Клофарабин

Клофарабин
Клинические данные

Торговые наименования	Clolar, Evoltra
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a607012
Данные лицензии	EU EMA : по INN США DailyMed : Clofarabine
Пути администрирования	Внутривенно
Код УВД	L01BB06 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S4 (только по рецепту) США : только ℞ ^[1] ЕС : только рецепты^[2] В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Название ИЮПАК 5- (6-амино-2-хлорпурин-9-ил) -4-фтор-2- (гидроксиметил) оксолан-3-ол
Количество CAS	123318-82-1^Y
PubChem CID	119182
IUPHAR / BPS	6802
DrugBank	DB00631^Y
ChemSpider	106472^Y
UNII	762RDY0Y2H
КЕГГ	D03546^Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 681569^Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL1750^Y
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5046437
ECHA InfoCard	100.159.663
Химические и физические данные
Формула	C ₁₀H ₁₁Cl F N ₅O ₃
Молярная масса	303,68 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки Clc1nc (c2ncn (c2n1) [C @@ H] 3O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @@ H] 3F) CO) N
ИнЧИ InChI = 1S / C10H11ClFN5O3 / c11-10-15-7 (13) 5-8 (16-10) 17 (2-14-5) 9-4 (12) 6 (19) 3 (1-18) 20- 9 / ч2-4,6,9,18-19Н, 1Н2, (Н2,13,15,16) / т3-, 4 +, 6-, 9- / м1 / с1^Y Ключ: WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N^Y
(проверять)

Клофарабин представляет собой антиметаболит пуриновых нуклеозидов, продаваемый в США и Канаде как Clolar . В Европе и Австралии / Новой Зеландии продукт продается под названием Evoltra . Он одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей после того, как по крайней мере два других типа лечения потерпели неудачу. Были проведены некоторые исследования эффективности в случаях острого миелоидного лейкоза (AML) и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML). Текущие испытания оценивают его эффективность для лечения других видов рака.

Утверждение [ править ]

Clolar был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 28 декабря 2004 г. (Согласно правилам ускоренного утверждения, требующим дальнейших клинических исследований)

Побочные эффекты [ править ]

Синдром лизиса опухоли (TLS). Клофарабин быстро убивает лейкозные клетки в крови. Организм может на это отреагировать. Признаки включают гиперкалиемию, гиперурикемию и гиперфосфатемию. TLS очень серьезен и может привести к смерти, если его не лечить сразу.
Синдром системной воспалительной реакции (SIRS): симптомы включают учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление и жидкость в легких.
Проблемы с костным мозгом (подавление). Клофарабин может препятствовать выработке костным мозгом достаточного количества эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов . Серьезные побочные эффекты, которые могут возникнуть из-за подавления костного мозга, включают тяжелую инфекцию ( сепсис ), кровотечение и анемию .
Влияние на беременность и кормление грудью . Девочки и женщины не должны беременеть или кормить грудью во время лечения, которое может нанести вред ребенку.
Обезвоживание и пониженное давление . Клофарабин может вызвать рвоту и диарею, что может привести к низкому содержанию жидкости в организме (обезвоживание). Признаки и симптомы обезвоживания включают головокружение, головокружение, обмороки или учащенное мочеиспускание .
Прочие побочные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами являются проблемы с желудком (включая рвоту, диарею и тошноту ) и воздействие на клетки крови (включая низкое количество эритроцитов, низкое количество лейкоцитов, низкое количество тромбоцитов, лихорадку и инфекцию). Клофарабин также может вызывать тахикардию и поражать печень и почки .

Противопоказания [ править ]

беременность или запланированная беременность
кормление грудью
проблемы с печенью
проблемы с почками

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

нефротоксические препараты
гепатотоксические препараты

Доставка [ править ]

При внутривенной инфузии .
Дозировка - 2-часовая инфузия (52 мг / м ² ) каждый день в течение пяти дней. Цикл повторяется каждые 2-6 недель.
Регулярные анализы крови для контроля его или ее клеток крови, функции почек и печени.

Биология [ править ]

Клофарабин - это аналог пуринового нуклеозида второго поколения, разработанный для преодоления биологических ограничений, наблюдаемых при использовании ара-А и флударабина. 2´ (S) -фтор в клофарабине значительно увеличивал стабильность гликозидной связи в кислом растворе и к фосфоролитическому расщеплению по сравнению с флударабином. ^[3] Замена хлора в положении 2 основания аденина позволяет избежать образования аналога 2-фтораденина, предшественника токсичного 2-фтораденозин-5´-трифосфата, и предотвращает дезаминирование основания по сравнению с ара- А. ^[4]

Клофарабин можно вводить внутривенно или перорально. Клофарабин проникает в клетки через hENT1, hENT2 и hCNT2, где после этого фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием клофарабин-5´-монофосфата. Лимитирующим этапом метаболизма клофарабина является клофарабин-5´-дифосфат. Клофарабин-5´-трифосфат является активным метаболитом и ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что приводит к снижению клеточных концентраций dNTP, что способствует большему включению клофарабин-5´-трифосфата во время синтеза ДНК. Встроенный клофарабин-5´-монофосфат в ДНК способствует остановке полимеразы на репликационной вилке, запуская механизмы репарации ДНК, которые без репарации приводят к разрывам цепи ДНК in vitro и опосредованному цитохромом c апоптозу in vitro.Исследования с использованием клеточных линий показали, что клофарабин-5´-трифосфат также может быть включен в РНК.^[5]

Сообщалось о механизмах сопротивления и оборота. Устойчивость к клофарабину возникает из-за снижения активности дезоксицитидинкиназы in vitro. ^[6] ABC-транспортер ABCG2 способствует экспорту клофарабин-5´-монофосфата и, таким образом, ограничивает цитотоксические эффекты этого аналога in vivo. ^[7] Биохимически было показано, что клофарабин-5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1, что потенциально ограничивает количество активного соединения в клетках. ^[8]

Ссылки [ править ]

^ «Клолар-клофарабин для инъекций» . DailyMed . 31 декабря 2019 . Проверено 27 сентября 2020 года .
^ "Evoltra EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 27 сентября 2020 года .
^ Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA третий, Sorscher EJ, Waud WR (январь 2003). «Противоопухолевая активность 2-фтор-2'-дезоксиаденозина против опухолей, которые экспрессируют пуриновую нуклеозидфосфорилазу Escherichia coli». Cancer Gene Ther . 10 (1): 23–29. DOI : 10.1038 / sj.cgt.7700520 . PMID 12489025 . S2CID 35923404 .
^ Bonate PL, Arthaud L, Кэнтрелл WR Jr, Стивенсон K, Secrist JA третьих, Weitman S (февраль 2014). «Открытие и разработка клофарабина: аналог нуклеозида для лечения рака». Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. DOI : 10.1038 / nrd2055 . PMID 17016426 . S2CID 21361350 .
↑ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (декабрь 2016). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Chem Ред . 116 (23): 14379–14455. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319 . PMID 27960273 .
^ Лютфи К, Månsson Е, Spasokoukotskaja Т, Петерсон В, Liliemark Дж, Петерсон С, Эриксон S, Albertioni F (1999). «Биохимическая фармакология и устойчивость к 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'деоксиаденозину, новому аналогу кладрибина в лейкозных клетках человека». Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID 10499616 .
^ Нагай S, Такэнак K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, вс D, Спарреб A, Шюц JD (март 2011). «Дезоксицитидинкиназа модулирует влияние ABC-транспортера ABCG2 на цитотоксичность клофарабина» . Cancer Res . 75 (1): 1781–91. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1919 . PMC 3531552 . PMID 21245102 .
^ Арнольд LH, Кунцельманн S, Уэбб MR, Taylor IA (январь 2015). «Непрерывный ферментный анализ активности трифосфогидролазы фактора ограничения ВИЧ-1 SAMHD1» . Антимикробные агенты Chemother . 59 (1): 186–92. DOI : 10,1128 / AAC.03903-14 . PMC 4291348 . PMID 25331707 .

Внешние ссылки [ править ]

«Клофарабин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

[1] «Клолар-клофарабин для инъекций» . DailyMed . 31 декабря 2019 . Проверено 27 сентября 2020 года .

[Evoltra_EPAR-2] "Evoltra EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 27 сентября 2020 года .

[Parker_2003-3] Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA третий, Sorscher EJ, Waud WR (январь 2003). «Противоопухолевая активность 2-фтор-2'-дезоксиаденозина против опухолей, которые экспрессируют пуриновую нуклеозидфосфорилазу Escherichia coli». Cancer Gene Ther . 10 (1): 23–29. DOI : 10.1038 / sj.cgt.7700520 . PMID 12489025 . S2CID 35923404 .

[Bonate_2006-4] Bonate PL, Arthaud L, Кэнтрелл WR Jr, Стивенсон K, Secrist JA третьих, Weitman S (февраль 2014). «Открытие и разработка клофарабина: аналог нуклеозида для лечения рака». Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. DOI : 10.1038 / nrd2055 . PMID 17016426 . S2CID 21361350 .

[Shelton_2016-5] Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (декабрь 2016). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Chem Ред . 116 (23): 14379–14455. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319 . PMID 27960273 .

[Lotfi_1999-6] Лютфи К, Månsson Е, Spasokoukotskaja Т, Петерсон В, Liliemark Дж, Петерсон С, Эриксон S, Albertioni F (1999). «Биохимическая фармакология и устойчивость к 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'деоксиаденозину, новому аналогу кладрибина в лейкозных клетках человека». Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID 10499616 .

[Nagai_2011-7] Нагай S, Такэнак K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, вс D, Спарреб A, Шюц JD (март 2011). «Дезоксицитидинкиназа модулирует влияние ABC-транспортера ABCG2 на цитотоксичность клофарабина» . Cancer Res . 75 (1): 1781–91. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1919 . PMC 3531552 . PMID 21245102 .

[Arnold_2015-8] Арнольд LH, Кунцельманн S, Уэбб MR, Taylor IA (январь 2015). «Непрерывный ферментный анализ активности трифосфогидролазы фактора ограничения ВИЧ-1 SAMHD1» . Антимикробные агенты Chemother . 59 (1): 186–92. DOI : 10,1128 / AAC.03903-14 . PMC 4291348 . PMID 25331707 .

[1]