 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2 ′ R , 3 S , 3 ′ R , 3′a S , 6 ′ S , 6a S , 6b S , 7′a R , 11a S , 11b R ) -1,2,3,3′a, 4 , 4 ', 5', 6,6 ', 6a, 6b, 7,7', 7'a, 8,11,11a, 11b-октадекагидро-3 ', 6', 10,11b-тетраметил-спиро [9 H- бензо [ a ] флуорен-9,2 '(3' H ) -фуро [3,2- b ] пиридин] -3-ол | |
| Другие имена • 11-дезоксоджервин • (3β, 23 R ) -17,23-эпоксивератраман-3-ол | |
| Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.156.363  |
PubChem CID | |
| UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C 27 H 41 N O 2 | |
| Молярная масса | 411,630 г · моль -1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверить ( что есть ?)  | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Циклопамин (11-дезоксоджервин) - это природное химическое вещество, которое принадлежит к семейству стероидных алкалоидов. Это тератоген, выделенный из кукурузной лилии (Veratrum californicum), вызывающий врожденные дефекты со смертельным исходом. Он предотвращает разделение эмбрионального мозга на две доли (крайняя форма голопроэнцефалии ), что, в свою очередь, вызывает развитие одного глаза ( циклопия ). Химическое вещество было названо в честь этого эффекта, как это было первоначально отмечено фермерами из Айдахо, которые связались с Министерством сельского хозяйства США после того, как в 1957 году их стада дали начало циклопическим ягнятам. Затем потребовалось более десяти лет, чтобы идентифицировать кукурузную лилию как виновника. . [1]Более поздние исследования показали, что разные режимы дождя заставляли овец по-разному пастись, что влияло на количество кукурузной лилии, потребляемой беременными овцами. [2] Яд прерывает сигнальный путь sonic hedgehog во время развития, вызывая таким образом врожденные дефекты.
Открытие и наименование [ править ]
В 1957 году владельцы овцеводческих хозяйств Айдахо связались с Министерством сельского хозяйства США, когда их овцы родили ягнят со смертельной необычной деформацией глаза. После сбора местной флоры и кормления ею мышей ученые DOA изо всех сил пытались воссоздать циклопию . После десятилетия проб и ошибок они наткнулись на дикие кукурузные лилии и посоветовали владельцам ранчо избегать кукурузных лилий. Циклопамин был одним из трех стероидных алкалоидов, выделенных из Veratrum californicum , известного также как калифорнийская кукурузная лилия, но единственного неизвестного в то время, и названного в честь его воздействия на эмбрионы овец. Четыре десятилетия спустя команда под руководством профессора Филиппа Бичисвязали ген sonic hedgehog с циклопамином. После экспериментов они воссоздали циклопию, заглушив ген sonic hedgehog. Затем профессор Бичи связал свои циклоптические результаты с циклопической овцой, отмеченной четырьмя десятилетиями ранее. [1]
Источник и структура [ править ]
Биосинтез циклопамина начинается с холестерина . У стероидного скелета есть классическое 6-членное кольцо, рядом с ним еще 6, 6, затем пятерка или «6-6-6-5». Было установлено, что Veratrum содержит пять типов алкалоидов, каждый из которых имеет общий предшественник холестерина: (1) алкалоиды соланидина , (2) алкалоиды веразина, (3) алкалоиды вертрамина , (4) алкалоиды джевины и (5) алкалоиды севанина. . В биосинтезе циклопамин имеет предшественник соланида (1), который сам состоит из холестерина. Это было определено в ходе первоначальных исследований, в ходе которых были выделены алкалоиды из кукурузной лилии ( Veratrum californium)., и представил их эмбриональным овцам. В то время зверобой был уже известным алкалоидом, который был выделен из кукурузной лилии вместе с двумя другими алкалоидами: неизвестным циклопамином и вератрамином; каждый с разной токсичностью. Более поздние исследования показали, что при восстановлении Вольфа-Кишнера ярвина разложилась до циклопамина , что помогло идентифицировать неизвестное соединение. [3]
Также было продемонстрировано, что обработка циклопамина кислотой Льюиса (pH <2) приводит к продукции вератрамина . Желудок обеспечивает эти условия, и поэтому только небольшое количество циклопамина проходит через желудок после приема внутрь. И даже несмотря на то, что лишь небольшое количество проглоченного циклопамина проходит через желудок, впоследствии он остается неизменным.
Вератрамин очень токсичен, даже если он не влияет на развитие, поскольку он возбуждает центральную нервную систему и может вызывать судороги - подобно серотонину . [3] Механизм производства вератрамина основан на разрыве углерод-кислородной связи, что приводит к образованию новой двойной связи. Отсюда это кольцо почти ароматное . Движущая сила, чтобы стать ароматическим, затем подталкивает реакцию отщепления, создавая третью двойную связь и производя ароматичность , как показано на рисунке ниже.
Механизм [ править ]
Циклопамин влияет на эмбриональное развитие, препятствуя пути звукового ежа (Shh).
В здоровом развитии ген Shh кодирует белки Shh. Эти белки обладают высоким сродством к поверхностному мембранному белку, называемому « Patched ». При связывании белки Shh ингибируют Patched. При ингибировании Patch другой белок поверхностной мембраны, называемый « Smoothened », может сигнализировать о дальнейших каскадах, влияющих на развитие.
Циклопамин имеет высокое сродство к Smoothened и при связывании подавляет сигнал. Даже несмотря на то, что Shh может ингибировать Patched, Smoothened не может передавать сигнал в присутствии Cyclopamine и, таким образом, путь прерывается. [1]
Эмбриологический [ править ]
Циклопамин вызывает наиболее распространенную форму голопрозэнцефалии . Поскольку он блокирует передачу сигналов Shh, эмбриональный мозг больше не делится на доли (становится алобаром). Таким образом, образуется только один оптический след, отсюда и циклоптический (единственный) глаз. Кроме того, эта болезнь смертельна и в настоящее время неизлечима. [4]
Можно представить себе, что половина здорового мозга не делится, а вместо этого вырастает и напоминает мозг алобара. Это происходит при отравлении циклопамином. Этот порок развития всегда приводит к летальному исходу, и стоит отметить, что есть и более редкие случаи голопрозэнцефалии, которые не всегда приводят к летальному исходу. Однако эмбриональные отравления циклопамином вызывают самые тяжелые и, следовательно, смертельные случаи. [2]
Медицинский потенциал [ править ]
Циклопамин в настоящее время исследуется в качестве лечебного средства при базально-клеточной карциноме , медуллобластоме и рабдомиосаркоме , опухолях, которые обычно возникают в результате чрезмерной активности SHh [5], глиобластомы , а также в качестве средства для лечения множественной миеломы . Например, исследования эпителиального рака продемонстрировали, что опухолевые клетки секретируют лиганд Shh, чтобы сигнализировать о продукции соседних факторов роста стромальными клетками, что приводит к ангиогенезу , пролиферации опухолевых клеток и выживанию опухолевых клеток. [2] [3]
Имея это в виду, можно представить себе циклопамин как средство ослабления механизма рака. Однако, хотя было продемонстрировано, что циклопамин ингибирует рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов мышей, он так и не достиг терапевтического потенциала, поскольку вызывал множество побочных эффектов, включая потерю веса, обезвоживание и смерть на моделях мышей. [3] [2]
При этом два функциональных аналога циклопамина были одобрены FDA; висмодегиб в 2012 году и сонидегиб в 2015 году. Кроме того, висмодегиб был первым препаратом, действующим на основе пути Shh, одобренным для лечения рака. [6]
Хотя циклопамин и висмодегиб не очень похожи, разработка висмодегиба показала, какие аспекты циклопамина придают ему функциональность, и использовала эти результаты для создания висмодегиба. Например, добавление группы хлора в Vismodegib придает лекарству гораздо более высокую растворимость, чем циклопамин - низкая растворимость препятствует превращению циклопамина в практическое лекарство. Разработка висмодегиба выявила взаимосвязь структурной активности (SAR) и определила, что водородные связи в двух сайтах, а также растворимость влияют на эффективность препарата. В частности, две водородные связи работают противоположным образом; в одном месте остаток тирозина на рецепторе Smoothened предлагает принять протон, тогда как отдельный остаток аргинина работает как акцептор водородной связи. Принимающая группа более эффективна,[6]
См. Также [ править ]
- Саридегиб (также известный как IPI-926), полусинтетический аналог циклопамина.
- Висмодегиб , искусственный ингибитор передачи сигналов Hh
- Сонидегиб , искусственный ингибитор передачи сигналов Hh
- Стероидный алкалоид , семейство молекул циклопамина попадает в
Ссылки [ править ]
- ^ a b c «Странный случай с бараниной циклопом - Тьен Нгуен» . TED-Ed . Проверено 27 апреля 2018 .
- ^ a b c d e Heretsch P, Tzagkaroulaki L, Giannis A (май 2010 г.). «Циклопамин и сигнализация ежей: химия, биология, медицинские перспективы». Angewandte Chemie . 49 (20): 3418–27. DOI : 10.1002 / anie.200906967 . PMID 20429080 .
- ^ а б в г д Римкус Т.К., Карпентер Р.Л., Касем С., Чан М., Ло Х.В. (февраль 2016 г.). «Ориентация на сигнальный путь Sonic Hedgehog: обзор сглаженных ингибиторов и ингибиторов GLI» . Раки . 8 (2): 22. DOI : 10,3390 / cancers8020022 . PMC 4773745 . PMID 26891329 .
- ^ Hytham Nafady (2015-09-13). «Врожденные пороки развития головного мозга» . Цитировать журнал требует
|journal=( помощь ) - ^ Taipale J, Чэнь JK, Купер М. К., Ван B, Mann RK, Milenkovic L, Скотт MP, Бичи PA (август 2000). «Эффекты онкогенных мутаций в Smoothened и Patched могут быть отменены циклопамином». Природа . 406 (6799): 1005–9. Bibcode : 2000Natur.406.1005T . DOI : 10.1038 / 35023008 . PMID 10984056 . S2CID 4313790 .
- ^ a b Доктор Сазерлин, Дэн (2017). «Открытие Vismodegib в борьбе с раком кожи: первый одобренный ингибитор пути ежа» (PDF) . Американское химическое общество .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Алам М.М., Сохони С., Калаинаякан С.П., Гарросян М., Чжан Л. (февраль 2016 г.). «Циклопамина тартрат, ингибитор передачи сигналов Hedgehog, сильно мешает митохондриальной функции и подавляет аэробное дыхание в клетках рака легких» . BMC Рак . 16 (1): 150. DOI : 10,1186 / s12885-016-2200-х . PMC 4766751 . PMID 26911235 .
- Лекарство от рака за рождением циклопа? , Проводные новости
- Bar EE, Chaudhry A, Lin A, Fan X, Schreck K, Matsui W., Piccirillo S, Vescovi AL, DiMeco F, Olivi A, Eberhart CG (октябрь 2007 г.). «Циклопамин-опосредованное ингибирование пути хэджхог истощает стволовые раковые клетки в глиобластоме» . Стволовые клетки . 25 (10): 2524–33. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2007-0166 . PMC 2610257 . PMID 17628016 . Краткое содержание - ScienceDaily (31 августа 2007 г.).
- Вкладки S, Avci O (2004). «Индукция дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток in vivo с эффективностью и селективностью» . Европейский журнал дерматологии . 14 (2): 96–102. PMID 15196999 .
- Taş S, Avci O (2004). «Быстрое устранение псориатических поражений кожи, вызванных местным циклопамином. Предварительное доказательство концепции исследования». Дерматология . 209 (2): 126–31. DOI : 10.1159 / 000079596 . PMID 15316166 . S2CID 28753644 .
- Чжан Дж., Гарросян М., Гарднер Д., Гарросян А., Чанг Ю. Т., Ким Ю. К., Чанг К. В. (февраль 2008 г.). «Синтез и изучение противоопухолевой активности производных циклопамина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (4): 1359–63. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.01.017 . PMID 18221872 .
- Fan Q, Gu D, He M, Liu H, Sheng T, Xie G, Li CX, Zhang X, Wainwright B, Garrossian A, Garrossian M, Gardner D, Xie J (июль 2011 г.). «Уменьшение опухоли тартратом циклопамина за счет подавления передачи сигналов hedgehog» . Китайский журнал рака . 30 (7): 472–81. DOI : 10,5732 / cjc.011.10157 . PMC 4013422 . PMID 21718593 .
