Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Даклизумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (от мыши )
ЦельCD25
Клинические данные
Торговые наименованияZinbryta (рассеянный склероз)
Zenapax (острое отторжение трансплантата, прекращено в 2009 г.)
AHFS / Drugs.comцинбрыта
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Подкожная инъекция (МС)
Внутривенная (отторжение трансплантата, прекращено)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность90%
МетаболизмПротеазы
Ликвидация Период полураспада21 день (11–38 дней)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC 6332 H 9808 N 1678 O 1989 S 42
Молярная масса142 612 0,39  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Даклизумаб (торговое название Zinbryta ) представляет собой терапевтическое гуманизированное моноклональное антитело, которое использовалось для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС). Даклизумаб работает путем связывания с CD25 , альфа - субъединицей рецептора IL-2 из Т-клеток .

В марте 2018 года он был добровольно изъят с рынка компаниями Biogen и Abbvie после сообщений об аутоиммунном энцефалите в Европе. [2] [3] [1]

Медицинское использование [ править ]

Даклизумаб использовался для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза . [4] Он вводится подкожно. [5]

В клинических испытаниях сообщалось о снижении ежегодной частоты рецидивов на 45%, а также о снижении на 41% доли пациентов, у которых возник рецидив, и о снижении количества новых очагов на 54%. [5] Кокрановский систематический обзор 2013 года пришел к выводу, что не было достаточных доказательств для определения эффективности даклизумаба по сравнению с плацебо у людей с ремиттирующим РС и, до его прекращения, необходимость исследования более длительных сроков лечения и последующего наблюдения. . [6]

Прекращение использования [ править ]

Даклизумаб был одобрен и использовался для предотвращения острого отторжения трансплантата почки вместе с циклоспорином и кортикостероидами. [7] По этому показанию побочные эффекты с частотой не менее 10% включали бессонницу, тремор , головную боль, артериальную гипертензию , одышку , побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и отек . В редких случаях препарат может вызвать тяжелую анафилаксию . [8]

Противопоказания [ править ]

В США даклизумаб (хотя и одобрен) противопоказан людям с печеночной недостаточностью, включая значительно повышенные ферменты печени ( АЛТ , АСТ ) и аутоиммунный гепатит . [9]

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) , первоначально одобрило препарат без каких - либо противопоказаний , кроме известной гиперчувствительностью , [10] , но требуется биогенных осуществить печеночную руководство по управлению рисками для врачей. [11] В июле 2017 года EMA выпустило предварительное противопоказание для пациентов с уже существующим заболеванием печени или печеночной недостаточностью. [12] Разрешение на продажу было отозвано в ЕС 27 марта 2018 года. Обзор EMA пришел к выводу, что лекарство представляет собой риск серьезных и потенциально фатальных иммунных реакций, влияющих на мозг, печень и другие органы. [13]

Побочные эффекты [ править ]

В клинических испытаниях РС не было смертей, связанных с лечением, или повышенного риска рака; побочные эффекты, которые чаще возникали при приеме даклизумаба по сравнению с интерфероном, включали инфекции (65% против 57%), кожную сыпь (37% против 19%) и осложнения со стороны печени (примерно 18% против 12%). [5]

Взаимодействия [ править ]

Ожидается, что как антитело даклизумаб будет иметь очень низкий потенциал фармакокинетического взаимодействия с другими лекарствами. [10]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Даклизумаб блокирует рецепторы IL-2, содержащие альфа-субъединицу (CD25), которые включают рецепторы с высоким сродством. С другой стороны, рецепторы со средней аффинностью состоят из двух бета-субъединиц ( CD122 ) и на них не действует даклизумаб. Хотя точный механизм неизвестен, конечный эффект заключается в снижении ответов Т-клеток и увеличении ярких естественных клеток-киллеров CD56 . [10]

Фармакокинетика [ править ]

После подкожной инъекции разовой дозы даклизумаб имеет биодоступность около 90% и достигает наивысшего уровня в плазме крови через 5-7 дней. Через каждые четыре недели после четвертой дозы достигается стабильная концентрация. Ожидается, что даклизумаб, как и другие антитела, расщепляется протеазами до пептидов и, наконец, аминокислот, и что он не взаимодействует с ферментами печени цитохрома P450 . [10]

Биологический период полураспада составляет 21 дней. Пациенты, у которых развились антитела против даклизумаба, выводили его на 19% быстрее. [10]

История [ править ]

Даклизумаб был создан учеными PDL BioPharma (в то время называемой «Лабораториями дизайна протеинов») путем гуманизации мышиных mAb, называемых anti-Tac, нацеленных на CD25 , α-цепь рецептора IL-2; он блокирует взаимодействие IL-2 с рецептором IL-2 и предотвращает активацию Т-клеток . [14] Anti-Tac был открыт Томасом А. Вальдманном, доктором медицины, руководителем отделения метаболизма в Национальном институте рака.и его команда, и они провели исследования на животных и небольшое клиническое испытание антител против Tac у людей с Т-клеточной лейкемией, с многообещающими результатами, но люди быстро разработали свои собственные антитела, отвергающие мышиный белок; Затем Уолдман и его коллеги обратились в Protein Design Labs с просьбой гуманизировать антитело. [15] Затем ученые PDL и NIH обратились к компании Roche , лидеру в области разработки медицины трансплантологии, с просьбой разработать и одобрить лекарство, поскольку у PDL не было ресурсов, чтобы фактически вывести продукт на рынок. [15] В марте 2018 года препарат был снят с продажи по всему миру.

В декабре 1997 г. даклизумаб был одобрен FDA для использования в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения трансплантатов почек; это были первые гуманизированные антитела, одобренные в мире. [16] [17] На момент запуска средняя оптовая цена на препарат оценивалась в 6800 долларов за пять доз, а годовые продажи составили от 100 до 250 миллионов долларов в течение пяти лет после запуска, и считалось, что применение препарата будет расширено для использования при пересадке других органов. [17] Он был одобрен в Европе в 1999 году. [18]

PDL начала клинические испытания даклизумаба самостоятельно, и в сентябре 2004 г., после того, как лекарство показало многообещающие результаты в испытании фазы II, PDL и Roche договорились расширить свои отношения, включив совместную разработку даклизумаба для лечения астмы и других респираторных заболеваний. [19] В августе 2005 г. PDL и Biogen Idec договорились о сотрудничестве для разработки даклизумаба по показаниям за пределами областей отторжения органов и респираторных заболеваний. [20] В ноябре 2005 г. Roche и PDL договорились попытаться разработать состав даклизумаба, который можно было бы использовать в качестве подкожной инъекции для длительного поддержания при трансплантации органов. [21] В следующем году Рош и PDL объявили, что сотрудничество по всем показаниям заканчивается,[22], а в 2009 году он объявил, что прекращает производство Zenapax во всем мире «ввиду доступных альтернативных методов лечения и уменьшающегося рыночного спроса», а «не из-за каких-либо проблем с безопасностью». [23] [24]

В 2008 году PDL выделила свои активные программы развития в компанию под названием Facet Biotech, и разработка даклизумаба для лечения рассеянного склероза, и партнерство с Biogen было включено в это выделение. [25] [26] В 2009 году Biogen предприняла попытку враждебного выкупа Facet за 350 миллионов долларов; [27] Facet отклонила это предложение и в следующем году была куплена Abbvie за 450 миллионов долларов наличными. [28] В мае 2016 года FDA одобрило даклизумаб для лечения рецидивирующего рассеянного склероза у взрослых в 2016 году под торговым названием Zinbryta, с требованиями для постмаркетинговых исследований и представления официальной стратегии оценки рисков и смягчения их последствий. [4] [29]

Исследование [ править ]

Даклизумаб изучался в небольшом клиническом испытании людей с хориоретинопатией птичьего полета . [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «FDA работает с производителями, чтобы вывести Zinbryta с рынка США» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 15 марта 2018 года .
  2. ^ "Biogen, AbbVie отменить лекарство от рассеянного склероза Zinbryta" . Рейтер . 2018.
  3. ↑ Лофтус, Питер (2 марта 2018 г.). «Biogen и Abbvie снимают с продажи лекарство от рассеянного склероза» . The Wall Street Journal .
  4. ^ a b Письмо об одобрении FDA BLA от 27 мая 2016 г.
  5. ^ a b c Lycke J (ноябрь 2015 г.). «Терапия моноклональными антителами для лечения ремиттирующего рассеянного склероза: дифференцирующие механизмы и клинические результаты» . Терапевтические достижения при неврологических расстройствах . 8 (6): 274–93. DOI : 10.1177 / 1756285615605429 . PMC 4643868 . PMID 26600872 .  
  6. ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Нин; Жан, Сиян; Ся Иньинь (2013-12-23). «Даклизумаб для рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (12): CD008127. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008127.pub4 . ISSN 1469-493X . PMID 24363032 .  
  7. ^ Этикетка отклонения Обновление этикетки дополнения сентябрь 2005 г.
  8. ^ "EPAR для Zenapax" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2007 г.
  9. ^ FDA Professional Drug Information for Zinbryta.
  10. ^ a b c d e Haberfeld, H, ed. (2016). Кодекс Австрии (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  11. ^ "Zinbryta Сводка характеристик продукта" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 2016 г.
  12. ^ «Направление статьи 20 Zinbryta - Краткое изложение временных мер» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 20 июля 2017.
  13. ^ «Обзор Zinbryta EMA подтверждает, что риски лекарства перевешивают его преимущества» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 27 марта 2018.
  14. ^ Tsurushita N, Хинтон PR, Kumar S (май 2005). «Дизайн гуманизированных антител: от anti-Tac до Zenapax». Методы . 36 (1): 69–83. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2005.01.007 . PMID 15848076 . 
  15. ^ a b Свенсон Р.С., Вайзингер-младший, Руджери Дж. Л., Ривен Г.М. (февраль 1975 г.). «Доказательства того, что паратироидный гормон не требуется для гомеостаза фосфатов при почечной недостаточности». Обмен веществ . 24 (2): 199–204. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (75) 90021-9 . PMID 1113683 . 
  16. ^ Лоуренс М. Фишер для The New York Times. 12 декабря 1997 г. Одобрен генно-инженерный препарат для трансплантации почек
  17. ^ a b Персонал, The Pharma Letter. 17 декабря 1997 года . Zenapax компании Рош получает первое одобрение для трансплантации.
  18. ^ Рош. 4 марта 1999 г. Пресс-релиз компании «Рош»: Зенапакс (даклизумаб), первое гуманизированное моноклональное антитело для предотвращения отторжения органов, одобренное в Европейском союзе
  19. ^ Кэндис Хоффманн для First Word Pharma. 16 сентября 2004 г. « Рош» заключила новый контракт на совместную разработку лекарства от астмы.
  20. ↑ Thiel KA (октябрь 2005 г.). «Очень крепкое рукопожатие: растущая сила биотехнологий на переговорах». Природа Биотехнологии . 23 (10): 1221–6. DOI : 10.1038 / nbt1005-1221 . PMID 16211058 . S2CID 19365410 .  
  21. ^ Персонал, PharmaTimes. 1 ноября 2005 г. « Рош» подписывает новую сделку на препарат для трансплантации.
  22. ^ PharmaTimes 23 ноября 2006 Roche уток из трансплантата союза наркотиков
  23. ^ EMEA: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе
  24. ^ Рош через письмо FDA к специалистам в области здравоохранения, сентябрь 2009 г.
  25. ^ Джон Кэрролл для FierceBiotech. Новый разработчик лекарств, 2009 г .: Facet Biotech
  26. ^ Форма 8-K PDL BioPharma, Inc., 17 декабря 2008 г.
  27. ^ Люк Тиммерман для Xconomy. 4 сентября 2009 г. Biogen Idec подала враждебную заявку на поглощение компании Facet Biotech за 350 млн долларов
  28. ^ Персонал, Книга сделок New York Times. 9 марта 2010 г. Abbott купит Facet Biotech с 67% премией
  29. ^ Пресс-релиз FDA: FDA одобряет Zinbryta для лечения рассеянного склероза 27 мая 2016 г.
  30. ^ Sobrin L, Хуан JJ, Крестят W, Kafkala C, Choopong P, Фостер CS (февраль 2008). «Даклизумаб для лечения птичьей хориоретинопатии». Архив офтальмологии . 126 (2): 186–91. DOI : 10.1001 / archophthalmol.2007.49 . PMID 18268208 .