Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из сброса Ectodomain )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов из существующих кровеносных сосудов. Это очень сложный процесс, включающий обширное взаимодействие между клетками, растворимыми факторами и внеклеточным матриксом (ЕСМ). Ангиогенез имеет решающее значение во время нормального физиологического развития, но он также возникает у взрослых во время воспаления , заживления ран, ишемии и при патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит , гемангиома и рост опухоли . [1] [2] Протеолиз считается одним из первых и наиболее устойчивых видов деятельности, участвующих в формировании новых кровеносных сосудов. Многочисленныев ангиогенезе участвуют протеазы, включая матриксные металлопротеазы (MMP), дезинтегрин и домен металлопротеиназы ( ADAM ), домен дезинтегрина и металлопротеазы с мотивами тробоспондина ( ADAMTS ), а также цистеиновые и сериновые протеазы. В этой статье основное внимание уделяется важной и разнообразной роли, которую эти протеазы играют в регуляции ангиогенеза.

MMP [ править ]

ММП представляют собой большое мультигенное семейство цинк-зависимых эндопептидаз . Коллективное семейство MMP способно разрушать все известные макромолекулы ECM. Активность ММП регулируется на уровне транскрипции, посттрансляционно, протеолитическим расщеплением и эндогенными ингибиторами, известными как тканевые ингибиторы металлопротеаз (ТИМП). Роль матриксных металлопротеаз и TIMP в нескольких патологических состояниях, включая ангиогенез, рост опухоли и метастазирование, была изучена и очень хорошо описана.

Матричные металлопротеиназы содержат пять консервативных доменов / мотивов последовательностей:

  1. Последовательность сигнального пептида, которая направляет фермент в грубую эндоплазматическую сеть во время синтеза.
  2. Пропептидный домен, который расщепляется для активации фермента
  3. Каталитический домен , который содержит консервативную область связывания Zn 2+ и опосредует ферментативную активность
  4. Домен гемопексина , обеспечивающий субстратную специфичность
  5. Небольшая шарнирная область, которая позволяет домену гемопексина переносить субстрат к активному ядру каталитического домена

Существует также подсемейство матриксных металлопротеаз, ММР мембранного типа (МТ-ММП), которые содержат дополнительный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. После активации ММП путем удаления пропептидного домена их активность регулируется ТИМП. ТИМП специфически и обратимо ингибируют активность ММП. К настоящему времени идентифицировано четыре члена семейства TIMP1–4. Все ТИМП содержат двенадцать консервативных остатков цистеина, которые образуют шесть дисульфидных связей. С-концевые домены TIMP очень вариабельны и придают свою специфичность предпочтительным мишеням MMP. [3] [4]

ADAM / ADAMTS [ править ]

ADAM17

ADAM включают семейство интегральных мембран, а также секретируемых гликопротеинов, которые связаны с металлопротеазами змеиного яда и MMP. Как и MMP, ADAM состоят из нескольких консервативных доменов. Они содержат пропептидные, металлопротеиназные, дезинтегриноподобные, богатые цистеином и эпидермальные факторы роста домены, хотя изменения в составе доменов наблюдались у неживотных организмов. [5] Мембранные заякоренные ADAM содержат трансмембранный и цитоплазматический домен. Домены, входящие в семейство ADAM, были охарактеризованы с раскрытием их функциональных и структурных ролей. [6] ADAM содержат консенсусную последовательность, которая имеет три остатка гистидина, которые связываются с каталитически важным ионом цинка. Пропептид удаляется посредством расщепления протеазой фуринового типа, давая активный фермент. Пропептид большинства ММП расщепляется протеазами, такими как трипсин , плазмин , химотрипсин и другими ММП. [7] ADAM участвуют в большом количестве процессов ремоделирования клеточной поверхности, включая отщепление эктодоменов , регуляцию доступности факторов роста и опосредование межклеточных взаимодействий. ADAM17 и ADAM15 недавно были идентифицированы в эндотелиальных клетках (ЭК). [8]

ADAMTS представляют собой подсемейство связанных с ADAM металлопротеаз, которые содержат по меньшей мере один повторяющийся мотив последовательности тромбоспондина I типа (TSR). Это секретируемые белки; а TSR облегчает их локализацию в ECM, помещая его в непосредственной близости от их подложек. Функционально ADAMTS можно разделить на три группы: проколлагенаминопептидаза, аггреканаза и ADAMTS13, расщепляющая фактор фон Виллебранда . В отличие от MMP, TIMP более избирательны по своей способности ингибировать ADAM и ADAMTS. TIMP3 способен ингибировать ADAM17 и 12, а также ADAMTS4 и 5 . ADAM8 и ADAM9 не подвержены ингибированию ТИМП.

Другие протеолитические ферменты [ править ]

Было идентифицировано много дополнительных классов ферментов, которые способствуют ангиогенезу. Они включают протеазы серинового, аспарагинового и цистеинового типа. Хорошо охарактеризованным примером семейства сериновых протеаз является система активатор плазминогена - плазмин , которая, как было показано, участвует в ремоделировании сосудов. Тканевый активатор плазминогена (tPA) и активатор плазминогена урокиназы (урокиназа, uPA) представляют собой сериновые протеазы, которые расщепляют и активируют плазминоген. Активированная форма плазминогена , плазмин, представляет собой протеазу широкого спектра действия, способную действовать на различные компоненты ECM, включая фибрин , коллагены , ламинин ,фибронектин и протеогликаны . [9] Кроме того, плазмин также способен активировать различные другие ММП.

У людей, группа катепсина цистеиновых протеаз или цистеина катепсинов состоит из 11 членов семьи, катепсины B , C , F , H , L1 , L2 , K , O , S , W и X / Z . [10] Цистеиновые катепсины синтезируются как неактивные зимогены и активируются протеолитическим удалением их пропептида. Эти ферменты преимущественно локализуются в лизосомах.и функционируют в терминальной деградации и переработке белка. Катепсины также могут секретироваться клетками, связываться с поверхностью клетки и разрушать ECM. Исследование всех 11 членов семейства катепсинов подчеркивает их важность в онкогенезе и опухолевом ангиогенезе. [11] Исследование активности катепсина с использованием химических зондов и методов визуализации in vivo продемонстрировало увеличение активности катепсина в ангиогенных кровеносных сосудах и инвазивных фронтах карциномы в модели генеза островковой опухоли поджелудочной железы на трансгенных мышах RIP-Tag2 .

Аминопептидазы действуют как экзопептидазы, которые удаляют аминокислоты с амино-конца белков. Аминопептидаза N (CD13 / APN) высоко экспрессируется на эндотелии растущих сосудов. [12] Ингибиторы CD13 / APN резко замедляют рост опухоли.

Отключение эктодомена [ править ]

Диаграмма металлопротеиназы ADAM, выделяющей эктодомен.

В последние годы стало ясно, что шеддинг эктодомена является начальным шагом для активации специфических рецепторов, таких как Notch , ErbB-4 и рецептор ангиопоэтина Tie-1. Передача сигналов Notch-1 важна для дифференцировки эндотелия и ангиогенеза опухоли, тогда как рецептор ангиопоэтина Tie-1 способствует образованию эмбриональных кровеносных сосудов. [13] [14] После связывания своих лигандов Notch-1 и Tie-1 подвергаются протеолитическому расщеплению эктодоменов ADAM17 и ADAM10 . Это расщепление освобождает цитоплазматический фрагмент для передачи клеточных сигналов. В случае Notch-1 он передается ядру.

Многие цитокины и факторы роста синтезируются в виде мембраносвязанных проформ, которые подвергаются протеолитическому шеддингу для активации. Рецепторы A2 и A3 эфринов EPH выделяются ADAM10, создавая расщепленные растворимые рецепторы Eph , которые ингибируют ангиогенез опухоли у мышей. [15] Дополнительными примерами являются протеолитическое выделение растворимого E-селектина , [16] выделение рецептора урокиназы (uPAR) с помощью MMP-12, создание растворимого uPAR, который обладает хемотаксическими свойствами для лейкоцитов и клеток-предшественников, а также выделениерецепторы интерлейкина-6 от ADAM10 и ADAM17, которые облегчают передачу сигналов интерлейкина-6 в эндотелиальных клетках. [17] Семафорин 4D отщепляется от своей мембраносвязанной формы с помощью MT1-MMP (MMP-14) в опухолевых клетках; затем он взаимодействует с плексином B1 на эндотелиальных клетках, способствуя проангиогенному хемотаксису. [18]Выделение заякоренного в мембране цитокина или фактора роста протеиназами ADAM может иметь значение для различных событий передачи сигнала. Альтернативно, для диффузии лиганда к отдаленным рецепторам может потребоваться отщепление. Шеддинг может потребоваться для подавления сигналов путем удаления сигнальных лигандов или расщепления и высвобождения рецепторов. Высвобождение рецептора может также генерировать растворимые рецепторы, которые действуют как ловушки, изолируя лиганды. Эти находки показывают, что шеддинг эктодомена является повсеместным процессом, способствующим широкому разнообразию клеточных событий, участвующих в ангиогенезе. Поскольку генерируются мощные биологические модификаторы, это, вероятно, контролируется строго регулируемым механизмом. Наряду с ADAM и MT-MMP, мембраносвязанные сериновые протеазы также могут играть роль в отщеплении эктодоменов.

Протеолитическая деградация внеклеточного матрикса (ЕСМ) [ править ]

Иллюстрация, изображающая внеклеточный матрикс по отношению к эпителию , эндотелию и соединительной ткани.

Формирование капилляров из ранее существовавших кровеносных сосудов требует ремоделирования как пикапиллярной мембраны родительской венулы , так и локального и дистального внеклеточного матрикса. В начале ангиогенеза эндотелиальные клетки (ЭК) должны ремоделировать три различных барьера, чтобы мигрировать и проникнуть в ткань-мишень. Во-первых, это базальная мембрана между эндотелием и гладкомышечными клетками сосудов или перицитами , затем следует фибриновый гель, образованный из фибриногена, который просачивается из сосудистой сети, и, наконец, внеклеточный матрикс в ткани-мишени. Базальная мембрана сосудов состоит из коллагена IV типа , коллагена XV типа , коллагена XVIII типа., ламинины , энтактин , гепарансульфат протеогликаны, перлекан и остеонектин . Все эти компоненты базальной мембраны являются субстратами для ММП-2 , 3 , 7 и 9 , среди других. Ингибиторы активности ММП подчеркнули важность этих белков в контроле ангиогенеза. Недавно было обнаружено, что малая интерферирующая РНК (миРНК) опосредует деградацию РНК-мишени рецептора урокиназы, а ММР-9 ингибирует образование капиллярно-подобных структур в моделях ангиогенеза как in vitro, так и in vivo .[19] Пройдя свой путь через базальную мембрану, ЭК должны проникнуть через плотный фибриновый гель, который полимеризуется из фибриногена, полученного из сосудистого русла. [20] Плазмин, эффективный фибринолизин, продуцируемый tPA или uPA , считается важным в этом процессе, но мыши с дефицитом плазминогена не обнаруживают серьезных дефектов неоваскуляризации в богатых фибрином тканях. [21] Эти данные подчеркивают разнообразное количество протеолитических ферментов, используемых ЭК для ремоделирования ВКМ. Например, MMP-3, 7, 8 , 12 и 13 могут расщеплять фибриноген. [22]

Активность ММП - один из самых ранних и устойчивых процессов, происходящих во время ангиогенеза. Изучая переход бессосудистой опухоли в сосудистую, Fang et al. смогли определить ключевую роль MMP-2 в ангиогенезе. Экспрессия и активность MMP-2 были увеличены в ангиогенных опухолях по сравнению с бессосудистыми опухолями, и добавление антисмысловых олигонуклеотидовнацеливание на ММР-2 ингибирует начало ангиогенеза, поддерживая бессосудистый фенотип. Эти данные наряду с другими сообщениями предполагают, что активность ММП необходима для инициации самых ранних стадий ангиогенеза и развития опухоли. Создание мышей с дефицитом ММП дало важное понимание роли ММП в регуляции ангиогенеза. Например, мыши с нокаутом MMP-2 развиваются нормально, но демонстрируют значительное ингибирование ангиогенеза роговицы . [23]

Протеолитические фрагменты как регуляторы ангиогенеза [ править ]

Сообщалось, что многочисленные протеолитические фрагменты или домены белков ЕСМ проявляют положительную или отрицательную активность в отношении ангиогенеза. Нативные белки, которые содержат такие домены с регуляторной активностью, обычно неактивны, скорее всего, потому, что они представляют собой скрытые сегменты, скрытые в структуре природного белка. Ангиостатин представляет собой фрагмент плазминогена 38 кДа с активностью ингибитора ангиогенеза. Фрагменты ангиостатина содержат крингл-домены, которые проявляют свою ингибирующую активность на нескольких различных уровнях; они подавляют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток , усиливают апоптоз и модулируют активность киназы фокальной адгезии (FAK). Эндостатинпредставляет собой фрагмент коллагена XVIII размером 20 кДа. Основная роль эндостатина заключается в его способности сильно ингибировать миграцию эндотелиальных клеток и индуцировать апоптоз. [24] Эти эффекты опосредуются взаимодействием и вмешательством в различные ангиогенные родственные белки, такие как интегрины и серин / треонин-специфические протеинкиназы . Многочисленные исследования показали, что тропоэластин , растворимый предшественник эластина или протеолитические фрагменты эластина, обладают разнообразными биологическими свойствами. Nackman et al. продемонстрировали, что образующиеся эластазой фрагменты эластина опосредуют несколько характерных особенностей аневризмы.заболевание, связанное с ангиогенезом. Остеонектин представляет собой металл-связывающий гликопротеин, продуцируемый многими типами клеток, включая ЭК. Наконец, эндорепеллин представляет собой недавно описанный ингибитор ангиогенеза, происходящий от карбоксиконца перлекана. [25] Наномолярные концентрации эндорепеллина ингибируют миграцию ЭК и ангиогенез в различных моделях in vitro и in vivo , блокируя адгезию ЭК к различным субстратам, таким как фибронектин и коллаген I типа .

Доказано, что эндогенные ингибиторы или активаторы, генерируемые протеолитической деградацией более крупных белков, главным образом из ЕСМ, вносят вклад в регуляцию роста опухоли и ангиогенеза. В этой статье упоминается только небольшая часть известных протеолитических фрагментов, которые изменяют поведение и функцию ЭК во время ангиогенеза. Это изобилие привлекло повышенное внимание из-за их потенциала для антиангиогенной и противораковой терапии.

Протеолитическая активация факторов роста [ править ]

Протеазы не только модулируют взаимодействия между клеткой и матрицей, но также могут контролировать начало и развитие ангиогенеза путем активации ангиогенных факторов роста и цитокинов. Фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста, способствующий ангиогенезу, активируется фактором активации HGF , сериновой протеазой, связанной с плазминогеном. [26] Некоторые факторы роста, такие как основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов.(VEGF) захватываются в ЕСМ различными протеогликанами. Протеолитическая деградация этих протеогликанов высвобождает факторы роста, позволяя им достигать своих рецепторов и влиять на поведение клеток. Факторы роста, которые косвенно влияют на ангиогенез, также являются мишенями протеолитической активации. Например, активаторы плазминогена управляют активацией латентного трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) из костного ECM и, таким образом, модулируют ангиогенез в кости. [27]

Протеазы не только способны изменять доступность факторов роста, но также могут изменять их свойства. Эта способность была показана для VEGF 165, который расщепляется MMP-3 или MMP-9 до более мелкой молекулы со свойствами, аналогичными VEGF 121 . [28] Эти две изоформы VEGF имеют очень разные свойства. VEGF 165 вызывает регулярный паттерн сосудов во время неоваскуляризации опухоли. VEGF 121 и усеченный VEGF 165 , напротив, вызывают нерегулярные паттерны неоваскуляризации, скорее всего, из-за их неспособности связывать гепарансульфаты, поэтому они не предоставляют никакой пространственной информации, которая скрыта в ECM. Еще один важный фактор ангиогенеза,Фактор-1, происходящий из стромальных клеток (SDF-1), также модифицируется аминодипептидазой дипептидилпептидазой-4 (DPP4). Расщепление SDF-1 снижает его сродство к гепарансульфату, и взаимодействия с его рецептором CXCR4 уменьшаются. [29] Семейство протеаз ADAM привлекает повышенное внимание из-за их способности изменять баланс между про- и антиангиогенными факторами. ADAM17 способен высвобождать активный фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) из своих мембраносвязанных предшественников, которые могут косвенно влиять на ангиогенез. [30]

Протеазы как ингибиторы ангиогенеза [ править ]

Протеазы не только способствуют ангиогенезу, но и могут тормозить этот процесс. Одним из примеров этого является обработка ингибиторов ангиогенеза ММП. Как описано ранее, было показано, что ММП расщепляют плазминоген и коллаген XVIII на эндогенные ингибиторы ангиогенеза ангиостатин и эндостатин. Сама MMP-2 обладает антиангиогенными свойствами, которые не зависят от ее каталитического домена. Взаимодействия между интегрином α v β 3 и MMP-2 на поверхности клеток EC могут быть необходимы для активности MMP-2 во время ангиогенеза. Гемопексиноподобный домен на карбокси-конце MMP-2 способен блокировать это взаимодействие активного MMP-2 и интегрина α v β 3.на поверхности ЭК, что приводит к ингибированию активности ММП-2. [31]

Во время ангиогенеза ADAM15 предпочтительно экспрессируется на EC. ADAM15 способен взаимодействовать с интегрин & alpha ; V β 3 и & alpha ; 5 & beta ; 1 через его дизинтегрин домен через RGD ( аргинин - глицин - аспарагиновая кислота ) мотив. Большинство дезинтегринов содержат этот консервативный мотив RGD, но ADAM15 является единственным членом семейства ADAM, содержащим этот мотив. Рекомбинантный дезинтегриновый домен человеческого ADAM15 ингибирует ряд функций ЭК in vitro, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и образование капилляров. [32] Сверхэкспрессия домена дезинтегрина ADAM15 приводила к ингибированию ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования. С другой стороны, не было показано, играет ли полноразмерный ADAM15 ингибирующую роль in vivo . ADAMTS1 и ADAMTS8 ингибируют ангиогенез in vitro в двух функциональных анализах ангиогенеза. Оба фермента ингибируют индуцированную bFGF васкуляризацию в анализе кармана роговицы и ингибируют индуцированный VEGF ангиогенез в анализе хориоаллантоисной мембраны . [33] В совокупности эти данные указывают на то, что протеазы могут действовать как положительные, так и отрицательные регуляторы ангиогенеза.

Протеолиз и миграция клеток [ править ]

Ангиогенез требует миграции и инвазивного роста клеток. Этому способствует сбалансированное взаимодействие между отслоением и образованием клеточных адгезий, которые позволяют клетке продвигаться вперед через ECM. [34] Клетка использует ограниченную протеолитическую активность в местах индивидуальных очаговых спаек за счет образования мультибелковых комплексов. Мультипротеиновые комплексы локализуются в липидных рафтах на поверхности клетки, куда часто включаются мембраносвязанные протеазы. Например, лейкоцитарный комплекс урокиназы (uPA), рецептор урокиназы (uPAR) и интегрины, которые участвуют в адгезии и инвазии клеток. [35] В этих комплексах uPAR действует как организующий центр, образуя нековалентные комплексы с интегринами, LRP-подобные белки и урокиназа. Подобные комплексы также встречаются на ЭК.

Неконтролируемый протеолиз ECM [ править ]

Протеолитическая активность, имеющая место во время ангиогенеза, требует точной пространственной и временной регуляции. Если бы не этот контроль, чрезмерный протеолиз мог бы привести к повреждению ткани и потере точек крепления для мигрирующих клеток. Это проиллюстрировано на мышах, у которых отсутствует ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1). [36] [37] PAI-1 ингибирует активаторы плазминогена и, следовательно, активацию плазмина; поэтому можно было предположить, что дефицит PAI-1 будет увеличивать ангиогенез и рост опухоли. Неожиданно, когда мышей с дефицитом PAI-1 заражали раковыми клетками на коллагеновом матриксе, ангиогенез и стабилизация сосудов подавлялись, препятствуя росту опухоли. Это открытие было связано с защитными свойствами, которые PAI-1 придает против чрезмерной деградации окружающего внеклеточного матрикса плазмином. Без этой защиты разрушаются точки опоры, используемые эндотелиальными клетками для миграции и формирования капиллярных структур. Неконтролируемый протеолиз также объясняется нарушением развития сосудов и преждевременной гибелью эмбрионов мышей, лишенных ингибитора, индуцирующего реверсию, богатого цистеином белка с мотивами казала.(РЕК). Скорее всего, это связано с неконтролируемой активностью MMP, потому что частичное восстановление было получено путем одновременного отключения RECK и MMP-2. [38]

Протеазы, участвующие в рекрутировании клеток, полученных из костного мозга, во время ангиогенеза [ править ]

Лейкоциты и эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) участвуют в инициации и управлении новыми кровеносными сосудами. [39] Моноциты продуцируют множество проангиогенных факторов. Существует также популяция CD34- положительных клеток, которые могут экспрессировать связанные с эндотелием белки, такие как VE-кадгерин и рецептор домена вставки киназы (KDR, рецептор 2 VEGF), которые помогают влиять на развитие ангиогенеза. [40] Отсутствие или дисфункция этих клеток приводит к нарушению васкуляризации у пациентов с сердечными заболеваниями и диабетом . [41] MMP-9 играет ключевую роль в мобилизации EPC из костного мозга. Heissig et al. предложили механизм того, как MMP-9 способствует доступности EPC для ангиогенеза. Во-первых, циркулирующий VEGF индуцирует экспрессию MMP-9 в костном мозге, затем MMP-9 способна расщеплять и высвобождать лиганд c-kit . Затем активированный c-kit способен привлекать гематопоэтические , эндотелиальные и тучные клетки- предшественники, эти клетки затем накапливаются в ангиогенной области и продуцируют большие количества VEGF, что склоняет чашу весов в пользу ангиогенеза. [42]

ММР-9 - не единственная протеаза, участвующая в усиленном EPC ангиогенезе. Катепсин L активен при нейтральном pH, связываясь с вариантом сплайсинга p41 инвариантной цепи, ассоциированной с MHC класса II, которая сильно экспрессируется в EPC. [43] Эта способность оставаться активными при нейтральном pH может способствовать инвазии EPC, ремоделированию матриксных коллагенов и желатина и неоваскуляризации. Нокаут катепсина L у мышей показал нарушение восстановления кровотока в ишемизированных конечностях, что указывало на нарушение неоваскуляризации. Неоваскуляризация также нарушается у мышей, получавших клетки костного мозга, дефицитные по катепсину L, по сравнению с клетками дикого типа. Мишень, с помощью которой катепсин L стимулирует ангиогенез, еще не идентифицирована.

Созревание новообразованных кровеносных сосудов с помощью протеаз [ править ]

МТ1-ММП (ММП-14)

Хорошо известно, что перициты, подобные гладким мышцам, играют важную роль в стабилизации новообразованных кровеносных сосудов. Перициты, присутствующие в строме опухолей больных раком груди, экспрессируют ММР-9. [44] На животных моделях с дефицитом MMP-9 наблюдается нарушение набора перицитов. [45] Неспособность привлекать перициты серьезно влияет на стабильность сосудов и степень васкуляризации нейробластом . Аминопептидаза А также может участвовать в рекрутировании перицитов из-за ее повышенной экспрессии активированными перицитами при различных патологических состояниях, связанных с ангиогенезом. [46] Механизм, с помощью которого эта протеаза способствует созреванию сосудов, еще не определен. Ангиогенез требует тонкого баланса между протеолитической активностью и ингибированием протеиназы. Перициты секретируют TIMP-3, который ингибирует MT1-MMP-зависимую активацию MMP-2 на эндотелиальных клетках, тем самым облегчая стабилизацию вновь образованных микрососудов. Совместные культуры, состоящие из перицитов и эндотелиальных клеток, индуцируют экспрессию ТИМП-3 перицитами, в то время как эндотелиальные клетки продуцируют ТИМП-2. [47] Вместе эти ингибиторы стабилизируют сосудистую сеть, подавляя различные MMP, ADAM и рецептор 2 VEGF.

Незрелые сосуды остаются зависимыми от постоянного воздействия ангиогенных факторов роста без покрытия перицитами. [48] Когда резервуар факторов роста удаляется, эндотелиальные клетки не выживают и подвергаются апоптозу, индуцированному каспазами , в то время как другие протеазы участвуют в деградации и удалении оставшегося клеточного мусора.

Перспектива [ править ]

Протеазы играют многочисленные роли в ангиогенезе как в развитии, так и особенно в патологических состояниях. Поскольку они являются важными регуляторами деградации тканей и миграции клеток, ожидается, что их ингибирование будет полезным для ингибирования роста и васкуляризации опухоли. Обнадеживающие результаты были получены в исследованиях на животных, но клинические испытания не смогли продемонстрировать аналогичные результаты и часто сопровождаются неприемлемыми побочными эффектами. [49] Это повлияло на продолжающиеся исследования, в результате которых были выявлены новые семейства протеаз, такие как ADAM, ADAMTS и MT-MMP. Возможно, более важно то, что появилась новая парадигма, согласно которой протеазы необходимы для модуляции факторов роста и цитокинов, генерации биологически активных фрагментов из матрикса, облегчения рекрутирования клеток, полученных из костного мозга, и стабилизации зрелых кровеносных сосудов. Лучшее понимание различных видов активности протеаз и их ингибиторов поможет в более индивидуальном лечении многочисленных заболеваний.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Hublica, O; Браун, М; Эггинтон, S (1992). «Ангиогенез в скелетных и сердечных мышцах». Physiol. Ред . 72 (2): 369–417. DOI : 10.1152 / Physrev.1992.72.2.369 . PMID  1372998 .
  2. ^ Hanahan, D; Фолкман, Дж (1996). «Паттерны и новые механизмы ангиогенного переключения во время туморогенеза». Cell . 86 (3): 353–364. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80108-7 . PMID 8756718 . 
  3. ^ Хессинг, B; Хаттори, К; Фридрих, М; Rafii, S; Werb, Z (2003). «Ангиогенез: ремоделирование сосудов внеклеточного матрикса включает металлопротеиназы». Curr. Opin. Гематол . 10 (2): 136–141. DOI : 10.1097 / 00062752-200303000-00007 . PMID 12579040 . 
  4. ^ Мерфи, G; Вилленброк, Ф (1995). Тканевые ингибиторы матриксных металлоэндопептидаз . Методы Энзимол . Методы энзимологии. 248 . С. 496–510. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (95) 48032-3 . ISBN 9780121821494. PMID  7674941 .
  5. ↑ Souza J, Lisboa A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, Jesus H, Bezerra T, Falcão V, Oliveira R, Del-Bem L (2020). «Эволюция семейства генов ADAM у эукариот». Геномика . DOI : 10.1016 / j.ygeno.2020.05.010 .
  6. ^ Камень, А; Kroeger, M; Пел, QX (1999). «Структурно-функциональный анализ семейства диинтегрин-подобных и металлопротеиназных белков семейства ADAM». J. Protein Chem . 18 (4): 447–465. DOI : 10,1023 / A: 1020692710029 . PMID 10449042 . 
  7. ^ Нагасе, H; Весснер-младший, Дж. Ф. (1999). «Матричные металлопротеиназы» . J. Biol. Chem . 274 (31): 21491–21494. DOI : 10.1074 / jbc.274.31.21491 . PMID 10419448 . 
  8. ^ Херрен, B; Рейнс, EW; Росс, Р. (1997). «Экспрессия дезинтегрин-подобного белка в культивируемых клетках сосудов человека и in vivo ». FASEB J . 11 (2): 173–180. DOI : 10.1096 / fasebj.11.2.9039960 . PMID 9039960 . 
  9. ^ Saksela, O (1985). «Активация плазминогена и регуляция перицеллюлярного протеолиза». Биохим. Биофиз. Acta . 823 (1): 35–65. DOI : 10.1016 / 0304-419x (85) 90014-9 . PMID 2413894 . 
  10. ^ Терк, V; Турок, B; Терк, Д. (2003). «Лизосомальные цистеиновые протеазы: факты и возможности» . EMBO J . 20 (17): 4629–4633. DOI : 10.1093 / emboj / 20.17.4629 . PMC 125585 . PMID 11532926 .  
  11. ^ Джойс, J; Барух, А; Chehade, K; Мейер-Морс, N; Giraudo, E; Цай, ФГ; Гринбаум, округ Колумбия; Hager, JH; и другие. (2004). «Катепсин-цистеиновые протеазы являются эффекторами инвазивного роста и ангиогенеза во время многоступенчатого туморогенеза». Раковая клетка . 5 (5): 443–453. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (04) 00111-4 . PMID 15144952 . 
  12. ^ Паскуалини, R; Koivunen, E; Каин, Р; Лахденранта, Дж; Сакамото, М; Стрин, А; Ашмун, РА; Шапиро, LH; и другие. (2000). «Аминопептидаза N представляет собой рецептор для пептидов, возвращающих опухоль, и мишень для ингибирования ангиогенеза» . Cancer Res . 60 (3): 722–727. PMC 4469333 . PMID 10676659 .  
  13. ^ Gridley, T (2007). «Передача сигналов Notch в сосудистом развитии и физиологии» . Развитие . 134 (15): 2709–2718. DOI : 10.1242 / dev.004184 . PMID 17611219 . 
  14. ^ Сато, Т; Tozawa, Y; Deutsch, U; Вольбург-Бухгольц, К; Fujiwara, Y; Гендрон-Магуайр, М; Гридли, Т; Вольбург, Н; и другие. (1995). «Различная роль рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов». Природа . 376 (6535): 70–74. DOI : 10.1038 / 376070a0 . PMID 7596437 . 
  15. ^ Джейнс, П; Saha, N; Бартон, Вашингтон; Колев М.В.; Wimmer-Kleikamp, ​​SH; Нивергалл, Э; Блобель, КП; Химанен, JP; и другие. (2005). «Различная роль рецепторных тирозинкиназ Tie1 и Tie2 в формировании кровеносных сосудов». Cell . 123 (2): 291–304. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.08.014 . PMID 16239146 . 
  16. ^ Кумар, P; Амин, Массачусетс; Харлоу, Луизиана; Polverini, PJ; Кох, AE (2003). «Src и фосфатидилинозитол-3-киназа опосредуют индуцированный растворимым Е-селектином ангиогенез» . Кровь . 101 (10): 3960–3968. DOI : 10,1182 / кровь 2002-04-1237 . PMID 12522014 . 
  17. ^ Роман, М; Сирони, М; Тониатти, К; Полентарутти, N; Fruscella, P; Ghezzi, P; Faggioni, R; Луини, Вт; и другие. (1997). «Роль ИЛ-6 и его растворимого рецептора в индукции хемокинов и привлечении лейкоцитов». Иммунитет . 6 (3): 315–325. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80334-9 . PMID 9075932 . 
  18. ^ Василий, J; Holmbeck, K; Багге, TH; Гуткинд, JS (2007). «MT1-MMP контролирует индуцированный опухолью ангиогенез посредством высвобождения семафоринга 4D» . J. Biol. Chem . 282 (9): 6899–6905. DOI : 10.1074 / jbc.M609570200 . PMID 17204469 . 
  19. ^ Лакка, S; Гонди, CS; Динь, DH; Оливеро, туалет; Gujrati, M; Rao, VH; Сиока, С; Рао, Дж.С. (2005). «Специфическое вмешательство рецептора активатора плазминогена урокиназного типа и экспрессии гена матриксной металлопротеиназы 9, индуцированной двухцепочечной РНК, приводит к снижению инвазии, роста опухоли и ангиогенеза в глиомах» . J. Biol. Chem . 280 (23): 21882–21892. DOI : 10.1074 / jbc.M408520200 . PMID 15824107 . 
  20. ^ Дворжак, H; Коричневый, НЧ; Detmar, M; Дворжак, AM (1995). «Фактор проницаемости сосудов / фактор роста эндотелия сосудов, повышенная проницаемость сосудов и ангиогенез» . Являюсь. J. Pathol . 146 (5): 1029–1039. PMC 1869291 . PMID 7538264 .  
  21. ^ Bugge, T; Комбринк, кВт; Сяо, Q; Holmbäck, K; Догерти, CC; Витте, Д.П .; Деген, JL (1997). «Рост и распространение рака легких Льюис у мышей с дефицитом плазминогена» . Кровь . 90 (11): 4522–4531. DOI : 10.1182 / blood.V90.11.4522 . PMID 9373263 . 
  22. ^ Хиллер, О; Аллен, Э; Апель, Эй Джей; Гётко, MR; Вайс, SJ (1998). «Матричные металлопротеиназы регулируют мезаскуляризацию, действуя как перицеллюлярные фибринолизины». Cell . 95 (3): 365–377. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81768-7 . PMID 9814707 . 
  23. ^ Като, Т; Куре, Т; Чанг, JH; Gabison, EE; Ито, Т; Итохара, S; Азар, ДТ (2001). «Снижение ангиогенеза роговицы у мышей с дефицитом желатиназы А» . FEBS Lett . 508 (2): 187–190. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02897-6 . PMID 11718713 . 
  24. ^ Шичири, М; Хирата, Y (2001). «Антиангиогенезные сигналы эндостатина» . FASEB J . 15 (6): 1044–1053. DOI : 10,1096 / fj.99-1083com . PMID 11292666 . 
  25. ^ Mongiat, M (2003). «Эндорепеллин, новый ингибитор ангиогенеза, происходящий от карбоксильного конца перлекана» . J. Biol. Chem . 278 (6): 4238–4239. DOI : 10.1074 / jbc.M210445200 . PMID 12435733 . 
  26. ^ Abounader, R; Laterra, J (2005). «Фактор рассеяния / фактор роста гепатоцитов в росте опухоли головного мозга и ангиогенезе» . Нейро-Онкол . 7 (4): 436–451. DOI : 10.1215 / S1152851705000050 . PMC 1871724 . PMID 16212809 .  
  27. ^ Да, J; Ян, Л; Домингес, JC; Allan, EH; Мартин, Т.Дж. (1993). «Плазминоген-зависимая активация латентного трансформирующего фактора роста бета при выращивании культур остеобластоподобных клеток». J. Cell. Physiol . 157 (3): 528–534. DOI : 10.1002 / jcp.1041570312 . PMID 8253864 . 
  28. ^ Ли, S; Джилани, С.М.; Николова, Г.В.; Карпизо, Д; Ируэла-Ариспе, ML (2005). «Обработка VEGF-A металлопротеиназами marix регулирует биодоступность и формирование сосудистого паттерна в опухолях» . J. Cell Biol . 169 (4): 681–691. DOI : 10.1083 / jcb.200409115 . PMC 2171712 . PMID 15911882 .  
  29. ^ Де Ла Луз Сьерра, М; Ян, Ф; Наразаки, М; Сальвуччи, О; Дэвис, Д.; Ярчоан, Р. Zhang, HH; Fales, H; Тосато, Г. (2004). «Дифференциальный процессинг стромального фактора-1альфа и стромального фактора-1бета объясняет функциональное разнообразие» . Кровь . 103 (7): 2452–2459. DOI : 10.1182 / кровь-2003-08-2857 . PMID 14525775 . 
  30. Перейти ↑ Black, R (2002). «Фермент, преобразующий фактор некроза опухоли альфа». Int. J. Biochem. Cell Biol . 34 (1): 1–5. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (01) 00097-8 . PMID 11733179 . 
  31. ^ Брукс, P; Силлетти, S; Фон Шальша, TL; Фридлендер, М; Череш Д.А. (1998). «Нарушение ангиогенеза с помощью PEX, некаталитического фрагмента металлопротеиназы с активностью связывания интегрина». Cell . 92 (3): 391–400. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80931-9 . PMID 9476898 . 
  32. ^ Трохан-Джозеф, V; Мартель-Ренуар, Д; Мир, ЛМ; Thomaïdis, A; Ополон, П; Конно, E; Ли, Н; Grenet, C; и другие. (2004). «Доказательства антиангиогенной и антиметастатической активности рекомбинантного дезинтегринового домена метаргидина» . Cancer Res . 64 (6): 2062–2069. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3272 . PMID 15026344 . 
  33. ^ Васкес, F; Гастингс, G; Ортега, Массачусетс; Переулок, ТФ; Oikemus, S; Ломбардо, М; Ируэла-Ариспе, ML (1999). «METH-1, человеческий ортолог ADAMTS-1 и METH-2, являются членами нового семейства белков с ангио-ингибирующей активностью» . J. Biol. Chem . 274 (33): 23349–23357. DOI : 10.1074 / jbc.274.33.23349 . PMID 10438512 . 
  34. ^ Blasi, F; Кармелье, П. (2002). «uPAR: универсальный оркестратор сигнализации». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 3 (12): 932–943. DOI : 10.1038 / nrm977 . PMID 12461559 . 
  35. ^ Чепмен, H; Вэй, Y (2001). «Перекрестное взаимодействие протеазы с интегринами: парадигма рецептора урокиназы». Тромб. Гемост . 86 (1): 124–129. DOI : 10,1055 / с-0037-1616208 . PMID 11486997 . 
  36. ^ Bajou, K; Ноэль, А; Джерард, РД; Массон, В; Brunner, N; Холст-Хансен, К; Скобе, М; Fusenig, NE; и другие. (1998). «Отсутствие ингибитора 1 активатора плазминогена хозяина предотвращает инвазию рака и васкуляризацию» . Nat. Med . 4 (8): 923–928. DOI : 10.1038 / nm0898-923 . PMID 9701244 . 
  37. ^ Bajou, K; Массон, В; Джерард, РД; Шмитт П.М.; Альберт, V; Praus, M; Лунд, LR; Франдсен, TL; и другие. (2001). «Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 контролирует васкуляризацию опухоли in vivo посредством взаимодействия с протеазами, а не с витронектином» . J. Cell Biol . 152 (4): 777–784. DOI : 10,1083 / jcb.152.4.777 . PMC 2195770 . PMID 11266468 .  
  38. ^ Ой, Дж; Такахаши, Р. Кондо, S; Mizoguchi, A; Adachi, E; Сасахара, РМ; Нисимура, S; Имамура, Y; и другие. (2001). «Заякоренный в мембране ингибитор ММП RECK является ключевым регулятором целостности внеклеточного матрикса и ангиогенеза». Cell . 107 (6): 789–800. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00597-9 . hdl : 2433/149674 . PMID 11747814 . 
  39. ^ Polverini, P (1997). Роль макрофагов в заболеваниях, зависимых от ангиогенеза . EXS . Experientia Supplementum. 79 . С. 11–28. DOI : 10.1007 / 978-3-0348-9006-9_2 . ISBN 978-3-0348-9864-5. PMID  9002218 .
  40. ^ Rafii, S; Лайден, Д. (2003). «Терапевтическая трансплантация стволовых клеток и клеток-предшественников для васкуляризации и регенерации органов». Nat. Med . 9 (6): 702–712. DOI : 10.1038 / nm0603-702 . PMID 12778169 . 
  41. ^ Хилл, Дж; Kosiol, S; Schiegl, T; Ahlers, P; Валента, К; Ссылка, А; Бём, М; Никениг, Г. (2003). «Циркуляция эндотелиальных клеток-предшественников, сосудистая функция и сердечно-сосудистый риск». N. Engl. J. Med . 353 (10): 999–1007. DOI : 10.1056 / NEJMoa043814 . PMID 16148285 . 
  42. ^ Heissig, B; Rafii, S; Акияма, H; Оки, Й; Сато, Y; Рафаэль, Т; Zhu, Z; Хиклин, диджей; и другие. (2005). «Облучение в низких дозах способствует реваскуляризации тканей за счет высвобождения VEGF из тучных клеток и мобилизации клеток-предшественников, опосредованных MMP-9» . J. Exp. Med . 202 (6): 739–750. DOI : 10,1084 / jem.20050959 . PMC 2212942 . PMID 16157686 .  
  43. ^ Урбич, C; Heeschen, C; Aicher, A; Сасаки, К; Брюль, Т; Фархади, MR; Vajkoczy, P; Hofmann, WK; и другие. (2005). «Катепсин L необходим для неоваскуляризации, вызванной эндотелиальными клетками-предшественниками» . Nat. Med . 11 (2): 206–213. DOI : 10.1038 / nm1182 . PMID 15665831 . 
  44. ^ Нильсен, B; Сехестед, М; Кьельдсен, Л; Borregaard, N; Rygaard, J; Данё, К. (1997). «Экспрессия матриксных металлопротеаз-9 в сосудистых перицитах при раке груди человека». Лаборатория. Инвестируйте . 77 (4): 345–355. PMID 9354769 . 
  45. ^ Шантрен, C; Шимада, Н; Jodele, S; Грошен, S; Ye, W; Шалинский, Д.Р .; Werb, Z; Coussens, LM; Деклерк, Я. (2004). «Металлопротеиназа-9 стромального матрикса регулирует архитектуру сосудов в нейробластоме, способствуя рекрутированию перицитов» . Cancer Res . 64 (5): 1675–1686. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-0160 . PMID 14996727 . 
  46. ^ Шлингеманн, R; Oosterwijk, E; Wesseling, P; Ритвельд, Ф.Дж.; Руйтер, ди-джей (1996). «Металлопротеиназа-9 стромального матрикса регулирует архитектуру сосудов в нейробластоме, способствуя рекрутированию перицитов». J. Pathol . 179 (4): 436–442. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199608) 179: 4 <436 :: AID-PATH611> 3.0.CO; 2-A . ЛВП : 2066/22707 . PMID 8869294 . 
  47. ^ Сондерс, W; Bohnsack, BL; Faske, JB; Антис, штат Нью-Джерси; Бэйлесс, КДж; Hirschi, KK; Дэвис, GE (2006). «Совместная регуляция стабилизации сосудистой трубки эндотелиальными клетками TIMP-2 и перицитами TIMP-3» . J. Cell Biol . 175 (1): 179–191. DOI : 10,1083 / jcb.200603176 . PMC 2064509 . PMID 17030988 .  
  48. ^ Бергерс, G; Песня, S; Мейер-Морс, N; Bergsland, E; Ханахан, Д. (2003). «Преимущества нацеливания как на перициты, так и на эндотелиальные клетки в сосудистой сети опухоли с помощью ингибиторов киназ» . J. Clin. Инвестируйте . 111 (9): 1287–1295. DOI : 10.1172 / JCI17929 . PMC 154450 . PMID 12727920 .  
  49. ^ Куссенс, L; Финглтон, В; Матрисян, Л. М. (2002). «Ингибиторы матриксных металлопротеиназ и рак: испытания и невзгоды». Наука . 295 (5564): 2387–2392. DOI : 10.1126 / science.1067100 . PMID 11923519 .