Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
продинорфин
Идентификаторы
СимволPDYN
Ген NCBI5173
HGNC8820
OMIM131340
RefSeqNM_024411
UniProtP01213
Прочие данные
LocusChr. 20 птер-п12.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Динорфины ( Dyn ) представляют собой класс опиоидных пептидов, которые возникают из белка- предшественника продинорфина . Когда продинорфин расщепляется во время обработки пропротеинконвертазой 2 (PC2), высвобождается несколько активных пептидов: динорфин A , динорфин B и α / β-неоэндорфин . [1] Деполяризация нейрона, содержащего продинорфин, стимулирует процессинг PC2, который происходит в синаптических пузырьках на пресинаптическом окончании . [2]Иногда продинорфин не полностью перерабатывается, что приводит к высвобождению «большого динорфина». «Большой динорфин» представляет собой молекулу из 32 аминокислот, состоящую из динорфина A и динорфина B. [3]

Динорфин A, динорфин B и большой динорфин содержат высокую долю основных аминокислотных остатков, в частности лизина и аргинина (29,4%, 23,1% и 31,2% основных остатков соответственно), а также многие гидрофобные остатки (41,2%). , 30,8% и 34,4% гидрофобных остатков соответственно). [4] Хотя динорфины широко распространены в ЦНС, они имеют самые высокие концентрации в гипоталамусе , мозговом веществе , мостах , среднем и спинном мозге . [5] Динорфины хранятся в больших (диаметром 80-120 нм) везикулах с плотным ядром, которые значительно больше, чем везикулы, хранящие нейротрансмиттеры.. Эти большие везикулы с плотным ядром отличаются от маленьких синаптических везикул тем, что требуется более интенсивный и продолжительный стимул, чтобы заставить большие везикулы выпустить свое содержимое в синаптическую щель . Хранение везикул плотного ядра характерно для хранения опиоидных пептидов. [6]

Первые сведения о функциональности динорфинов были получены от Goldstein et al. [7] в своей работе с опиоидными пептидами. Группа обнаружила в гипофизе свиньи эндогенный опиоидный пептид, который оказалось трудно выделить. Посредством секвенирования первых 13 аминокислот пептида они создали синтетическую версию пептида с эффективностью, аналогичной природному пептиду. Goldstein et al. [7] применили синтетический пептид к продольной мышце подвздошной кишки и обнаружили, что это чрезвычайно мощный опиоидный пептид. Пептид был назван динорфином (от греческого слова «динамика» = сила), чтобы описать его эффективность. [7]

Динорфины проявляют свое действие в первую очередь через κ-опиоидный рецептор (KOR), рецептор , связанный с G-белком . Были идентифицированы два подтипа KOR: K1 и K2. [3] Хотя KOR является первичным рецептором для всех динорфинов, пептиды имеют некоторое сродство к μ-опиоидному рецептору (MOR), δ-опиоидному рецептору (DOR) и N-метил-D-аспарагиновой кислоте ( NMDA ). рецептор глутамата -типа. [6] [8]Разные динорфины проявляют различную рецепторную селективность и активность в отношении рецепторов. Большой динорфин и динорфин A имеют одинаковую селективность в отношении KOR человека, но динорфин A более селективен в отношении KOR по сравнению с MOR и DOR, чем большой динорфин. Большой динорфин более эффективен в отношении KOR, чем динорфин A. И большой динорфин, и динорфин A более эффективны и более избирательны, чем динорфин B. [9]

Производство [ править ]

Динорфин вырабатывается во многих различных частях нервной системы, включая гипоталамус , полосатое тело , гиппокамп и спинной мозг . Экспрессия генов моделей от Allen Brain атласов в мыши, макаки и люди могут увидеть здесь .

Динорфин обладает множеством различных физиологических действий в зависимости от места его производства. [10]

  • Например, динорфин, который вырабатывается в нейронах магноклеточного вазопрессина супраоптического ядра, играет важную роль в формировании паттерна электрической активности. Динорфин производится в магноцеллюлярном окситоцине нейронах является отрицательной обратной связью ингибитором окситоцина секреции. [10]
  • Динорфин, продуцируемый дугообразным ядром и орексиновыми нейронами бокового гипоталамуса, влияет на контроль аппетита . [10]

Обезболивание [ править ]

Было показано, что динорфин является модулятором болевой реакции. Хан и Се обнаружили, что инъекция динорфина в субарахноидальное пространство спинного мозга крысы вызывает дозозависимую анальгезию, которая измеряется латентностью движения хвоста. [11] Обезболивание было частично устранено антагонистом опиоидов налоксоном. [11]

Хан и Се обнаружили, что динорфин в 6-10 раз сильнее морфина в пересчете на моль. [11] Кроме того, толерантность к морфину не уменьшала анальгезию, вызванную динорфином. [11] Ren et al. продемонстрировали некоторые сложности, связанные с анальгезией, вызванной динорфином. [12] Авторы обнаружили, что сочетание субанальгетических уровней морфина и динорфина A 1-13 , версии динорфина A, содержащей только первые 13 аминокислот пептида, в спинном мозге крысы имело аддитивный эффект. Однако, когда динорфин A 1-13 вводили в интрацеребровентрикулярную (ICV) область мозга, он оказывал антагонистическое действие на анальгезию, индуцированную морфином.

Исследование Lai et al. обнаружили, что динорфин действительно может стимулировать боль. [8] Группа обнаружила, что он действует как на рецепторы брадикинина, так и на KOR. N-концевой тирозин динорфина A необходим для активации опиоидных рецепторов, таких как KOR, но не нужен для связывания с рецепторами брадикинина. [8] Lai et al. изучили эффекты динорфина A 2-13, который не содержал N-концевой тирозин. Основываясь на результатах определения динорфина A 2-13 , авторы предложили механизм, в котором динорфин A активирует рецепторы брадикинина и, таким образом, стимулирует болевой ответ. [8]

Согласно этому механизму динорфин активирует рецепторы брадикинина, который запускает высвобождение ионов кальция в клетку через чувствительные к напряжению каналы в клеточной мембране. [8] Блокирование рецепторов брадикинина в поясничном отделе спинного мозга обратило постоянную боль. [8] Система множественных путей может помочь объяснить противоречивые эффекты динорфина в ЦНС.

Свенссон и др. предоставил еще один возможный механизм, с помощью которого динорфин может вызывать боль в спинном мозге. [13] Авторы обнаружили, что введение усеченного динорфина A 2-17 , который не связывается с опиоидными рецепторами, вызывает увеличение фосфорилированной митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) в микроглии в заднем роге спинного мозга. Активированный p38 ранее был связан с вызванным NMDA высвобождением простагландина , который вызывает боль. [14] Таким образом, динорфин также может вызывать боль в спинном мозге через неопиоидный путь p38.

Другие исследования выявили роль стимуляции динорфина и каппа-опиоидных рецепторов при нейропатической боли. [15] Эта же группа также показала, что система динорфин-KOR опосредует пролиферацию астроцитов через активацию p38 MAPK, которая необходима для воздействия нейропатической боли на анальгетические реакции. [16] Взятые вместе, эти отчеты предполагают, что динорфин может вызывать множественные эффекты как на каппа-опиоидные, так и на неопиоидные пути, чтобы модулировать анальгетический ответ.

Зависимость [ править ]

Кокаиновая зависимость возникает в результате сложных молекулярных изменений в мозге после многократного воздействия кокаина. [17] Было показано, что динорфины являются важной частью этого процесса. Хотя однократное воздействие кокаина не влияет на уровни динорфина в головном мозге, повторное воздействие препарата увеличивает концентрацию динорфина в полосатом теле и черной субстанции у крыс. [18]

Один из предложенных молекулярных механизмов повышения уровней динорфина включает регуляцию транскрипции с помощью CREB (3 ', 5'-монофосфатный связывающий элемент, связывающий белок). Согласно модели, предложенной Carlezon et al., Употребление кокаина увеличивает экспрессию цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы ( ПКА ). [19] PKA приводит к активации CREB, который увеличивает экспрессию динорфина в прилежащем ядре и спинном полосатом теле, областях мозга, важных при зависимости. [19] Динорфин снижает высвобождение дофамина за счет связывания с KOR на дофаминовых нервных окончаниях. [20]

Кокаин [ править ]

Carlezon et al. [19] провели несколько экспериментов для проверки этой модели. Они обнаружили, что когда мышам вводили кокаин, они предпочитали находиться в том месте, где им вводили (показывали более сильное предпочтение места), значительно больше, чем контрольные мыши (которым вводили физиологический раствор). Однако у мышей, сверхэкспрессирующих CREB под конститутивным промотором, наблюдалось отвращение к месту. [19] Это указывает на то, что увеличение CREB обращает вспять положительные эффекты кокаина. Нозерн-блот- анализ через несколько дней после сверхэкспрессии CREB показал заметное увеличение мРНК динорфина в прилежащем ядре. [19]

Блокирование KOR антагонистом (norBNI) блокировало аверсивные эффекты, вызванные сверхэкспрессией CREB. [19] Таким образом, употребление кокаина в конечном итоге приводит к увеличению транскрипции мРНК продинорфина. Динорфин подавляет высвобождение дофамина, что может объяснить укрепляющие свойства кокаина. [21]

Есть также свидетельства того, что повышенное количество динорфина может защитить людей от кокаиновой зависимости. Согласно исследованию в Университете Рокфеллера, ген динорфина присутствует в двух версиях: функциональная вариация с «высоким выходом» и «низким выходом». [22] Высокопроизводительная функциональная вариация гена содержит полиморфизмы в промоторных областях, которые, как предполагается, заставляют его производить больше копий мРНК динорфина, что дает людям, несущим эту вариацию, «встроенную систему защиты» от наркомании. [22]

Стресс и депрессия [ править ]

Land et al. впервые описал механизм дисфории, при котором кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) провоцирует высвобождение динорфина. [23] В то время как контрольные мыши проявляли отвращение в ответ на тесты принудительного плавания и удары ногами, мыши, лишенные динорфина, не проявляли таких признаков отвращения. Они отметили, что инъекции CRF приводили к аверсивному поведению у мышей с функциональными генами динорфина даже в отсутствие стресса, но не у мышей с делециями гена динорфина. Отвращение к месту было устранено, когда рецептор CRF2 был заблокирован антагонистом. [23]

Вместе эти результаты привели к тому, что Land et al. сделать вывод, что дисфорические элементы стресса возникают, когда CRF2 стимулирует высвобождение динорфина и активирует KOR. [23] Группа также предположила, что этот путь может быть задействован в поведении, связанном с поиском наркотиков. В подтверждение этого ранее было показано, что стресс может восстановить у мышей поведение, связанное с поиском кокаина, через механизм CRF. [24]

Также было показано, что динорфин влияет на поведение при поиске наркотиков и необходим для вызванного стрессом, но не для возобновления поиска кокаина. [25] [26] Последующий элемент этого пути был позже идентифицирован Bruchas et al. [27] Авторы обнаружили, что KOR активирует p38, член семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), посредством фосфорилирования. Активация p38 необходима для выработки KOR-зависимого поведения. [27]

Из-за его роли в посредничестве дисфории , динорфин также был исследован в отношении депрессии . Ньютон и др. [28] изучали влияние CREB и динорфина на выученную беспомощность (животная модель депрессии) у мышей. Сверхэкспрессия доминантно-негативного CREB (mCREB) у трансгенных мышей оказывала антидепрессивный эффект (с точки зрения поведения), тогда как избыточная экспрессия CREB дикого типа вызывала усиление депрессивно-подобных симптомов. [28] Как описано ранее, CREB увеличивает транскрипцию продинорфина, что приводит к появлению различных подтипов динорфина. [19] Newton et al. [28]поддерживает этот механизм, поскольку mCREB колокализуется со сниженной экспрессией продинорфина. Кроме того, прямой антагонизм динорфина вызвал эффекты, подобные антидепрессантам, аналогичные тем, которые наблюдаются при экспрессии mCREB. [28] Таким образом, путь CREB-динорфин регулирует настроение, а также вознаграждение за кокаин.

Shirayama et al. [29] использовали несколько моделей депрессии на животных у крыс, чтобы описать эффекты динорфинов A и B при депрессии. Авторы обнаружили, что усвоенная беспомощность увеличивает уровни динорфинов A и B в гиппокампе и прилежащем ядре и что инъекция антагониста KOR norBNI вызывает выздоровление от выученной беспомощности. Иммобилизационный стресс вызывает повышение уровней как динорфинов А, так и В в гиппокампе и прилежащем ядре. [29] Принудительный стресс плавания увеличивает уровень динорфина А в гиппокампе. Shirayama et al. [29]пришли к выводу, что оба динорфина A и B играют важную роль в стрессовой реакции. Авторы предложили несколько механизмов для объяснения эффектов антагониста KOR norBNI на усвоенную беспомощность. Во-первых, повышенный уровень динорфина блокирует высвобождение глутамата , нейромедиатора, участвующего в пластичности гиппокампа, что препятствует новому обучению. [29]

Блокирование эффектов динорфина позволило бы глутамату высвободиться и восстановить функциональную пластичность в гиппокампе, обращая вспять феномен выученной беспомощности. Кроме того, блокирование динорфина усилит передачу сигналов дофамина и, таким образом, уменьшит депрессивные симптомы, связанные со стрессом. [29] Авторы предполагают, что антагонисты KOR могут иметь потенциал в лечении депрессии у людей.

Аппетит и циркадные ритмы [ править ]

Динорфины важны для поддержания гомеостаза за счет контроля аппетита и суточных ритмов . Przewlocki et al. [30] обнаружили, что в течение дня динорфины естественным образом повышаются в нейро-промежуточной доле гипофиза (NI гипофиз) и подавляются в гипоталамусе. Ночью эта картина меняется на противоположную. [30] Кроме того, у мышей, лишенных пищи и воды или только воды, в течение дня наблюдался повышенный уровень динорфина в гипоталамусе. [30] Недостаток воды также снизил уровень динорфина в гипофизе NI. [30] Эти данные привели Przewlocki et al. [30], чтобы сделать вывод, что динорфины необходимы для поддержания гомеостаза.

Динорфин считается стимулятором аппетита. Ряд исследований [31] на крысах показали, что повышение уровня динорфина стимулирует прием пищи. Антагонисты опиоидов, такие как налоксон , могут обратить вспять эффекты повышенного динорфина. [32] Это подавление особенно сильно у тучных животных или животных, у которых есть доступ к особенно привлекательной пище. [33] Inui et al. [34] обнаружили, что введение динорфина собакам увеличивает потребление пищи и воды. Динорфин играет роль в пищевом поведении зимующих животных. Nizeilski et al. [35]исследовали уровни динорфина в сусликах, которые перед зимой страдают от чрезмерного переедания и голодания. Они обнаружили, что уровень динорфина повышается во время голодания. Берман и др. [36] изучали уровень динорфина в периоды ограничения пищи. Группа обнаружила, что, хотя еда не изменяет экспрессию динорфина B, она увеличивает уровни динорфина A в нескольких областях мозга крыс ( гипоталамус , прилежащее ядро и ядро ​​ложа терминальной полоски).

Недавнее исследование мышей с нокаутом по динорфину не выявило различий в потреблении пищи между животными с нокаутом и контрольной группой, но обнаружило, что у самцов мышей с нокаутом снижено накопление жира. [37] Жирные кислоты окислялись быстрее у животных с нокаутом. [37]

Исследования также показали, что употребление диеты с высоким содержанием жиров увеличивает экспрессию гена динорфина в гипоталамусе. [38] Таким образом, динорфин может вызвать переедание, если доступна диета с высоким содержанием жиров. [38] [39] Морли и Левин были первыми, кто описал роль опиоидных пептидов в приеме пищи, связанной со стрессом. В их исследовании мышей зажимали хвосты (вызывая стресс), что побуждало их есть. Переедание, связанное со стрессом, было уменьшено путем инъекции налоксона, антагониста опиоидных пептидов. [39]

Mandenoff et al. [33] предположили, что, хотя эндогенные опиоиды не являются необходимыми для поддержания массы тела и расхода энергии в предсказуемых обстоятельствах, они активируются в стрессовых условиях. Они обнаружили, что эндогенные опиоиды, такие как динорфин, стимулируют аппетит и снижают расход энергии. Взятые вместе, приведенные выше исследования предполагают важный эволюционный механизм, в котором потребляется больше пищи, накапливается больше питательных веществ и организм расходует меньше энергии во время стресса.

Регулировка температуры [ править ]

Было обнаружено, что помимо их роли в контроле веса, динорфины регулируют температуру тела. Опиоидные пептиды были впервые исследованы при гипертермии , где было обнаружено, что агонисты MOR стимулируют этот ответ при введении в периакведуктальную серую (PAG) область мозга. [3] Xin et al. [40] показали, что доставка динорфина A 1-17 (агониста KOR) посредством микродиализа в область PAG вызывает гипотермию у крыс. Авторы обнаружили, что тяжесть гипотермии была пропорциональна введенной дозе динорфина A 1-17 . Гипотермию можно было предотвратить введением крысе антагониста KOR norBNI. [40]Xin et al. [40] предположили, что в то время как агонисты MOR опосредуют гипертермию, агонисты KOR, такие как динорфин, опосредуют гипотермию.

Шарма и Альм [41] обнаружили, что воздействие на крыс тепла (38 ° C) вызывает активацию динорфинов в коре головного мозга, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга. Кроме того, авторы обнаружили, что введение ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) снижает уровень динорфина A1-17 в головном мозге и ослабляет симптомы, связанные с тепловым стрессом. Sharma и Alm [41] пришли к выводу, что гипертермия увеличивает уровень динорфина, который может вызывать повреждение и способствовать реакции на тепловой стресс. Они также предположили, что оксид азота является частью этого механизма. Ansonoff et al. [42]обнаружили, что гипотермические эффекты опосредуются через K1 (κ-опиоидный рецептор 1), но не через K2. Авторы применили агонист KOR к мышам с нокаутом K1, который устранил гипотермический ответ. Таким образом, K2, по-видимому, не играет роли в гипотермическом механизме.

Клиническое значение [ править ]

Считается, что производные динорфина практически не имеют клинического применения из-за их очень короткой продолжительности действия. [43]

Ссылки [ править ]

  1. ^ День R, Lazure C, Басак A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Линдберг I (январь 1998). «Процессинг продинорфина пропротеинконвертазой 2. Расщепление по отдельным основным остаткам и усиленный процессинг в присутствии активности карбоксипептидазы» . J. Biol. Chem . 273 (2): 829–36. DOI : 10.1074 / jbc.273.2.829 . PMID  9422738 .
  2. ^ Яковлева T, Базов I, Cebers G, Маринова Z, Хара Y, Ахмед A, Vlaskovska M, Johansson B, Hochgeschwender U, Singh IN, Bruce-Keller AJ, Hurd YL, Kaneko T, Terenius L, Ekström TJ, Hauser KF , Пикель В.М., Бакалкин Г. (октябрь 2006 г.). «Хранение и обработка продинорфина в терминалах аксонов и дендритах». FASEB J . 20 (12): 2124–6. DOI : 10,1096 / fj.06-6174fje . PMID 16966485 . S2CID 2219587 .  
  3. ^ а б в Ниберг Ф, Халлберг М (2007). «Нейропептиды при гипертермии». Нейробиология гипертермии . Прог. Brain Res . Прогресс в исследованиях мозга. 162 . С. 277–93. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (06) 62014-1 . ISBN 978-0-444-51926-9. PMID  17645924 .
  4. ^ Маринова З., Вукоевич В., Сурчева С., Яковлева Т., Цеберс Г., Пасикова Н., Усынин И., Хугонин Л., Фанг В., Халльберг М., Хиршберг Д., Бергман Т., Лангель Ю., Хаузер К. Ф., Праманик А., Олдрич Ю. В., Грэслунд. A, Терениус Л., Бакалкин Г. (июль 2005 г.). «Транслокация нейропептидов динорфина через плазматическую мембрану. Предполагаемый механизм передачи сигнала» . J. Biol. Chem . 280 (28): 26360–70. DOI : 10.1074 / jbc.M412494200 . PMID 15894804 . 
  5. ^ Гольдштейн А, Ghazarossian В.Е. (октябрь 1980). «Иммунореактивный динорфин в гипофизе и головном мозге» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 77 (10): 6207–10. Bibcode : 1980PNAS ... 77.6207G . DOI : 10.1073 / pnas.77.10.6207 . PMC 350244 . PMID 6108564 .  
  6. ^ a b Дрейк CT, Чавкин C, Милнер Т.А. (2007). «Опиоидные системы в зубчатой ​​извилине». Дентатная Gyrus: Всеобъемлющее руководство по структуре, функциям и клиническим значениям . Прог. Brain Res . Прогресс в исследованиях мозга. 163 . С. 245–63. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (07) 63015-5 . ISBN 978-0-444-53015-8. PMID  17765723 .
  7. ^ a b c Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (декабрь 1979 г.). «Динорфин- (1-13), чрезвычайно мощный опиоидный пептид» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 76 (12): 6666–70. Bibcode : 1979PNAS ... 76.6666G . DOI : 10.1073 / pnas.76.12.6666 . PMC 411929 . PMID 230519 .  
  8. ^ Б с д е е Lai J, Ли MC, Chen Q, S, М Gardell LR, Осипова MH, Porreca F (декабря 2006 г.). «Динорфин А активирует рецепторы брадикинина для поддержания нейропатической боли». Nat. Neurosci . 9 (12): 1534–40. DOI : 10.1038 / nn1804 . PMID 17115041 . S2CID 1867322 .  
  9. ^ Merg F, Filliol D, Усынин I, Bazov I, Кора N, Hurd Ю.Л., Яковлева T, КлеГГег BL, Bakalkin G (апрель 2006). «Большой динорфин как предполагаемый эндогенный лиганд каппа-опиоидного рецептора» . J. Neurochem . 97 (1): 292–301. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03732.x . PMID 16515546 . S2CID 41599853 .  
  10. ^ a b c Необходима ссылка
  11. ^ а б в г Хан Дж.С., Се CW (февраль 1984 г.). «Динорфин: сильное обезболивающее действие на спинной мозг крысы». Scientia Sinica. Серия B, химические, биологические, сельскохозяйственные, медицинские и науки о Земле . 27 (2): 169–77. PMID 6147015 . 
  12. Перейти ↑ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). «Динорфин-A- (1-13) противодействует морфиновому обезболиванию в головном мозге и усиливает морфиновую анальгезию в спинном мозге». Пептиды . 6 (6): 1015–20. DOI : 10.1016 / 0196-9781 (85) 90423-1 . PMID 2871545 . S2CID 36515131 .  
  13. ^ Свенссон CI, Hua XY, Powell HC, Lai J, Porreca F, Yaksh TL (октябрь 2005 г.). «Высвобождение простагландина E2, вызванное интратекальным динорфином, зависит от протеинкиназы, активируемой митогеном p38 в спинном мозге». Нейропептиды . 39 (5): 485–94. DOI : 10.1016 / j.npep.2005.08.002 . PMID 16176831 . S2CID 27248843 .  
  14. ^ Свенссон CI, Хуа XY, Проттера AA, Powell HC, Yaksh TL (июнь 2003). «Спинальная киназа p38 MAP необходима для NMDA-индуцированного высвобождения спинномозгового PGE (2) и тепловой гипералгезии». NeuroReport . 14 (8): 1153–7. DOI : 10.1097 / 00001756-200306110-00010 . PMID 12821799 . S2CID 29569020 .  
  15. ^ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Лефковиц RJ, Czyzyk Т.А., Pintar JE, Термана GW, Чавкин C (май 2004). «Невропатическая боль активирует эндогенную κ-опиоидную систему в спинном мозге мыши и вызывает толерантность к опиоидным рецепторам» . J. Neurosci . 24 (19): 4576–84. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5552-03.2004 . PMC 2376823 . PMID 15140929 .  
  16. ^ Xu M, Bruchas MR, Ипполито DL, Gendron L, C Чавкин (март 2007). «Индуцированная перевязкой седалищного нерва пролиферация астроцитов спинного мозга опосредована κ-опиоидной активацией протеинкиназы p38, активированной митогеном» . J. Neurosci . 27 (10): 2570–81. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3728-06.2007 . PMC 2104780 . PMID 17344394 .  
  17. ^ Нестлер EJ, Агаджанян GK (октябрь 1997). «Молекулярно-клеточные основы зависимости». Наука . 278 (5335): 58–63. DOI : 10.1126 / science.278.5335.58 . PMID 9311927 . S2CID 7875007 .  
  18. ^ Шивы SP (сентябрь 1989). «Кокаин избирательно увеличивает уровни динорфина стриатониграла за счет дофаминергического механизма». J. Pharmacol. Exp. Ther . 250 (3): 818–24. PMID 2476548 . 
  19. ^ a b c d e f g Карлезон В.А., Том Дж., Олсон В.Г., Лейн-Лэдд С.Б., Бродкин Е.С., Хирои Н., Думан Р.С., Неве Р.Л., Нестлер Е.Дж. (декабрь 1998 г.). «Регулирование вознаграждения за кокаин со стороны CREB» . Наука . 282 (5397): 2272–5. Bibcode : 1998Sci ... 282.2272C . DOI : 10.1126 / science.282.5397.2272 . PMID 9856954 . 
  20. ^ Кребса МО, Gauchy С, Desban М, Гловински Дж, Кемель ОД (апрель 1994 г.). «Роль динорфина и ГАМК в ингибиторной регуляции NMDA-индуцированного высвобождения дофамина в стриосомных и матриксных областях полосатого тела крысы» . J. Neurosci . 14 (4): 2435–43. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.14-04-02435.1994 . PMC 6577130 . PMID 7908960 .  
  21. ^ Вы ZB, Herrera-Marschitz M, L Terenius (сентябрь 1999). «Модуляция высвобождения нейромедиаторов в базальных ганглиях головного мозга крысы с помощью пептидов динорфина». J. Pharmacol. Exp. Ther . 290 (3): 1307–15. PMID 10454508 . 
  22. ^ a b Clavin W (14 апреля 2002 г.). «Динорфин: природное противоядие от кокаина (и удовольствия?)» . Проверено 10 июля 2009 .
  23. ^ a b c Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (январь 2008 г.). «Дисфорический компонент стресса кодируется активацией динорфиновой κ-опиоидной системы» . J. Neurosci . 28 (2): 407–14. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 . PMC 2612708 . PMID 18184783 .  
  24. ^ Ван B, Shaham Y, Zitzman D, Азари S, Wise RA, Вы ZB (июнь 2005). «Опыт употребления кокаина устанавливает контроль над глутаматом и дофамином в среднем мозге с помощью фактора высвобождения кортикотропина: роль в вызванном стрессом рецидиве поиска наркотиков» . J. Neurosci . 25 (22): 5389–96. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0955-05.2005 . PMC 6725007 . PMID 15930388 .  
  25. Перейти ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (ноябрь 2005 г.). «Дифференциальные эффекты нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов, JDTic, на возобновление поиска кокаина, вызванного шоковым стрессом по сравнению с праймами кокаина и его антидепрессантоподобными эффектами у крыс». Психофармакология . 183 (1): 118–26. DOI : 10.1007 / s00213-005-0167-4 . PMID 16184376 . S2CID 31140425 .  
  26. ^ Redila В.А., Чавкин C (сентябрь 2008). «Возобновление поиска кокаина, вызванное стрессом, опосредуется каппа-опиоидной системой» . Психофармакология . 200 (1): 59–70. DOI : 10.1007 / s00213-008-1122-у . PMC 2680147 . PMID 18575850 .  
  27. ^ a b Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (октябрь 2007 г.). «Вызванная стрессом активация митоген-активированной протеинкиназы p38 опосредует κ-опиоид-зависимую дисфорию» . J. Neurosci . 27 (43): 11614–23. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3769-07.2007 . PMC 2481272 . PMID 17959804 .  
  28. ^ a b c d Ньютон С.С., Том Дж., Уоллес Т.Л., Шираяма Й., Шлезингер Л., Сакаи Н., Чен Дж., Неве Р., Нестлер Е.Дж., Думан Р.С. (декабрь 2002 г.). «Ингибирование белка, связывающего элемент ответа цАМФ, или динорфина в прилежащем ядре производит эффект, подобный антидепрессанту» . J. Neurosci . 22 (24): 10883–90. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-24-10883.2002 . PMC 6758459 . PMID 12486182 .  
  29. ^ a b c d e Сираяма Й., Исида Х., Ивата М., Хазама Г. И., Кавахара Р., Думан Р. С. (сентябрь 2004 г.). «Стресс увеличивает иммунореактивность динорфина в лимбических областях мозга, а антагонизм динорфина вызывает эффекты, подобные антидепрессантам» . J. Neurochem . 90 (5): 1258–68. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02589.x . PMID 15312181 . S2CID 24121205 .  
  30. ^ a b c d e Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (январь 1983 г.). «Опиоидный пептид динорфин, циркадные ритмы и голодание». Наука . 219 (4580): 71–3. Bibcode : 1983Sci ... 219 ... 71P . DOI : 10.1126 / science.6129699 . PMID 6129699 . 
  31. ^ Ламберта PD, Уайлдинг JP, ал-Dokhayel А.А., Bohuon С, Comoy Е, Gilbey С.Г., Блум СР (июль 1993). «Роль нейропептида-Y, динорфина и норадреналина в центральном контроле за приемом пищи после голодания». Эндокринология . 133 (1): 29–32. DOI : 10.1210 / en.133.1.29 . PMID 8100519 . 
  32. ^ Morley LE (1995). «Роль пептидов в регуляции аппетита у разных видов» . Американский зоолог . 35 (6): 437–445. DOI : 10.1093 / ICB / 35.6.437 .
  33. ^ a b Mandenoff A, Fumeron F, Apfelbaum M, Margules DL (март 1982). «Эндогенные опиаты и энергетический баланс». Наука . 215 (4539): 1536–8. Bibcode : 1982Sci ... 215.1536M . DOI : 10.1126 / science.7063865 . PMID 7063865 . 
  34. ^ Инуй А, Окиты М, Накаджимы М, Иноуэ Т, Sakatani Н, Ой М, Мориок Н, Okimura Y, Chihara К, Баба S (сентябрь 1991). «Нейропептидная регуляция кормления собак». Являюсь. J. Physiol . 261 (3 балла 2): R588–94. DOI : 10.1152 / ajpregu.1991.261.3.R588 . PMID 1716066 . 
  35. ^ Nizielski SE, Левин А.С., Morley JE, Холл К., Госнелл Б. (1986). «Сезонные колебания опиоидной модуляции питания у суслика с 13 линиями». Physiol. Behav . 37 (1): 5–9. DOI : 10.1016 / 0031-9384 (86) 90375-6 . PMID 2874573 . S2CID 46167333 .  
  36. Перейти ↑ Berman Y, Devi L, Carr KD (ноябрь 1994). «Влияние хронического ограничения пищи на производные продинорфина пептиды в областях мозга крыс». Brain Res . 664 (1–2): 49–53. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (94) 91952-6 . PMID 7895045 . S2CID 8071343 .  
  37. ^ a b Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (июль 2007 г.). «Нокаут динорфина снижает жировую массу и увеличивает потерю веса во время голодания у мышей» . Мол. Эндокринол . 21 (7): 1722–35. DOI : 10.1210 / me.2006-0367 . PMID 17456788 . 
  38. ^ a b Лейбовиц SF (август 2007 г.). «Чрезмерное потребление пищевых жиров и алкоголя: механизмы с участием липидов и гипоталамических пептидов» . Physiol. Behav . 91 (5): 513–21. DOI : 10.1016 / j.physbeh.2007.03.018 . PMC 2077813 . PMID 17481672 .  
  39. ^ Б Morley JE, Levine AS (сентябрь 1980). «Стресс-индуцированное питание опосредуется эндогенными опиатами». Наука . 209 (4462): 1259–61. Bibcode : 1980Sci ... 209.1259M . DOI : 10.1126 / science.6250222 . PMID 6250222 . 
  40. ^ a b c Синь Л., Геллер Э. Б., Адлер М. В. (апрель 1997 г.). «Температура тела и обезболивающие эффекты селективных агонистов мю- и каппа-опиоидных рецепторов, микродиализованных в головной мозг крысы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (1): 499–507. PMID 9103537 . 
  41. ^ а б Шарма HS, Alm P (2002). «Ингибиторы синтазы оксида азота влияют на иммунореактивность динорфина A (1-17) в мозге крысы после гипертермии». Аминокислоты . 23 (1–3): 247–59. DOI : 10.1007 / s00726-001-0136-0 . PMID 12373545 . S2CID 23780396 .  
  42. ^ Ansonoff М.А., Чжан Дж, Czyzyk Т, Ротмэн РБ, Стюарт Дж, Сюй Н, Zjwiony Дж, Сиберт ди - джей, Ян Ж, Рот Б.Л., Pintar JE (август 2006 г.). «Антиноцицептивные и гипотермические эффекты сальвинорина А устранены в новом штамме мышей с нокаутом по каппа-опиоидным рецепторам-1». J. Pharmacol. Exp. Ther . 318 (2): 641–8. DOI : 10,1124 / jpet.106.101998 . PMID 16672569 . S2CID 2827243 .  
  43. ^ Brugos В, Арья В, Hochhaus G (2004). «Стабилизированные производные динорфина для модулирования антиноцицептивной активности у крыс, толерантных к морфину: влияние различных способов введения» . ГПД Дж . 6 (4): 68–73. DOI : 10.1208 / aapsj060436 . PMC 2751232 . PMID 15760101 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Динорфины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)