Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Разработка лекарств - это процесс вывода на рынок нового фармацевтического препарата после того, как в процессе открытия лекарственного средства было идентифицировано ведущее соединение . Он включает в себя доклинические исследования микроорганизмов и животных, регистрацию нормативного статуса, например, через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для исследования нового лекарственного средства для начала клинических испытаний на людях, и может включать этап получения разрешения регулирующих органов с подачей заявки на новый лекарственный препарат. продавать препарат. [1] [2]Весь процесс - от концепции до доклинических испытаний в лаборатории до разработки клинических испытаний, включая испытания фаз I – III - до одобренной вакцины или препарата, обычно занимает более десяти лет. [1] [2] [3]

Разработка нового химического объекта [ править ]

В общих чертах процесс разработки лекарств можно разделить на доклиническую и клиническую работу.

Хронология, показывающая различные этапы утверждения лекарств и этапы исследований [4]

Доклинические [ править ]

Новые химические образования (NCE, также известные как новые молекулярные образования или NME) - это соединения, которые возникают в процессе открытия лекарств . Они обладают многообещающей активностью против конкретной биологической мишени, которая важна при болезни. Однако мало что известно о безопасности, токсичности , фармакокинетике и метаболизме этого NCE у человека. Задача разработки лекарств - оценить все эти параметры до клинических испытаний на людях. Еще одна важная цель разработки лекарств состоит в том, чтобы рекомендовать дозу и график для первого использования в клинических испытаниях на людях (« первая доза на людях » [FIH] или первая доза для человека [FHD], ранее также известная как «первая доза для человека» [FHD]). -человек "[ФИМ]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо установить физико-химические свойства NCE: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс, который они используют для производства химического вещества, чтобы они могли масштабироваться от фармацевтического химика, производящего миллиграммы, до производства в килограммах и тоннах . Они дополнительно исследуют продукт на пригодность для упаковки в виде капсул , таблеток , аэрозолей, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных препаратов . Вместе эти процессы известны в доклинических и клинических разработках как химия, производство и контроль (CMC).

Многие аспекты разработки лекарственных средств сосредоточены на выполнении нормативных требований органов лицензирования лекарственных средств. Как правило, они представляют собой ряд тестов, предназначенных для определения основных токсичностей нового соединения перед его первым применением на людях. Законодательным требованием является проведение оценки токсичности основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействия на другие части тела, на которые может повлиять препарат ( например, кожа, если новое лекарство должно доставляться через кожу). Все чаще эти тесты проводятся с использованием методов in vitro (например, с изолированными клетками), но многие тесты могут быть проведены только с использованием экспериментальных животных, чтобы продемонстрировать сложное взаимодействие метаболизма и воздействия лекарства на токсичность.

Информация собирается из этого доклинического тестирования, а также информация о CMC и передается в регулирующие органы (в США, в FDA ) в качестве заявки на новый исследуемый препарат (IND). Если IND одобрен, разработка переходит в клиническую фазу.

Клиническая фаза [ править ]

Клинические испытания включают три или четыре этапа: [5]

  • Исследования фазы I, обычно на здоровых добровольцах, определяют безопасность и дозировку.
  • Испытания фазы II используются для получения первоначального представления об эффективности и дальнейшего изучения безопасности у небольшого числа пациентов, страдающих заболеванием, на которое нацелена NCE.
  • Испытания фазы III - это крупные решающие испытания для определения безопасности и эффективности у достаточно большого числа пациентов с целевым заболеванием. Если безопасность и эффективность будут надлежащим образом доказаны, клинические испытания могут остановиться на этом этапе, и NCE перейдет к этапу подачи заявки на новое лекарство (NDA).
  • Испытания фазы IV - это испытания после утверждения, которые иногда являются условием, устанавливаемым FDA, также называемыми исследованиями послепродажного наблюдения.

Процесс определения характеристик препарата не прекращается после того, как НКЭ переходит в клинические испытания на людях. Помимо тестов, необходимых для подачи новой вакцины или противовирусного препарата в клинику впервые, производители должны гарантировать, что любые долгосрочные или хронические токсические эффекты четко определены, включая воздействие на системы, которые ранее не отслеживались (фертильность, репродуктивность, иммунная система, среди прочего). [6] [7]

Если вакцина-кандидат или противовирусное соединение выявляются в результате этих испытаний с приемлемым профилем токсичности и безопасности, и производитель может дополнительно продемонстрировать, что они обладают желаемым эффектом в клинических испытаниях, тогда портфель доказательств NCE может быть представлен для утверждения на рынке в различных странах. где производитель планирует его продавать. [8] В США этот процесс называется « заявка на новое лекарство » или NDA. [8] [6]

Большинство новых лекарственных препаратов-кандидатов (НКП) терпят неудачу во время разработки лекарств либо потому, что они обладают неприемлемой токсичностью, либо потому, что они просто не доказывают свою эффективность в отношении целевого заболевания, как показано в клинических испытаниях фазы II – III. [9] [10] Критические обзоры программ разработки лекарственных средств показывают, что клинические испытания фазы II – III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсических побочных эффектов (50% неудач кардиологических исследований фазы II ), а также из-за неадекватного финансирования, недостатков дизайна испытаний или плохое исполнение судебного разбирательства. [11] [12]

Исследование, охватывающее клинические исследования 1980–90-х годов, показало, что только 21,5% кандидатов в лекарственные препараты, которые начали испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи. [13] В течение 2006-15 гг. Успешность получения одобрения от Фазы I для успешных испытаний Фазы III в среднем составляла менее 10%, а специально для вакцин - 16%. [14] Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется «показателем истощения», что требует принятия решений на ранних стадиях разработки лекарств, чтобы «закрыть» проекты на ранней стадии, чтобы избежать дорогостоящих неудач. [14] [15]

Стоимость [ править ]

В одном исследовании 2010 года капитализированные и наличные затраты на вывод на рынок одного нового препарата оценивались примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно. [16] медиана смета расходов 2015-16 гг испытаний для разработки 10 противораковых препаратов была 648000000 $. [17] В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов. [18]

Средняя стоимость (в долларах 2013 г.) каждого этапа клинических исследований составляла 25 миллионов долларов США для исследования безопасности фазы I, 59 миллионов долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности фазы II и 255 миллионов долларов США для основного исследования фазы III, чтобы продемонстрировать его эквивалентность или превосходство. к существующему одобренному препарату [19], возможно, до 345 миллионов долларов. [18] Средняя стоимость проведения основного исследования фазы III в 2015–16 годах на кандидате от инфекционного заболевания составила 22 миллиона долларов. [18]

Полная стоимость вывода на рынок нового лекарства (т. Е. Нового химического соединения ) - от открытия через клинические испытания до утверждения - сложна и спорна. [20] [21] [18] [22] В обзоре, проведенном в 2016 году с участием 106 кандидатов в лекарственные препараты, оцененных в ходе клинических испытаний, общие капитальные затраты для производителя, имеющего препарат, одобренный в результате успешных испытаний фазы III, составили 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года). сумма увеличивается ежегодно на 8,5%. [19] В период 2003–2013 гг. Для компаний, которые одобрили 8–13 препаратов, стоимость одного препарата может вырасти до 5,5 млрд долларов, в основном из-за международной географической экспансии на маркетинг и текущих затрат наИспытания фазы IV для непрерывного наблюдения за безопасностью . [23]

Альтернативы разработке традиционных лекарств имеют целью объединить университеты, правительства и фармацевтическую промышленность и оптимизировать ресурсы. [24]

Оценка [ править ]

Природа проекта разработки лекарств характеризуется высоким уровнем выбытия , большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки - это чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений , реальные опционы или сопоставимые активы .

Наиболее важными факторами стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы, такие как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в оценке денежных потоков . [25] [26]

Уровень успеха [ править ]

Теоретически кандидаты на создание нового лекарства для лечения болезни могут включать от 5 000 до 10 000 химических соединений. В среднем около 250 из них достаточно перспективны для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Обычно около десяти из них подходят для испытаний на людях. [27] Исследование, проведенное Центром Тафтса по изучению разработки лекарственных средств, охватывающее 1980-е и 1990-е годы, показало, что только 21,5% лекарств, начатых в фазе I испытаний, были в конечном итоге одобрены для продажи. [28] В период с 2006 по 2015 год показатель успешности составил 9,6%. [29]Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется проблемой «скорости истощения». Чтобы избежать дорогостоящих неудач, важно принимать осторожные решения во время разработки лекарств. [30] Во многих случаях разумная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты. Хорошо спланированные исследования по подбору доз и сравнения как с плацебо, так и с группой лечения золотым стандартом играют важную роль в получении надежных данных. [31]

Вычислительные инициативы [ править ]

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств . [32] США пищевые продукты и медикаменты создали «Critical Path Initiative» для повышения инновационной разработки лекарственных средств, [33] и Breakthrough терапии назначения ускорить разработку и регулирующий обзор потенциальных лекарственных средств , для которых предварительных клинических доказательств показывают , кандидат препарат может существенно улучшить терапию серьезного расстройства. [34]

В марте 2020 года Министерство энергетики США , Национальный научный фонд , НАСА , промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft и Google для открытия лекарств. . [35] [36] Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19. [35] [36] [37]В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics - COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM World Community Grid . Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит моделируемый эксперимент в фоновом режиме [подключенных домашних компьютеров], который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19». [38]

См. Также [ править ]

  • Совет международных организаций медицинских наук
  • Дизайн лекарств
  • Репозиционирование лекарств
  • Фармацевтическая инженерия
  • Фармацевтическое производство
  • Общий препарат
  • Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для человека , консенсус между Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), ЕС и Японией .
  • Список фармацевтических компаний

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Стровел Дж., Ситтампалам С., Куссенс Н. П., Хьюз М., Инглез Дж., Курц А. и др. (1 июля 2016 г.). «Рекомендации по открытию и разработке первых лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний» . Руководство по анализу . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID  22553881 .
  2. ^ a b Тейлор D (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Проблемы экологической науки и технологий . Королевское химическое общество: 1–33. DOI : 10.1039 / 9781782622345-00001 . ISBN 978-1-78262-189-8.
  3. ^ «Процесс разработки лекарств» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 4 января 2018 . Проверено 21 марта 2020 года .
  4. ^ Kessler DA, Feiden KL (март 1995). «Ускоренная оценка жизненно важных лекарств». Scientific American . 272 (3): 48–54. Bibcode : 1995SciAm.272c..48K . DOI : 10.1038 / Scientificamerican0395-48 . PMID 7871409 . 
  5. ^ Ciociola AA, Cohen LB, Кулкарни P (май 2014). «Как лекарства разрабатываются и одобряются FDA: текущий процесс и будущие направления». Американский журнал гастроэнтерологии . 109 (5): 620–3. DOI : 10.1038 / ajg.2013.407 . PMID 24796999 . S2CID 205100166 .  
  6. ^ а б Стровел Дж., Ситтампалам С., Куссенс Н. П., Хьюз М., Инглез Дж., Курц А. и др. (1 июля 2016 г.). «Рекомендации по открытию и разработке первых лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний» . Руководство по анализу . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID 22553881 . 
  7. ^ «Процесс утверждения вакцинного продукта» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 30 января 2018 . Проверено 21 марта 2020 года .
  8. ^ а б «Процесс разработки лекарств» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 4 января 2018 . Проверено 21 марта 2020 года .
  9. ^ «Процесс разработки лекарств» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 4 января 2018 . Проверено 21 марта 2020 года .
  10. ^ Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A и др. (1 июля 2016 г.). «Рекомендации по открытию и разработке первых лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний» . Руководство по анализу . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID 22553881 . 
  11. Van Norman GA (июнь 2019 г.). «Испытания фазы II в разработке лекарств и адаптивном дизайне испытаний» . JACC. Основы трансляционной науки . 4 (3): 428–437. DOI : 10.1016 / j.jacbts.2019.02.005 . PMC 6609997 . PMID 31312766 .  
  12. ^ Fogel DB (сентябрь 2018 г.). «Факторы, связанные с клиническими испытаниями, которые потерпели неудачу, и возможности для повышения вероятности успеха: обзор» . Современные сообщения о клинических испытаниях . 11 : 156–164. DOI : 10.1016 / j.conctc.2018.08.001 . PMC 6092479 . PMID 30112460 .  
  13. ^ «Затраты на исследования и разработки растут» . Медицинский маркетинг и СМИ . 38 (6): 14. 1 июня 2003 года Архивировано из оригинального 18 октября 2016 года.
  14. ^ a b «Показатели успеха клинических разработок: 2006–2015 гг.» (PDF) . БИО отраслевой анализ. Июнь 2016 г.
  15. Перейти ↑ Wang Y (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ развития». Фармацевтическая медицина . 26 (2): 91–96. DOI : 10.1007 / BF03256897 . S2CID 17171991 . 
  16. ^ Пол SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Персингер CC, Муньос BH, Lindborg SR, Шахт AL (март 2010). «Как повысить продуктивность НИОКР: великая задача фармацевтической отрасли». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (3): 203–14. DOI : 10.1038 / nrd3078 . PMID 20168317 . S2CID 1299234 .  
  17. ^ Прасад В, Mailankody S (ноябрь 2017 г.). «Затраты на исследования и разработки для вывода на рынок одного лекарства от рака и доходы после утверждения» . JAMA Internal Medicine . 177 (11): 1569–1575. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2017.3601 . PMC 5710275 . PMID 28892524 .  
  18. ^ а б в г Мур Т.Дж., Чжан Х., Андерсон Дж., Александр Г.К. (ноябрь 2018 г.). «Ориентировочная стоимость основных испытаний новых терапевтических агентов, утвержденных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2015-2016 гг.» . JAMA Internal Medicine . 178 (11): 1451–1457. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2018.3931 . PMC 6248200 . PMID 30264133 .  
  19. ^ a b ДиМази Дж. А., Грабовски Г. Г., Хансен Р. В. (май 2016 г.). «Инновации в фармацевтической отрасли: новые оценки затрат на НИОКР» . Журнал экономики здравоохранения . 47 : 20–33. DOI : 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 . hdl : 10161/12742 . PMID 26928437 . 
  20. ^ Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A и др. (1 июля 2016 г.). «Рекомендации по открытию и разработке первых лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний» . Руководство по анализу . Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID 22553881 . 
  21. Перейти ↑ Taylor D (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Проблемы экологической науки и технологий . Королевское химическое общество: 1–33. DOI : 10.1039 / 9781782622345-00001 . ISBN 978-1-78262-189-8.
  22. ^ Серткая А, Вонг Х. Х., Джессап А, Белече Т (апрель 2016 г.). «Ключевые факторы затрат на фармацевтические клинические испытания в США». Клинические испытания . 13 (2): 117–26. DOI : 10.1177 / 1740774515625964 . PMID 26908540 . S2CID 24308679 .  
  23. ^ Herper M (11 августа 2013). «Стоимость создания нового препарата сейчас составляет 5 миллиардов долларов, что подтолкнет Big Pharma к изменениям» . Forbes . Проверено 17 июля 2016 года .
  24. ^ Maxmen A (август 2016). «Разрушая миф о миллиардах долларов: как сократить расходы на разработку лекарств» . Природа . 536 (7617): 388–90. Bibcode : 2016Natur.536..388M . DOI : 10.1038 / 536388a . PMID 27558048 . 
  25. Борис Богдан и Ральф Виллигер, «Оценка в естественных науках. Практическое руководство», 2008 г., 2-е издание, Springer Verlag.
  26. ^ Нильсен, Николай Хойер «Методы финансовой оценки биотехнологии», 2010. « Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 05 марта 2012 года . Проверено 25 ноября 2014 . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  27. ^ Stratmann HG (сентябрь 2010). «Плохая медицина: когда медицинские исследования идут не так». Аналоговая научная фантастика и факты . CXXX (9): 20.
  28. ^ «Затраты на исследования и разработки растут» . Медицинский маркетинг и СМИ . 38 (6): 14. 1 июня 2003 года Архивировано из оригинального 18 октября 2016 года.
  29. ^ «Показатели успеха клинических разработок 2006-2015» (PDF) . БИО отраслевой анализ . Июнь 2016 г.
  30. Перейти ↑ Wang Y. (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ разработки» . Pharm Med . 26 (2): 91–96. DOI : 10.1007 / BF03256897 . S2CID 17171991 . 
  31. Перейти ↑ Herschel, M. (2012). «Портфельные решения на раннем этапе развития: не выкидывайте ребенка с водой из ванны» . Pharm Med . 26 (2): 77–84. DOI : 10.1007 / BF03256895 . S2CID 15782597 . Архивировано из оригинала на 2012-06-16 . Проверено 12 июня 2012 . 
  32. ^ «Об инициативе инновационных лекарственных средств» . Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств. 2020 . Проверено 24 января 2020 года .
  33. ^ «Инициатива критического пути» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 23 апреля 2018 . Проверено 24 января 2020 года .
  34. ^ «Терапия прорыва» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Проверено 24 января 2020 года .
  35. ^ a b Shankland S (23 марта 2020 г.). «Шестнадцать суперкомпьютеров борются с лечением коронавируса в США» . CNET . ViacomCBS . Проверено 27 апреля 2020 .
  36. ^ a b «Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19» . Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19. 2020 . Проверено 27 апреля 2020 .
  37. ^ Marshall S, Madabushi R, Манолис E, Krudys K, Стааб A, Dykstra K, Виссер SA (февраль 2019). «Обнаружение и разработка лекарств на основе моделей: текущая передовая практика в отрасли, нормативные ожидания и перспективы на будущее» . CPT . 8 (2): 87–96. DOI : 10.1002 / psp4.12372 . PMC 6389350 . PMID 30411538 .  
  38. ^ «OpenPandemics - COVID-19» . IBM. 2020 . Дата обращения 18 мая 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии