Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с Cytokine storm .
Синдром высвобождения цитокинов
Другие названияИнфузионная реакция (IRR), инфузионная реакция, [1] цитокиновый шторм [2]
СпециальностьИммунология

Синдром высвобождения цитокинов ( CRS ) - это форма синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), которая может быть вызвана множеством факторов, таких как инфекции и некоторые лекарства. [3] Это относится к синдромам цитокинового шторма (CSS) [4] и возникает, когда большое количество лейкоцитов активируется и высвобождает воспалительные цитокины , которые, в свою очередь, активируют еще больше лейкоцитов. CRS также является побочным эффектом некоторых препаратов с моноклональными антителами , а также адоптивной терапии Т-клетками . [5] [6]Возникновение в результате приема лекарств также известно как инфузионная реакция . [1]

Термин цитокиновый шторм часто используется как синоним CRS, но, несмотря на то, что они имеют сходный клинический фенотип , их характеристики различны. При появлении в результате терапии симптомы СВК могут проявляться через несколько дней или недель после лечения. CRS с немедленным началом - это цитокиновый шторм [7], хотя тяжелые случаи CRS также называют цитокиновым штормом. [2]

Признаки и симптомы [ править ]

Симптомы включают лихорадку, усталость, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головную боль, спутанность сознания, бред, галлюцинации, тремор и потерю координации. [5]

Лабораторные тесты и клинический мониторинг показывают низкий уровень кислорода в крови, расширенное пульсовое давление, повышенный сердечный выброс (рано), потенциально сниженный сердечный выброс (поздно), высокие уровни соединений азота в крови , повышенный уровень D-димера , повышенные трансаминазы , дефицит фактора I и чрезмерное кровотечение, уровень билирубина выше нормы . [5] [8]

Причина [ править ]

CRS возникает, когда большое количество лейкоцитов , включая B-клетки , T-клетки , естественные клетки-киллеры , макрофаги , дендритные клетки и моноциты , активируются и высвобождают воспалительные цитокины , которые активируют больше лейкоцитов в петле положительной обратной связи патогенного воспаления. [5] Иммунные клетки активируются стрессовыми или инфицированными клетками посредством взаимодействий рецептор-лиганд. [9]

Это может происходить, когда иммунная система борется с патогенами , поскольку цитокины, продуцируемые иммунными клетками, привлекают больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги ), к месту воспаления или инфекции. Кроме того, провоспалительные цитокины, связывающие свой родственный рецептор с иммунными клетками, приводят к активации и стимуляции дальнейшей продукции цитокинов. [10] Этот процесс при нарушении регуляции может быть опасным для жизни из-за системного гипервоспаления, гипотензивного шока и полиорганной недостаточности. [ необходима цитата ]

Адаптивный перенос аутологичных Т-клеток, модифицированных химерными антигенными рецепторами (терапия CAR-T-клетками), также вызывает CRS. [5] Образцы сыворотки пациентов с CAR-T-ассоциированным CRS имеют повышенные уровни IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α / β, MCP-1 ( CCL2), CXCL9 и CXCL10 (IP-10). [11] Наиболее прогностическими биомаркерами через 36 часов после инфузии CRS CAR-T являются лихорадка ≥38,9 ° C (102 ° F) и повышенные уровни MCP-1 в сыворотке. [12] Многие цитокины, повышенные в CRS, продуцируются не CAR-T-клетками, а миелоидными клетками, патогенетически лицензированными через механизмы активации, опосредованные T-клетками. Например, in vitroэксперименты по совместному культивированию продемонстрировали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 продуцируются не CAR-T-клетками, а скорее воспалительными миелоидными клетками. [13] Модели in vivo продемонстрировали, что NSG (мыши с дефицитом NOD / SCID / γ-цепи) с дефектами как лимфоцитарных, так и миелоидных компартментов не развивают CRS после инфузии CAR-T-клеток. [14]

В дополнение к адоптации Т-клеточной терапии тяжелые СВК или цитокиновые реакции могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), острый респираторный дистресс-синдром. (ARDS), сепсис , лихорадка Эбола , птичий грипп , оспа и синдром системной воспалительной реакции (SIRS). [15]

Хотя тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), в достаточной степени устраняется противовирусным ответом на ранней стадии острой фазы у большинства людей, некоторые прогрессируют до гипервоспалительного состояния, часто с опасным для жизни поражением легких. Это системное гипервоспаление приводит к воспалительной лимфоцитарной и моноцитарной инфильтрации легких и сердца, вызывая ОРДС и сердечную недостаточность. [16] Пациенты с молниеносным COVID-19 и ARDS имеют классические сывороточные биомаркеры CRS, включая повышенный уровень CRP, LDH, IL-6 и ферритина . [17]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , связанный с вирусом Эпштейна-Барра , вызываются чрезмерным повышением содержания цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм синдрома тяжелого выброса цитокинов. [18]

Лекарства [ править ]

Синдром цитокиновой реакции также может быть вызван некоторыми лекарствами, такими как антитело CD20 ритуксимаб и tisagenlecleucel CD19 CAR Т-клеток . Экспериментальный препарат TGN1412 -такж известные как Theralizumab-вызванные чрезвычайно серьезные симптомы при введении до шести участников в испытании Фазы I . [2] Контролируемый и ограниченный СВК запускается активной лихорадочной терапией смешанными бактериальными вакцинами (МБВ) согласно Coley ; применяется при онкологических и некоторых хронических заболеваниях. [19] CRS также возник с биотерапевтическими препаратами.предназначен для подавления или активации иммунной системы через рецепторы лейкоцитов. Муромонаб-CD3 , моноклональное антитело против CD3, предназначенное для подавления иммунной системы с целью предотвращения отторжения трансплантатов органов ; алемтузумаб , который является анти- CD52 и используется для лечения рака крови, а также рассеянного склероза и при трансплантации органов; и ритуксимаб , который является анти- CD20 и используется для лечения рака крови и аутоиммунных заболеваний, все они вызывают СВК. [5]

Диагноз [ править ]

CRS необходимо отличать от симптомов самого заболевания, а в случае лекарств - от других побочных эффектов - например, синдром лизиса опухоли требует различных вмешательств. По состоянию на 2015 год дифференциальный диагноз зависел от заключения врача, поскольку объективных тестов не проводилось. [5]

Классификация [ править ]

СВК - это форма синдрома системной воспалительной реакции и побочное действие некоторых лекарств. [5]

В критерии общей терминологии для неблагоприятных событий классификации для CRS как версий 4.03 , опубликованных в 2010 год: [5] [20]

ОценкиТоксичность
1-й классЛегкая реакция, прерывание инфузии не показано; вмешательство не указано
2 классПоказано прерывание терапии или инфузии, но быстрое реагирование на симптоматическое лечение (например, антигистаминные препараты, НПВП, наркотики, жидкости для внутривенного введения); профилактические препараты показаны на <= 24 часа
Класс 3Длительный (например, не быстро реагирует на симптоматические лекарства или кратковременный перерыв в инфузии); повторение симптомов после первоначального улучшения; госпитализация при клинических последствиях (например, почечная недостаточность, легочные инфильтраты)
4 классОпасные для жизни последствия; показана прессорная или респираторная поддержка
5 классСмерть

Профилактика [ править ]

Тяжелый СВК, вызванный некоторыми лекарствами, можно предотвратить, используя более низкие дозы, медленную инфузию и назначая антигистаминные препараты или кортикостероиды до и во время приема препарата. [5]

Анализы in vitro были разработаны, чтобы понять риск того, что доклинические лекарственные препараты-кандидаты могут вызвать СВК, и направить дозировку для испытаний фазы I, и регулирующие органы ожидают увидеть результаты таких испытаний приприменении новых исследуемых лекарств . [2] [21]

Модифицированная модель петли Чендлера может использоваться в качестве доклинического инструмента для оценки инфузионных реакций. [22]

Управление [ править ]

Лечение менее тяжелого СВК является поддерживающим , направленным на устранение таких симптомов, как жар, мышечная боль или усталость. Умеренный СВК требует кислородной терапии и введения жидкости и гипотензивных средств для повышения артериального давления. При умеренном и тяжелом СВК может потребоваться использование иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, но необходимо принимать решения, чтобы избежать отрицательного воздействия лекарств, предназначенных для активации иммунной системы. [5]

Тоцилизумаб , моноклональное антитело против ИЛ-6 , было одобрено FDA для лечения рефрактерных к стероидам СВК на основании данных ретроспективного исследования. [5] [6]

Лензилумаб , моноклональное антитело против GM-CSF, также может быть эффективным в управлении высвобождением цитокинов за счет снижения активации миелоидных клеток и уменьшения продукции IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 и IP-10. . Кроме того, будучи блокадой растворимых цитокинов, он не увеличивает сывороточные уровни GM-CSF (феномен, наблюдаемый при использовании тоцилизумаба и IL-6). [23]

Хотя кортикостероиды и НПВП часто используются для лечения тяжелого СВК у людей с ОРДС , они были оценены в клинических испытаниях и не показали влияния на механику легких, газообмен или положительный исход при ранее установленном ОРДС. [15]

Эпидемиология [ править ]

Тяжелая форма СВК встречается редко. Незначительные и умеренные СВК являются общими побочными эффектами иммуно-модулирующих антител терапии и CAR-T терапии . [6]

Исследование [ править ]

Ключевыми терапевтическими мишенями для отмены гипервоспаления при CRS являются IL-1, IL-6 и GM-CSF. Модель in vivo обнаружила, что клетки CAR-T с нокаутом GM-CSF не индуцируют CRS у мышей. Однако хозяева с нокаутом по IL-1 и с нокаутом по IL-6 (чьи миелоидные клетки дефицитны по IL-1 и IL-6, соответственно) были восприимчивы к CRS после введения CAR-T-клеток дикого типа. [14] Считается, что это может быть связано с тем, что, хотя блокада ИЛ-1 и ИЛ-6 являются миелоидными цитокинами, они находятся слишком далеко от воспалительного каскада. Более того, хотя тоцилизумаб (моноклональное антитело против IL-6R) может обладать противовоспалительным и жаропонижающим действием, было показано, что он увеличивает сывороточные уровни IL-6, насыщая рецептор, тем самым направляя цитокин черезгематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и усиление нейротоксичности. [24] Было продемонстрировано, что блокада GM-CSF моноклональными антителами лензилумабом защищает мышей от CAR-T-ассоциированного CRS и нейротоксичности при сохранении противолейкемической эффективности. [25]

См. Также [ править ]

  • Синдром активации макрофагов
  • sHLH

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Vogel WH (апрель 2010 г.). «Инфузионные реакции: диагностика, оценка и лечение». Клинический журнал медсестер онкологии . 14 (2): E10-21. DOI : 10.1188 / 10.CJON.E10-E21 . PMID  20350882 .
  2. ^ a b c d Видал Дж. М., Кавабата Т. Т., Торп Р., Сильва-Лима Б., Седербрант К., Пул С. и др. (Август 2010 г.). «Анализы высвобождения цитокинов in vitro для прогнозирования синдрома высвобождения цитокинов: текущее состояние науки. Отчет семинара Европейского агентства по лекарственным средствам». Цитокин . 51 (2): 213–5. DOI : 10.1016 / j.cyto.2010.04.008 . PMID 20471854 . 
  3. ^ Шимабукуро-Форнхаген А, Гёдель П., Субклеве М., Стеммлер Х. Дж., Шлёсер Х.А., Шлаак М. и др. (Июнь 2018). «Синдром высвобождения цитокинов» . Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 56. DOI : 10,1186 / s40425-018-0343-9 . PMC 6003181 . PMID 29907163 .  
  4. ^ Беренс Е.М., Koretzky Г.А. (июнь 2017). "Обзор: Синдром цитокинового шторма: взгляд в эру точной медицины". Артрит и ревматология . 69 (6): 1135–1143. DOI : 10.1002 / art.40071 . PMID 28217930 . S2CID 21925082 .  
  5. ^ a b c d e f g h i j k l Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. (Июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов» . Кровь . 124 (2): 188–95. DOI : 10,1182 / кровь 2014-05-552729 . PMC 4093680 . PMID 24876563 .  
  6. ^ a b c Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P (апрель 2017 г.). «Новые лекарства, новая токсичность: тяжелые побочные эффекты современной таргетной и иммунотерапии рака и их лечение» . Критическая помощь . 21 (1): 89. DOI : 10,1186 / s13054-017-1678-1 . PMC 5391608 . PMID 28407743 .  
  7. ↑ Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA (март 2018 г.). «Оценка синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией Т-клетками CAR tisagenlecleucel» . Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 35. DOI : 10,1186 / s13045-018-0571-у . PMC 5833070 . PMID 29499750 .  
  8. ^ Bonifant CL, Джексон HJ, Brentjens RJ, Каррен KJ (2016). «Токсичность и управление CAR Т-клеточной терапией» . Молекулярная терапия онколитиками . 3 : 16011. doi : 10.1038 / mto.2016.11 . PMC 5008265 . PMID 27626062 .  
  9. Перейти ↑ Liu Q, Zhou YH, Yang ZQ (январь 2016). «Цитокиновая буря тяжелого гриппа и разработка иммуномодулирующей терапии» . Клеточная и молекулярная иммунология . 13 (1): 3–10. DOI : 10.1038 / cmi.2015.74 . PMC 4711683 . PMID 26189369 .  
  10. ^ Murphy K, P Трэверс, Walport M (2007). «Передача сигналов через рецепторы иммунной системы» . Иммунобиология Джейнвей (7-е изд.). Лондон: Гарленд. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  11. ^ Тичи Д.Т., Лейси С.Ф., Шоу ПА, Меленхорст Дж.Дж., Мод С.Л., Фрей Н. и др. (Июнь 2016 г.). «Идентификация прогностических биомаркеров синдрома высвобождения цитокинов после Т-клеточной терапии химерными антигенными рецепторами при остром лимфобластном лейкозе» . Открытие рака . 6 (6): 664–79. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0040 . PMC 5448406 . PMID 27076371 .  
  12. ^ Hay KA, Hanafi LA, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. (Ноябрь 2017 г.). «Кинетика и биомаркеры тяжелого синдрома высвобождения цитокинов после терапии Т-клетками, модифицированной химерным антигеном CD19» . Кровь . 130 (21): 2295–2306. DOI : 10,1182 / кровь 2017-06-793141 . PMC 5701525 . PMID 28924019 .  
  13. ^ Барретт Д.М. и др. (2016). «Интерлейкин 6 не производится Т-клетками химерного антигенного рецептора и не влияет на их функцию» . Кровь . 128 (22): 654. DOI : 10,1182 / blood.V128.22.654.654 .
  14. ^ a b Sentman ML, Murad JM, Cook WJ, Wu MR, Reder J, Baumeister SH и др. (Декабрь 2016 г.). «Механизмы острой токсичности у мышей, обработанных Т-клетками химерного антигена NKG2D» . Журнал иммунологии . 197 (12): 4674–4685. DOI : 10.4049 / jimmunol.1600769 . PMC 5136298 . PMID 27849169 .  
  15. ^ a b Drazen JM, Сесил RL, Голдман L, Беннетт JC (2000). Учебник медицины Сесила (21-е изд.). Филадельфия: У. Б. Сондерс. ISBN 978-0-7216-7996-9.
  16. ^ Wadman М, Couzin-Франкель Дж, Кайзер Дж, Matacic С (апрель 2020). «Буйство по телу» . Наука . 368 (6489): 356–360. Bibcode : 2020Sci ... 368..356W . DOI : 10.1126 / science.368.6489.356 . PMID 32327580 . S2CID 216110951 .  
  17. ↑ Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ (март 2020 г.). «Синдром высвобождения цитокинов (CRS) тяжелого COVID-19 и антагониста рецепторов интерлейкина-6 (IL-6R) тоцилизумаба может стать ключом к снижению смертности» . Международный журнал противомикробных агентов . 55 (5): 105954. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105954 . PMC 7118634 . PMID 32234467 .  
  18. ^ Rezk SA, Чжао X, Вайс LM (сентябрь 2018). «Лимфоидная пролиферация, связанная с вирусом Эпштейна-Барра (EBV), обновление 2018 г.». Патология человека . 79 : 18–41. DOI : 10.1016 / j.humpath.2018.05.020 . PMID 29885408 . 
  19. ^ Э. Геринг: Активная терапия лихорадки с MBV - Токсины Коли: идеальный шторм цитокинов , Epubli, Берлин 2019, ISBN 978-3748530596 . 
  20. ^ «Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03» (PDF) . Национальные институты здоровья и Национальный институт рака. 14 июня 2010 г. с. 66. Архивировано из оригинального (PDF) 30 августа 2017 года . Проверено 16 октября 2017 года .
  21. ^ «Руководство для промышленности: оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов» (PDF). FDA. Август 2014 г.
  22. ^ Флетчер Е.А., Eltahir М, Линдквист Ж, Rieth Дж, Törnqvist G, Лея-Jarblad Дж, Mangsbo С.М. (январь 2018). «Экстракорпоральная цельная кровь человека в движении, как инструмент для прогнозирования реакций на первую инфузию и механизма действия иммунотерапевтических средств» . Международная иммунофармакология . 54 : 1–11. DOI : 10.1016 / j.intimp.2017.10.021 . PMID 29100032 . 
  23. ^ Нишимото Н, Терао К, Т Мима, Накахара Н, Н Такаги, Kakehi Т (ноябрь 2008 г.). «Механизмы и патологические значения увеличения сывороточного интерлейкина-6 (IL-6) и растворимого рецептора IL-6 после введения антитела против рецептора IL-6, тоцилизумаба, у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Кастлемана» . Кровь . 112 (10): 3959–64. DOI : 10.1182 / кровь-2008-05-155846 . PMID 18784373 . 
  24. ^ Santomasso BD, Парк JH, Salloum D, Riviere я, Флинн Дж, Мид E. и др. (Август 2018). «Клинические и биологические корреляты нейротоксичности, связанной с терапией CAR T-клетками у пациентов с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом» . Открытие рака . 8 (8): 958–971. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-17-1319 . PMC 6385599 . PMID 29880584 .  
  25. ^ Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, Yang N, Khadka RH, Forsman CL, et al. (Февраль 2019). «Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах» . Кровь . 133 (7): 697–709. DOI : 10,1182 / кровь 2018-10-881722 . PMC 6376281 . PMID 30463995 .  

 Эта статья включает  материалы, являющиеся общественным достоянием, из документа Министерства здравоохранения и социальных служб США: «Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE), версия v4.03» (PDF) .

Классификация
D
  • MeSH : D000080424
  • ЗаболеванияDB : 34296
  • СНОМЕД КТ : 710027002