Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Echinocandins )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эхинокандин B

Эхинокандины представляют собой класс противогрибковых препаратов [1] , которые ингибируют синтез бета-глюкана в грибковой клеточной стенки с помощью неконкурентного ингибирования от фермента 1,3-β - глюкан - синтазы . [2] [3] Класс был назван « пенициллин противогрибковых средств» [4] вместе с родственными папулакандинами , поскольку их механизм действия напоминает пенициллин у бактерий. β-глюканы представляют собой углеводные полимеры, которые поперечно сшиты с другими компонентами клеточной стенки грибов, грибным эквивалентом бактериального пептидогликана . Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин представляют собой полусинтетические производные эхинокандина с ограниченным клиническим применением из-за их растворимости, противогрибкового спектра и фармакокинетических свойств. [5]

Медицинское использование [ править ]

Лекарства и кандидаты в лекарства этого класса обладают фунгицидным действием против некоторых дрожжевых грибов (большинства видов Candida , но не Cryptococcus , Trichosporon и Rhodotorula ). Эхинокандины также проявляют активность против биопленок Candida , особенно в синергической активности с амфотерицином B и аддитивной активности с флуконазолом. Эхинокандины обладают фунгистатическим действием против некоторых плесневых грибов ( Aspergillus , но не Fusarium и Rhizopus ) и умеренно или минимально активны против диморфных грибов ( Blastomyces и Histoplasma ). Они обладают некоторой активностью против спор грибка.Pneumocystis jirovecii , ранее известная как Pneumocystis carinii . Каспофунгин используется для лечения фебрильной нейтропении и в качестве «спасательной» терапии при лечении инвазивного аспергиллеза. [6] Микафунгин используется для профилактики инфекций Candida у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [6]

Побочные эффекты [ править ]

Все три агента хорошо переносятся, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, сыпь, тошнота и флебит в месте инфузии. Они также могут вызывать гистаминоподобную реакцию (покраснение) при слишком быстром введении. [7] Токсичность встречается редко. Его использование было связано с повышенными уровнями аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. [8]

Химия [ править ]

Каспофунгин

Современные клинически используемые эхинокандины представляют собой полусинтетические пневмокандины, которые по своей природе являются липопептидами и состоят из больших циклических гексапептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин представляют собой аналогичные циклические гексапептидные антибиотики, связанные с длинными модифицированными N-связанными цепями ацильных жирных кислот. Цепи действуют как якоря на мембране грибковой клетки, способствуя противогрибковой активности. [9] Из-за их ограниченной биодоступности при пероральном введении эхинокандины вводятся внутривенно. [10]

Механизм действия [ править ]

Эхинокандины неконкурентно ингибируют ферментный комплекс бета-1,3-D-глюкансинтазы у чувствительных грибов, нарушая синтез глюкана в грибковых клетках. [11] Разрушение бета-глюкана предотвращает сопротивление осмотическим силам, что приводит к лизису клеток. [12] Они обладают фунгистатической активностью в отношении видов Aspergillus . и фунгицидная активность против большинства Candida spp., включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. [6] In vitro и мышиные модели показывают, что эхинокандины могут также усиливать иммунные ответы хозяина за счет воздействия высокоантигенных эпитопов бета-глюкана, которые могут ускорять распознавание клеток хозяина и воспалительные реакции. [13]

Сопротивление [ править ]

Устойчивость к эхинокандину среди Candida spp. Однако тематические исследования показали некоторую устойчивость C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C. tropicalis и C. parapsilosis . Паттерны резистентности включают изменения в глюкансинтазе (комплекс Fks1-Fks2), сверхэкспрессию насосов оттока, укрепление клеточной стенки за счет увеличения продукции хитина, активацию путей стресс-реакции [14] и нарушение регуляции путей восстановления несоответствия. Кроме того, несколько видов и штаммов Candida spp. и аспергиллывиды проявляют «парадоксальный эффект», т. е. они чувствительны к низким концентрациям, но устойчивы к высоким концентрациям в исследованиях по микроразведению бульона. [15]

Некоторые не-кандидозные дрожжи, например, Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula и Blastoschizomyces и нитчатые грибы , такие как Fusarium , зигомицеты и Scedosporium часто устойчивы к эхинокандинам. [16] y Эхинокандины обладают слабой активностью in vitro (высокая минимальная ингибирующая концентрация) и очень малой клинической эффективностью против Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides , особенно их дрожжевых форм. [17]

Фармакокинетика [ править ]

Из-за большой молекулярной массы эхинокандинов они имеют низкую биодоступность при пероральном введении и вводятся путем внутривенной инфузии. Кроме того, их крупные структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу и глаза. В плазме эхинокандины обладают высоким сродством к белкам сыворотки крови. Эхинокандины не имеют первичного взаимодействия с насосами CYP450 или P-гликопротеина. Каспофунгин имеет трехфазную нелинейную фармакокинетику, в то время как микафунгин (метаболизируется в печени арилсульфатазой, катехол-O-метилтрансферазой и гидроксилированием) и анидулафунгин (спонтанно разлагается в системе и выводится в основном в виде метаболита с мочой). [8] [18] [19] У более молодых пациентов наблюдается более высокая скорость выведения микафунгина и каспофунгина. [20]

Вмешательство [ править ]

Каспофунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм циклоспорина , а микафунгин оказывает некоторое влияние на сиролимус (рапамицин), но анидулафунгин не требует корректировки дозы при применении с циклоспорином, такролимусом или вориконазолом . [21]

Преимущества [ править ]

Преимущества эхинокандинов:

  • Широкий диапазон (особенно против всех Candida ), поэтому может быть назначен эмпирически при лихорадочной нейтропении и трансплантации стволовых клеток
  • Может использоваться в случае азолустойчивой Candida или в качестве средства второго ряда при рефрактерном аспергиллезе.
  • Длительный период полувыведения (полифазное выведение: альфа-фаза 1-2 часа + бета-фаза 9-11 часов + гамма-фаза 40-50 часов)
  • Низкая токсичность: высвобождение только гистамина (3%), лихорадка (2,9%), тошнота и рвота (2,9%) и флебит в месте инъекции (2,9%), очень редко аллергия и анафилаксия
  • Не является ингибитором, индуктором или субстратом системы цитохрома P450 или P-гликопротеина, поэтому взаимодействие с лекарственными средствами минимально.
  • Отсутствие помех от почечной недостаточности и гемодиализа
  • Коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы.
  • Лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин B и флуконазол, против дрожжевых (в основном Candida, НЕ дрожжевых форм диморфных ) инфекций

Недостатки [ править ]

Недостатки эхинокандинов:

  • Cryptococcus , Trichosporon и zygomycetes часто устойчивы к эхинокандинам и проявляют слабую активность в отношении дрожжевых форм Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides . [22]
  • Эмбриотоксичность в исследованиях на животных [4] (категория C), поэтому по возможности следует избегать во время беременности.
  • Некоторые нуждаются в корректировке дозирования для пациентов с заболеваниями печени.
  • Плохое проникновение в глаз при грибковом эндофтальмите [23]

Примеры [ править ]

Список эхинокандинов: [24]

  • Пневмокандины (циклические гексапептиды, связанные с длинноцепочечной жирной кислотой)
  • Эхинокандин B клинически не используется, риск гемолиза
  • Цилофунгин снят с испытаний из-за токсичности растворителя
  • Каспофунгин (торговое название Cancidas от Merck)
  • Микафунгин (FK463) (торговое название Mycamine от Astellas Pharma.)
  • Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, от Pfizer)
  • Резафунгин, ранее называвшийся CD101 IV, Резафунгин считается самым безопасным эхинокандином, который также действует дольше всех (разовая еженедельная доза). Он разработан Cidara Therapeutics. Исследование STRIVE (фаза 2) показало, что еженедельное лечение резафунгином было безопасным и эффективным при лечении кандидемии и / или инвазивного кандидоза. [25]

История [ править ]

Анидулафунгин

Открытие эхинокандинов произошло в результате исследований папулакандинов, выделенных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), Которые были липосахаридами, т. Е. Производными жирных кислот дисахарида, которые также блокировали ту же мишень, 1,3-β-глюкансинтазу, и оказывали действие только на Candida spp. (узкий спектр). Скрининг натуральных продуктов грибковой ферментации в 1970-х годах привел к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых средств с широким спектром активности против Candida.виды Один из первых эхинокандинов пневмокандинового типа, открытый в 1974 г., эхинокандин B, не мог быть использован клинически из-за риска высокой степени гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов привел к появлению цилофунгина, первого аналога эхинофунгина, который прошел клинические испытания в 1980 году, который, как предполагается, позже был отозван из-за токсичности из-за системы растворителей, необходимой для системного введения. Позже было обнаружено, что полусинтетические пневмокандиновые аналоги эхинокандинов обладают такой же противогрибковой активностью, но имеют низкую токсичность. Первым из этих новых эхинокандинов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, был каспофунгин, а позже были одобрены также микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты имеют очень низкую биодоступность при пероральном приеме, поэтому их необходимо вводить внутривенно.Эхинокандины стали одним из средств первой линии для леченияCandida до того, как будут идентифицированы виды, и даже в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Папулакандин B

Ссылки [ править ]

  1. ^ Деннинг, DW (июнь 2002 г.). «Эхинокандины: новый класс противогрибковых средств» . Журнал антимикробной химиотерапии . 49 (6): 889–91. DOI : 10,1093 / JAC / dkf045 . PMID  12039879 .
  2. ^ Моррис MI, Villmann M (сентябрь 2006). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 1». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 63 (18): 1693–703. DOI : 10.2146 / ajhp050464.p1 . PMID 16960253 . 
  3. ^ Моррис MI, Villmann M (октябрь 2006). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, Часть 2». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 63 (19): 1813–20. DOI : 10.2146 / ajhp050464.p2 . PMID 16990627 . 
  4. ^ a b «Обновление фармакотерапии - Новые противогрибковые агенты: дополнения к существующему арсеналу (часть 1)» .
  5. ^ Debono M, Gordee RS (1994). «Антибиотики, подавляющие развитие клеточной стенки грибов». Ежегодный обзор микробиологии . 48 : 471–97. DOI : 10.1146 / annurev.mi.48.100194.002351 . PMID 7826015 . 
  6. ^ a b c Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE (октябрь 2009 г.). «Эхинокандины: новейший класс противогрибковых средств». Летопись фармакотерапии . 43 (10): 1647–57. DOI : 10.1345 / aph.1M237 . PMID 19724014 . 
  7. ^ Фармакология Липпинкотта .
  8. ^ а б Кансидас. Информация о назначении- (каспофунгина ацетат) для инъекций. Merck & Co Inc., Уайтхаус, Нью-Джерси, 2008 г.
  9. ^ Деннинг DW (октябрь 2003 г.). «Противогрибковые препараты эхинокандин». Ланцет . 362 (9390): 1142–51. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (03) 14472-8 . PMID 14550704 . 
  10. Перейти ↑ Chang CC, Slavin MA, Chen SC (апрель 2017). «Новые разработки и направления в клиническом применении эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. DOI : 10.1007 / s00204-016-1916-3 . PMID 28180946 . 
  11. ^ Дуглас CM (2001). «Синтез бета (1,3) -D-глюкана грибами» . Медицинская микология . 39 Дополнение 1: 55–66. DOI : 10.1080 / mmy.39.1.55.66 . PMID 11800269 . 
  12. ^ Бова A, Latgé JP (февраль 2001). «Мишени мембраны и клеточной стенки в Aspergillus fumigatus». Обновления устойчивости к лекарствам . 4 (1): 38–49. DOI : 10,1054 / drup.2001.0185 . PMID 11512152 . 
  13. Перейти ↑ Wheeler RT, Fink GR (апрель 2006 г.). «Чувствительная к лекарствам генетическая сеть маскирует грибки от иммунной системы» . PLOS Патогены . 2 (4): e35. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0020035 . PMC 1447670 . PMID 16652171 .  
  14. ↑ Perlin, DS (1 декабря 2015 г.). «Устойчивость к эхинокандину у Candida» . Клинические инфекционные болезни . 61 Приложение 6: S612-7. DOI : 10,1093 / CID / civ791 . PMC 4643482 . PMID 26567278 .  
  15. ^ Вагенер, Йоханнес; Лойко, Вероника (28 декабря 2017 г.). «Недавние исследования парадоксального действия эхинокандинов» . Журнал грибов . 4 (1): 5. DOI : 10,3390 / jof4010005 . PMC 5872308 . PMID 29371498 .  
  16. ↑ Chandrasekar, PH (24 января 2007 г.). «Повышенная доза эхинокандинов при инвазивных грибковых инфекциях: золотое дно для пациента или фармацевтической промышленности?» . Трансплантация костного мозга . 39 (3): 129–131. DOI : 10.1038 / sj.bmt.1705563 . PMID 17245422 . 
  17. ^ Эшенауэр, Грегори; Депестель, Дэрил Д.; Карвер, Пегги Л. (февраль 2007 г.). «Сравнение противогрибковых средств эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. DOI : 10.2147 / tcrm.2007.3.1.71 . PMC 1936290 . PMID 18360617 .  
  18. ^ Доддс Эшли, ES; Льюис, Р.; Льюис, Дж. С.; и другие. (2006). «Фармакология системных противогрибковых средств» . Клинические инфекционные болезни . 43 (Дополнение 1): S28. DOI : 10.1086 / 504492 .
  19. ^ Boucher HW, Groll AH, Цю CC, Walsh TJ (2004). «Новые системные противогрибковые средства: фармакокинетика, безопасность и эффективность» . Наркотики . 64 (18): 1997–2020. DOI : 10.2165 / 00003495-200464180-00001 . PMID 15341494 . 
  20. ^ Lehrnbecher T, Groll AH (август 2010). «Микафунгин: краткий обзор фармакологии, безопасности и противогрибковой эффективности у педиатрических пациентов». Детская кровь и рак . 55 (2): 229–32. DOI : 10.1002 / pbc.22449 . PMID 20583216 . 
  21. ^ Hospenthal DR, Ринальди MG (2015-05-12). Диагностика и лечение грибковых инфекций . Springer. п. 95. ISBN 978-3-319-13090-3.
  22. ^ Эшенауэр, Грегори; Депестель, Дэрил Д.; Карвер, Пегги Л. (февраль 2007 г.). «Сравнение противогрибковых средств эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. DOI : 10.2147 / tcrm.2007.3.1.71 . PMC 1936290 . PMID 18360617 .  
  23. Перейти ↑ Gauthier GM, Nork TM, Prince R, Andes D (август 2005 г.). «Субтерапевтическое проникновение каспофунгина в глаза и связанная с этим неэффективность лечения при эндофтальмите Candida albicans» . Клинические инфекционные болезни . 41 (3): e27–8. DOI : 10.1086 / 431761 . PMID 16007519 . 
  24. ^ Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL (март 2007). «Сравнение противогрибковых средств эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. DOI : 10.2147 / tcrm.2007.3.1.71 . PMC 1936290 . PMID 18360617 .  
  25. ^ Резафунгин в сравнении с каспофунгином в рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2 для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза - СТРЕМНОЕ исследование | https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter