABC . Каждый канал имеет два трансмембранных домена и два домена связывания нуклеотидов. Связывание АТФ с обоими нуклеотидсвязывающими доменами приводит к изменениям, которые эти домены связывают, что дополнительно вызывает изменения, которые открывают ионную пору. Когда АТФ гидролизуется, нуклеотидсвязывающие домены снова диссоциируют, и поры закрываются. [13]

Патология [ править ]

Муковисцидоз вызывается мутациями гена CFTR на хромосоме 7, наиболее распространенной мутацией является deltaF508 (делеция кодона, кодирующего фенилаланин, который занимает позицию 508-й аминокислоты в нормальном полипептиде CFTR). Любая из этих мутаций может препятствовать правильной укладке белка и вызывать его последующую деградацию, что приводит к уменьшению количества хлоридных каналов в организме. [ необходима цитата ] Это вызывает накопление слизи в организме и хронические инфекции. [13]

Другие хлоридные каналы и семейства [ править ]

  • ГАМК А
  • Рецептор глицина
  • Хлоридный канал, активированный кальцием
  • Анионпроводящий канал родопсин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Jentsch TJ, Stein V, Weinreich F, Zdebik AA (апрель 2002). «Молекулярная структура и физиологическая функция хлоридных каналов». Физиологические обзоры . 82 (2): 503–68. DOI : 10.1152 / Physrev.00029.2001 . PMID  11917096 .
  2. Перейти ↑ Suzuki M, Morita T, Iwamoto T (январь 2006 г.). «Разнообразие каналов Cl (-)» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (1): 12–24. DOI : 10.1007 / s00018-005-5336-4 . PMC 2792346 . PMID 16314923 .  
  3. ^ a b c d e Stölting G, Fischer M, Fahlke C (январь 2014 г.). «Функция канала ХЛК и дисфункция в состоянии здоровья и болезни» . Границы физиологии . 5 : 378. DOI : 10,3389 / fphys.2014.00378 . PMC 4188032 . PMID 25339907 .  
  4. ↑ Li WY, Wong FL, Tsai SN, Phang TH, Shao G, Lam HM (июнь 2006 г.). «Расположенные в тонопласте GmCLC1 и GmNHX1 из сои повышают толерантность к NaCl в трансгенных ярко-желтых (BY) -2 клетках» . Растения, клетки и окружающая среда . 29 (6): 1122–37. DOI : 10.1111 / j.1365-3040.2005.01487.x . PMID 17080938 . 
  5. ^ а б в г д Дутцлер Р. (июнь 2007 г.). «Структурная перспектива канала ClC и функции транспортера». Письма FEBS . 581 (15): 2839–44. DOI : 10.1016 / j.febslet.2007.04.016 . PMID 17452037 . S2CID 6365004 .  
  6. ^ Б с д е е Аккарди А, Picollo А (август 2010 г.). «Каналы и транспортеры CLC: белки с пограничными характеристиками» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1798 (8): 1457–64. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2010.02.022 . PMC 2885512 . PMID 20188062 .  
  7. ^ a b c Planells-Cases R, Jentsch TJ (март 2009 г.). «Хлоридные каннелопатии» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1792 (3): 173–89. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2009.02.002 . PMID 19708126 .  
  8. ↑ Evans SR, Thoreson WB, Beck CL (октябрь 2004 г.). «Молекулярный и функциональный анализ двух новых членов семейства кальций-активированных хлоридных каналов из глаза и кишечника мыши» . Журнал биологической химии . 279 (40): 41792–800. DOI : 10.1074 / jbc.M408354200 . PMC 1383427 . PMID 15284223 .  
  9. ^ Agnel М, Vermat Т, Culouscou JM (июль 1999 года). «Идентификация трех новых членов семейства кальций-зависимых хлоридных каналов (CaCC), преимущественно экспрессируемых в пищеварительном тракте и трахее». Письма FEBS . 455 (3): 295–301. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (99) 00891-1 . PMID 10437792 . S2CID 82094058 .  
  10. ^ Брунетти E, Filice C (июнь 1996). «Чрескожная аспирация в лечении эхинококковых кист печени» . Кишечник . 38 (6): 936. DOI : 10.1136 / gut.38.6.936 . PMC 1383206 . PMID 8984037 .  
  11. Перейти ↑ Singh H, Ashley RH (2007-02-01). «CLIC4 (p64H1) и его предполагаемый трансмембранный домен образуют плохо селективные ионные каналы, регулируемые окислительно-восстановительным механизмом». Молекулярная мембранная биология . 24 (1): 41–52. DOI : 10.1080 / 09687860600927907 . PMID 17453412 . S2CID 9986497 .  
  12. ^ а б Аль-Хамичи Х., Браун Л.Дж., Хоссейн К.Р., Хадсон А.Л., Синклер-Бертон А.А., Нью-Йорк Дж. П., Дэниел Э.Л., Харе Дж. «Члены семейства белков хлоридных внутриклеточных ионных каналов демонстрируют глутаредоксиноподобную ферментативную активность» . PLOS ONE . 10 (1): e115699. DOI : 10.1371 / journal.pone.0115699 . PMC 4291220 . PMID 25581026 .  
  13. ^ a b Gadsby DC, Vergani P, Csanády L (март 2006 г.). «Белок ABC превратил хлоридный канал, отказ которого вызывает кистозный фиброз» . Природа . 440 (7083): 477–83. DOI : 10,1038 / природа04712 . PMC 2720541 . PMID 16554808 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Шмидт-Роуз Т., Йенч Т.Дж. (август 1997 г.). «Восстановление функциональных потенциал-управляемых хлоридных каналов из комплементарных фрагментов CLC-1» . Журнал биологической химии . 272 (33): 20515–21. DOI : 10.1074 / jbc.272.33.20515 . PMID  9252364 .
  • Чжан Дж., Джордж А.Л., Григгс Р.С., Фуад Г.Т., Робертс Дж., Квечински Х., Коннолли А.М., Птачек Л.Дж. (октябрь 1996 г.). «Мутации в гене хлоридного канала скелетных мышц человека (CLCN1), связанные с доминантной и рецессивной врожденной миотонией». Неврология . 47 (4): 993–8. DOI : 10,1212 / wnl.47.4.993 . PMID  8857733 . S2CID  45062016 .
  • Минделл Дж. А., Мадуке М (2001). «Хлоридные каналы ClC» . Геномная биология . 2 (2): ОБЗОРЫ 3003. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-2-reviews3003 . PMC  138906 . PMID  11182894 .
  • Сингх Х (май 2010 г.). «Два десятилетия с диморфными хлоридными внутриклеточными каналами (CLIC)» . Письма FEBS . 584 (10): 2112–21. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.03.013 . PMID  20226783 . S2CID  21056278 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Каналы Chloride + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • UMich Ориентация белков в семьях / суперсемействе-10 мембран - хлоридные каналы CLC

На момент редактирования в этой статье используется контент из "1.A.13 The Epithelial Chloride Channel (E-ClC) Family" , который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены. На момент редактирования в данной статье используется контент из «1.A.12 Семейство каналов внутриклеточных хлоридных каналов (CLIC)» , которое лицензировано таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не в соответствии с GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.