Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В duocarmycins являются членами ряда смежных натуральных продуктов впервые выделен из Streptomyces бактерий в 1978. [1] [2] [3] Они отличаются крайней цитотоксичности и , таким образом , представляют собой класс исключительно сильных противоопухолевых антибиотиков. [4] [5]

Биологическая активность [ править ]

В качестве низкомолекулярных синтетических алкилирующих агентов, связывающих малые бороздки ДНК, дуокармицины подходят для воздействия на солидные опухоли. Они связываются с малой бороздкой ДНК и алкилируют аденин азотистого основания в положении N3. [6] [7] Необратимое алкилирование ДНК нарушает архитектуру нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к гибели опухолевых клеток. Аналоги встречающихся в природе противоопухолевых агентов, таких как дуокармицины, представляют новый класс высокоэффективных противоопухолевых соединений. [8] [9]

Работа Дейла Л. Богера и других позволила лучше понять фармакофор и механизм действия дуокармицинов. Это исследование привело к созданию синтетических аналогов, включая адозелезин , бизелезин и карзелезин, которые прошли клинические испытания для лечения рака. Аналогичное исследование, которое Богер использовал для сравнения с его результатами, касающимися устранения раковых опухолей и антигенов, было сосредоточено вокруг использования аналогичных иммуноконъюгатов, которые были введены в раковые клетки толстой кишки. Эти исследования связаны с исследованиями Богера, касающимися антиген-специфичности, которая необходима для успеха дуокармицинов в качестве противоопухолевого лечения. [10]

Аналоги дуокармицина против тубулинсвязывающих средств [ править ]

Дуокармицин продемонстрировал активность в различных моделях с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Агенты, которые являются частью этого класса дуокармицинов, обладают эффективностью в низком пикомолярном диапазоне. Это делает их подходящими для максимизации эффективности уничтожения клеток конъюгатов антитело-лекарственное средство, к которым они присоединены. [11]

Дуокармицины [ править ]

  • Дуокармицин А

  • Дуокармицин B1

  • Дуокармицин В2

  • Дуокармицин С1

  • Дуокармицин C2

  • Дуокармицин D

  • Дуокармицин SA

  • CC-1065

Конъюгаты антитело-лекарственное средство [ править ]

Агенты, модифицирующие ДНК, такие как дуокармицин, используются при разработке конъюгата антитело-лекарственное средство или ADC. Ученые из Нидерландов на основе синтона (ранее Syntarga) объединили уникальные линкеров с дуокармицином производных , которые имеют гидроксильную группу , которая имеет решающее значение для биологической активности . Используя эту технологию, ученые стремятся создать ADC с оптимальным терапевтическим окном, уравновешивая действие сильнодействующих агентов, убивающих клетки, на опухолевые клетки по сравнению со здоровыми клетками. [12]

Синтетические аналоги [ править ]

Синтетические аналоги дуокармицинов включают адозелезин , бизелезин и карзелезин . Как члены семейства циклопропилпирролоиндолов, эти исследуемые препараты прошли клинические испытания для лечения рака.

Бизелезин [ править ]

Бизелезин

Бизелезин представляет собой противоопухолевый антибиотик, который связывается с малой бороздкой ДНК и вызывает межцепочечное сшивание ДНК, тем самым подавляя репликацию ДНК и синтез РНК. Бизелезин также усиливает индукцию p53 и p21 и запускает остановку клеточного цикла G2 / M, что приводит к старению клеток без апоптоза. [13]

Адозелезин
Carzelesin

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ясудзава, Тору; Иида, Такао; Мурои, Кен'Ичи; Ичимура, Мичио; Такахаши, Кейчи; Сано, Хироши (1988). «Структуры дуокармицинов, новых противоопухолевых антибиотиков, производимых Streptomyces sp.» . Химико-фармацевтический бюллетень . 36 (9): 3728–31. DOI : 10,1248 / cpb.36.3728 .
  2. ^ Такахаши, Исами; Такахаши, Кей-Ичи; Ичимура, Мичио; Моримото, Макото; Асано, Козо; Кавамото, Исао; Томита, Фусао; Накано, Хирофуми (1988). «Дуокармицин А, новый противоопухолевый антибиотик от Streptomyces» . Журнал антибиотиков . 41 (12): 1915–7. DOI : 10,7164 / antibiotics.41.1915 . PMID 3209484 . 
  3. ^ «Цитотоксические агенты» . Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство . 29 октября 2013 г.
  4. ^ Богера, Дейл Л. (1991). «Дуокармицины: новый класс селективных по последовательности алкилирующих агентов малых бороздок ДНК». Chemtracts: органическая химия . 4 (5): 329–49.
  5. ^ Терсель, Моана; McManaway, Сара П .; Люнг, Юфимия; Лиянаге, HD Сарат; Лу, Го-Лян; Пруйн, Фредерик Б. (2013). «Цитотоксичность аналогов дуокармицина опосредуется алкилированием ДНК, а не альдегиддегидрогеназой 1: комментарий». Angewandte Chemie International Edition . 52 (21): 5442–6. DOI : 10.1002 / anie.201208373 . PMID 23616474 . 
  6. ^ Богер, DL (1993). «Дизайн, синтез и оценка агентов, связывающих малые бороздки ДНК» . Чистая и прикладная химия . 65 (6): 1123–32. DOI : 10,1351 / pac199365061123 .
  7. ^ Богер, Дейл L .; Джонсон, Дуглас С. (1995). «CC-1065 и дуокармицины: разгадывая ключи к новому классу природных алкилирующих агентов ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (9): 3642–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.3642B . DOI : 10.1073 / pnas.92.9.3642 . PMC 42018 . PMID 7731958 .  
  8. ^ Титце, Lutz F .; Кревер, Биргит (2009). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия: многообещающий подход к селективному лечению рака на основе пролекарств и моноклональных антител». Химическая биология и дизайн лекарств . 74 (3): 205–11. DOI : 10.1111 / j.1747-0285.2009.00856.x .
  9. ^ Cacciari, Барбара; Романьоли, Ромео; Баральди, Пьер Джованни; Рось, Татьяна Да; Спаллуто, Джампьеро (2000). «CC-1065 и дуокармицины: последние разработки». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 10 (12): 1853–71. DOI : 10.1517 / 13543776.10.12.1853 .
  10. ^ Лю, C; Tadayoni, BM; Бурре, Луизиана; Мэттокс, км; Derr, SM; Уиддисон, WC; Кедерша, Нидерланды; Ariniello, PD; Гольдмахер, VS (1996-08-06). «Ликвидация ксенотрансплантатов больших опухолей толстой кишки путем адресной доставки майтанзиноидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8618–8623. Bibcode : 1996PNAS ... 93.8618L . DOI : 10.1073 / pnas.93.16.8618 . ISSN 0027-8424 . PMC 38722 . PMID 8710920 .   
  11. ^ "Аналоги дуокармицина" . Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство . 26 ноября, 2014. Архивировано из оригинального 26 ноября 2014 года.
  12. ^ Хофланд, Питер. «Первое испытание на людях с SYD985 оценивает безопасность и эффективность у онкологических больных» . ADCReview / Journal of Antibody-Drug Conjugates (ноябрь 2014 г.).
  13. ^ "Бизелезин" . MedKoo Biosciences.