Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты: есть параллельные пути из EPA и DGLA .

Эйкозаноидам являются сигнальными молекулами , сделанные ферментативного или неферментативного окисления из арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, подобные арахидоновой кислоты, 20 углеродных единиц в длину. Эйкозаноиды представляют собой подкатегорию оксилипинов , то есть окисленных жирных кислот с различной длиной углеродных единиц, и отличаются от других оксилипинов своей огромной важностью в качестве сигнальных молекул клетки . Эйкозаноиды действуют в различных физиологических системах и патологических процессах, таких как: усиление или подавление воспаления , аллергии , лихорадки.и другие иммунные ответы ; регулирование прерывания беременности и нормальных родов ; способствуя восприятию боли ; регулирование роста клеток ; контроль артериального давления ; и модулирование регионального кровотока к тканям. Выполняя эти роли, эйкозаноиды чаще всего действуют как аутокринные сигнальные агенты, чтобы воздействовать на их исходные клетки, или как паракринные сигнальные агенты, воздействующие на клетки, находящиеся поблизости от их исходных клеток. Эйкозаноиды могут также действовать как эндокринные агенты, контролируя функцию отдаленных клеток.

Есть несколько подсемейств эйкозаноидов, в том числе наиболее важное место в простагландинов , тромбоксанов , лейкотриенов , липоксины , resolvins и eoxins. Для каждого подсемейства существует возможность иметь по крайней мере 4 отдельных ряда метаболитов, два ряда производных от ω-6 ПНЖК (арахидоновая и дигомо-гамма-линоленовая кислоты), один ряд производных от ω-3 ПНЖК (эйкозапентаеновая кислота) и одна серия, полученная из ω-9 ПНЖК (медовая кислота). Это подсемейное различие важно. Млекопитающие, включая человека, неспособны преобразовывать ω-6 в ω-3 ПНЖК. Как следствие, тканевые уровни ω-6 и ω-3 ПНЖК и их соответствующих эйкозаноидных метаболитов напрямую связаны с количеством потребляемых с пищей ω-6 и ω-3 ПНЖК. [1]Поскольку некоторые метаболиты из ряда ω-6 и ω-3 ПНЖК обладают почти диаметрально противоположной физиологической и патологической активностью, часто высказывалось предположение, что пагубные последствия, связанные с потреблением рациона, богатого ω-6 ПНЖК, отражают чрезмерное производство и активность. эйкозаноидов, производных ω-6 ПНЖК, в то время как положительные эффекты, связанные с потреблением рациона, богатого ω-3 ПНЖК, отражают чрезмерное производство и активность эйкозаноидов, производных ω-3 ПНЖК. [2] [3] [4] [5] С этой точки зрения, противоположные эффекты эйкозаноидов, производных ω-6 PUFA и ω-3 PUFA, на ключевые клетки-мишени лежат в основе пагубного и положительного воздействия ω-6 и ω -3 диеты с высоким содержанием ПНЖК при воспалениях и аллергииреакции, атеросклероз , гипертония , рост рака и множество других процессов.

Номенклатура [ править ]

См. Также: Основные взаимодействия жирных кислот § Номенклатура серии эйкозаноидов

Источники жирных кислот [ править ]

«Эйкозаноид» ( eicosa- , греч. «Двадцать»; см. Икосаэдр ) - собирательный термин [6] для линейных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) длиной 20 углеродных единиц, которые метаболизируются или иным образом превращаются в кислородсодержащие. товары. К предшественникам ПНЖК эйкозаноидов относятся:

  • Арахидоновая кислота ( АК ), то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота представляет собой ω-6 жирную кислоту с четырьмя двойными связями в цис-конфигурации (см. Цис-транс-изомерия ), каждая из которых расположена между атомами углерода 5- 6, 8-9, 11-12 и 14-15.
  • Адреновая кислота ( AdA ), 7,10,13,16-докозатетраеновая кислота, представляет собой ω-6 жирную кислоту с четырьмя двойными цис-связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 7-8, 10-11, 13-14 и 17-18. .
  • Эйкозапентаеновая кислота ( EPA ), то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -эйкозапентаеновая кислота представляет собой ω-3 жирную кислоту с пятью цис-двойными связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 5-6, 8-9, 11. -12, 14-15 и 17-18.
  • Дигомо-гамма-линоленовая кислота ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота представляет собой ω-6 жирную кислоту с тремя двойными цис-связями, каждая из которых расположена между атомами углерода 8-9, 11-12 и 14-15. .
  • Медовая кислота , то есть 5 Z , 8 Z , 11 Z -эйкозатриеновая кислота, представляет собой ω-9 жирную кислоту, содержащую три двойные цис-связи, каждая из которых расположена между атомами углерода 5-6, 8-9 и 11-12.

Аббревиатура [ править ]

Конкретный эйкозаноид обозначается четырехзначной аббревиатурой, состоящей из:

  • его двухбуквенное сокращение ( LT , EX или PG , как описано выше), [7]
  • одна буква ABC, [8]
  • Подстрочный индекс или номер простого шрифта, следующий за тривиальным именем обозначенного эйкозаноида, указывает количество его двойных связей . Примеры:
    • Простаноиды, полученные из EPA, имеют три двойные связи (например, PGG 3 или PGG3), тогда как лейкотриены, полученные из EPA, имеют пять двойных связей (например, LTB 5 или LTB5).
    • Простаноиды, производные от AA, имеют две двойные связи (например, PGG 2 или PGG2), тогда как их лейкотриены, производные от AA, имеют четыре двойные связи (например, LTB 4 или LTB4).
  • Гидроперокси-, гидроксил- и оксо-эйкозаноиды содержат заместители гидроперокси (-OOH), гидрокси (-OH) или атома кислорода (= O), связанные с углеродом PUFA одинарной (-) или двойной (=) связью. Их тривиальные названия обозначают заместитель как: Hp или HP для гидроперокси-остатка (например, 5-гидропероокси-эйкозатраеновая кислота или 5- Hp ETE или 5- HP ETE); H для гидроксильного остатка (например, 5-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота или 5- H ETE); и оксо- для оксо-остатка (например, 5-оксо-эйкозатетраенионовая кислота или 5- оксо- ЕТЕ или 5- оксо- ЕТЕ). Количество их двойных связей обозначено их полными и тривиальными названиями: гидроксиметаболиты, производные от АА, имеют четыре (т.е. «тетра» или «Т») двойные связи (например, 5-гидрокси-эйкоза тетраеновая кислота или 5-ОН Т Е; ЕРА-гидрокси производные метаболиты имеют пять ( «пента» или «P») двойные связи (например , 5-гидрокси-эйкоза пента еновой кислоты или 5-ОН Р Е); и ДГЛК-производные гидроксильные метаболиты имеют три ( «три» или «Тг») двойные связи (например , 5-гидрокси-эйкоз три еновой кислота или 5-ОН Тр Е).

Стереохимия из эйкозаноидов продуктов , образующихся может отличаться среди путей. Для простагландинов это часто обозначается греческими буквами (например, PGF 2α по сравнению с PGF 2β ). Для гидроперокси и гидроксиэйкозаноидов S или R обозначают хиральность их заместителей (например, 5 S -гидрокси-эйкозатетераеновая кислота [также называемая 5 ( S ) -, 5S-гидрокси- и 5 (S) -гидрокси-эйкозатетраеновая кислота] учитывая тривиальные названия 5 S -HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE или 5 (S) -HETE). Поскольку ферменты, образующие эйкозаноиды, обычно образуют изомер S Для продуктов с явным предпочтением или исключительно, использование обозначений S / R часто не используется (например, 5 S -HETE - это 5-HETE). Тем не менее, некоторые пути образования эйкозаноидов действительно образуют R-изомеры, и их S- изомерные продукты по сравнению с R- изомерами могут проявлять совершенно разные биологические активности. [9] Отсутствие указания изомеров S / R может ввести в заблуждение. Здесь все гидроперокси и гидроксизаместители имеют S- конфигурацию, если не указано иное.

Классические эйкозаноиды [ править ]

Текущее использование ограничивает термин эйкозаноид:

  • Эйкозаноиды серии ω-6, полученные из арахидоновой кислоты:
    • Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты ( HETE ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
      • 5-HETE , 12-HETE , 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (т.е. 15-HETE), 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (то есть 20-HETE) и 19-HETE (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).
    • Лейкотриены ( LT ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
      • LTA4 , LTB4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 .
    • Эоксины ( EX ) включают следующие метаболиты арахидноевой кислоты:
      • EXA4 , EXC4 , EXD4 и EXE4 .
    • Простаноиды, состоящие из нескольких разных типов:
      • Простагландины ( PG ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
        • PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alpha , PGA2, PGB2 (см. Простаноидные и специализированные про-разрешающие медиаторы # Простагландины и изопростаны ).
      • Простациклины включают:
        • PGI2 (см простациклин ).
      • Тромбоксаны ( ТХ ) включают следующие метаболиты ацидоновой кислоты:
        • TXA2 и TXB2 .
      • Циклопентеноновые простагландины включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
        • PGA1, PGA2 (см ' простаноидом , PGJ2, Δ12-PGJ2, и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. [10]
  • Эйкозаноиды серии ω-6, полученные из дигомо-гамма-линоленовой кислоты. Эти метаболиты являются аналогами эйкозаноидов, производных арахидоновой кислоты, но лишены двойной связи между атомами углерода 5 и 6 и, следовательно, имеют на 1 двойную связь меньше, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты. Они следующие:
    • PGA1, PGE1 и TXA1. [11] [12]
  • Эйкозаноиды серии ω-3:
    • Resolvins серии E ( RvE ) (resolvins серии D (РВД являются метаболитами 22-углерод ω-3 жирных кислот докозагексаеновой кислоты , см Специализированного про-решения медиаторов # DHA , полученные Resolvins ) RvE включают в себя следующие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты. :
      • RvE1, 18S-RvE1, RvE2 и RvE3.
    • Другие эйкозаноиды, производные эйкозапентаеновой кислоты серии ω-3, являются аналогами метаболитов, производных ω-6 жирных кислот, но содержат двойную связь между углеродом 17 и 18 и, следовательно, имеют на одну двойную связь больше, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты. Они включают (HEPE - гидрокси-эйксапентаеновая кислота):
      • 5-HEPE (см. Арахидонат-5-липоксигеназа # Eicosapentaenoic acid ), 12-HEPE, [13] 15-HEPE, [14] и 20-HETE; [15] LTA5, LTB5 (см. Взаимодействие основных жирных кислот # противодействие ), LTC5, LTD5 и LTE5 (см. Арахидонат-5-липоксигеназа # Эйкозапентаеновая кислота ); [16] PGE3, PGD3, PGF3α и Δ (17) -6-кето PGF1α; [16] [17] PGI3 (см. Взаимодействие с незаменимыми жирными кислотами # противодействие ); [16] и TXA3 и TXB3 (см. Номенклатуру взаимодействия основных жирных кислот ). [16]
  • Эйкозаноиды серии ω-9
    • Гидрокси являются производными от медовой кислоты, метаболизируются до содержащего 3 двойные связи аналога 5-HETE, а именно 5-HETrE (см. Арахидонат- 5-липоксигеназа # Mead acid ).

Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, лейкотриены, эоксины и простаноиды иногда называют «классическими эйкозаноидами» [18] [19] [20]

Неклассические эйкозаноиды [ править ]

В отличие от классических эйкозаноидов, несколько других классов метаболитов ПНЖК были названы «новыми», «эйкозаноидоподобными» или « неклассическими эйкозаноидами ». [21] [22] [23] [24] К ним относятся следующие классы:

  • Оксоэйкозаноиды ( оксо-ETE ) включают следующие метаболиты:
    • 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ETE), 12-оксо-ETE (см. 12-HETE # Дальнейший метаболизм ) и 15-оксо-ETE, которые являются метаболитами арахидоновой кислоты (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и 5-оксо-ETrE, который является метаболитом медовой кислоты (см. Арахидонат-5-липоксигеназа # Медовая кислота ).
  • Гепоксилины ( Hx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
    • HxA3 и HxB3 (см. Гепоксилины ).
  • Липоксины ( Lx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
    • LxA4 и LxB4 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы ).
  • Эпи-липоксины ( эпи-Lx ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
    • 15-epi-LxA4 (также обозначаемый как AT-LxA4) и 15-epi-LxB4 (также обозначаемый как AT-LxB4) (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы ).
  • Эпоксиэйкозатриеновые кислоты ( EET ) включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты:
    • 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET и 14,15-EET (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ).
  • Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ( EEQ ) включает следующие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты:
    • 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ и 15,16-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ).
  • Изопростаны ( isoP ) представляют собой неферментативно образованные производные полиненасыщенных жирных кислот, которые изучаются как маркеры окислительного стресса ; они включают следующие изоП, производные арахидоновой кислоты, которые названы на основании их структурного сходства с PG: [25] [26]
    • D2-isoP, E2-isoP, A2-isoPs и J2-isoPs; и два эпоксидсодержащих isoP, 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксиизопростан A2. Было показано, что некоторые из этих isoP обладают противовоспалительной активностью (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Простагландины и изопростаны ).
  • Изофураны представляют собой неферментативно образованные производные полиненасыщенных жирных кислот, которые обладают фурановой кольцевой структурой; они изучаются как маркеры окислительного стресса. Существует 256 потенциально различных изомеров, содержащих фурановое кольцо, которые могут быть производными арахидоновой кислоты. [27]
  • Эндоканнабиноиды - это определенные глицеролипиды или дофамин, которые эстерифицированы до полиненасыщенных жирных кислот, которые активируют каннабиноидные рецепторы . Они включают следующие агенты, этерифицированные арахидоновой кислотой:
    • Арахидоноилэтаноламин , 2-арахидоноилглицерин , 2-арахидонилглицериловый эфир , O-арахидоноилэтаноламин и N-арахидоноилдофамин .

Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты в HEPE, лейкотриены, простаноиды и эпоксиэйкозатетраеновые кислоты, а также метаболизм дигомо-гамма-линоленовой кислоты до простаноидов и медовой кислоты до 5 (S) -гидрокси-6E, 8Z, 11-Z-эйкозовой кислоты HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновая кислота (5-оксо-ETrE), LTA3 и LTC3 задействуют те же ферментативные пути, что и их аналоги на основе арахидоновой кислоты.

Биосинтез [ править ]

Эйкозаноиды обычно не хранятся в клетках, а синтезируются по мере необходимости. Они происходят из жирных кислот , составляющих клеточную мембрану и ядерную мембрану . Эти жирные кислоты должны высвобождаться из своих мембран, а затем сначала метаболизироваться до продуктов, которые чаще всего далее метаболизируются различными путями с образованием большого количества продуктов, которые мы признаем биоактивными эйкозаноидами.

Мобилизация жирных кислот [ править ]

Биосинтез эйкозаноидов начинается, когда клетка активируется механической травмой, ишемией , другими физическими нарушениями, атакой патогенов или стимулами, создаваемыми соседними клетками, тканями или патогенами, такими как хемотаксические факторы , цитокины , факторы роста и даже некоторые эйкозаноиды. Затем активированные клетки мобилизуют ферменты, называемые фосфолипазой A 2 (PLA 2 s), способные высвобождать ω-6 и ω-3 жирные кислоты из мембранных накопителей. Эти жирные кислоты связаны сложноэфирной связью с положением SN2 мембранных фосфолипидов ; PLA 2 действуют какэстеразы для высвобождения жирных кислот. Существует несколько классов PLA 2 s, причем цитозольные PLA 2 типа IV (cPLA 2 s), по-видимому, ответственны за высвобождение жирных кислот во многих условиях активации клеток. CPLA 2 действуют специфически на фосфолипиды, которые содержат AA, EPA или GPLA в их положении SN2. cPLA 2 может также высвобождать лизофосфолипид, который становится фактором активации тромбоцитов . [28]

Перекисное окисление и активные формы кислорода [ править ]

Затем свободная жирная кислота насыщается кислородом по любому из нескольких путей; см. таблицу " Пути" . Пути эйкозаноидов ( через липоксигеназу или ЦОГ ) добавляют молекулярный кислород (O 2 ). Хотя жирная кислота симметрична , полученные эйкозаноиды хиральны ; окисления протекают с высокой стереоселективностью (ферментативные окисления считаются практически стереоспецифическими ).

Четыре семейства ферментов инициируют или способствуют инициированию катализа жирных кислот до эйкозаноидов:

  • Циклооксигеназы (ЦОГ): ЦОГ-1 и ЦОГ-2 инициируют метаболизм арахидоновой кислоты до простаноидов , содержащих две двойные связи, то есть простагландины (например, PGE2), простациклин (например, PGI2) и тромбоксаны (например, TXA2). Два фермента ЦОГ также инициируют метаболизм: а) эйкозапентаеновой кислоты , которая имеет 5 двойных связей по сравнению с 4 двойными связями арахидоновой кислоты, с продуктами простаноида, простациклина и тромбоксана, которые имеют три двойные связи, например, PGE3, PGI3 и TXA3 и b) дигомо-γ-линоленовая кислота, который имеет три двойные связи, с продуктами простаноида, простациклина и тромбоксана, которые имеют только одну двойную связь, например PGE1, PGI1 и TXA1. [29]
  • Липоксигеназы (LOX): 5-липоксигеназа (5-LOX или ALOX5) инициирует метаболизм арахидоновой кислоты до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HpETE), которая затем может быстро восстановиться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) или подвергнуться дальнейшему метаболизму. к лейкотриенам (например, LTB4 и LTC4 ); 5-HETE может быть окислен до 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE). Аналогичным образом 15-липоксигеназа (15-липоксигеназа 1, 15-LOX, 15-LOX1 или ALOX15) инициирует метаболизм арахидоновой кислоты до 15-HpETE, 15-HETE, эоксинов , 8,15-дигидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 8 , 15-DiHETE), а также 15-оксо-ETE и 12-липоксигеназа(12-LOX или ALOX12) инициирует метаболизм арахидоновой кислоты до 12-HpETE, 12-HETE, гепоксилинов и 12-оксо-ETE. Эти ферменты также инициируют метаболизм; a ) эйкозапентаеновая кислота к аналогам метаболитов арахидоновой кислоты, которые содержат 5, а не четыре двойные связи, например 5-гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-оксо-EPE, 15-HEPE и 12- HEPE; б)дигомо-γ-линоленовой кислоты, содержащей три двойные связи, с продуктами, содержащими 3 двойные связи, например, 8-гидрокси-эйкозатриеновая кислота (8-HETrE), 12-HETrE и 15-HETrE (эта жирная кислота не может быть преобразована в лейкотриены ); и медовая кислота, содержащая три двойные связи (посредством ALOX5), с 5-гидроперокси-эйкозатриеновой кислотой (5-HpETrE), 5-HETrE и 5-оксо-HETrE. В наиболее изученных из этих путей ALOX5 метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту до 5-гидропероксиэйкозапентаеновой кислоты (5-HpEPE), 5-HEPE, LTB5 и 5-оксо-EPE, все из которых менее активны, чем аналоги арахидоновой кислоты. Поскольку эйкозапентаеновая кислота конкурирует с арахидоновой кислотой за ALOX5, продукция метаболитов эйкозапентаеновой кислоты приводит к снижению метаболитов эйкозатетраеноата и, следовательно, к снижению передачи сигналов последних метаболитов. [29][30] Исходныемоногидроперокси- и моногидроксипродукты,полученные с помощью вышеупомянутых липоксигеназ, имеют гидроперозию и гидроксильные остатки, расположенные в S- хиральной конфигурации и более правильно обозначаемые 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S -HETE, 15 S -HETE и 15 S -HETE. ALOX12B (т.е. арахидонат-12-липоксигеназа, тип 12R) образуетпродукты R- хиральности, то есть 12 R -HpETE и 12 R -HETE. Точно так же ALOXE3 (т.е. липоксигеназа 3 эпидермисного типа или eLOX3) метаболизирует арахидоновую кислоту до 12 R-HpETE и 12 R -HETE; однако это второстепенные продукты, которые этот фермент образует только при ограниченном наборе условий. ALOXE3 предпочтительно метаболизирует арахидоновую кислоту до гепоксилинов.
  • Эпоксигеназы : это ферменты цитохрома P450, которые образуют неклассические эпоксиды эйкозаноидов, полученные из: а) арахидоновой кислоты, а именно 5,6-эпокси-эйкозатриеновой кислоты (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, и 14,15-EET (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ); б) эйкозапентаеновая кислота, а именно 5,6, -эпокси-эйкозатетраеновая кислота (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ и 17,18-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ); c) дигомо-γ-линоленовая кислота, а именно 8,9-эпокси-эйкозадиеновая кислота (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE и 14,15-EpEDE; и г)адреновая кислота, а именно 7,8-эпокс-эйкозатриеновая кислота (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE и 16,17-EpETrE. Все эти эпоксиды иногда быстро превращаются в свои дигидроксиметаболиты различными клетками и тканями. Например, 5,6-EET превращается в 5,6-дигидроксиэйкозатриеновую кислоту (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ в 8,9-дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE к 11,12-дигидрокси-эйкозадиеновой кислоте (11,12DiHEDE) и 16,17-EpETrE к 16,17-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоте (16,17-DiETrE [29]
  • Ω-гидроксилазы микросом цитохрома P450 : CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 и CYP4F3 метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), но также до 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE и 19-HETE; они также метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту, прежде всего, до 20-гидрокси-эйкозапентаеновой кислоты (20-HEPE), но также и до 19-HEPE. [29]

Два разных фермента могут последовательно воздействовать на ПНЖК с образованием более сложных метаболитов. Например, ALOX5 действует с ALOX12 или COX-2, обработанным аспирином, для метаболизма арахидоновой кислоты до липоксинов и с монооксигеназой (ами) цитохрома P450, бактериальным цитохромом P450 (в инфицированных тканях) или COX2, обработанным аспирином, для метаболизма эйкозапентаеновой кислоты до E серия resolvins (РВЭС) (см Специализированные про-разрешения посредников ). Когда это происходит с ферментами, расположенными в разных типах клеток, и включает перенос продукта одного фермента в клетку, которая использует второй фермент для производства конечного продукта, это называется трансцеллюлярным метаболизмом или трансцеллюлярным биосинтезом. [31]

Окисление липидов опасно для клеток, особенно в непосредственной близости от ядра. Существуют тщательно продуманные механизмы предотвращения нежелательного окисления. ЦОГ, липоксигеназы и фосфолипазы строго контролируются - по крайней мере восемь белков активированы для координации генерации лейкотриенов. Некоторые из них существуют в нескольких изоформах . [5]

Окисление ЦОГ или липоксигеназой высвобождает активные формы кислорода (АФК), а исходные продукты образования эйкозаноидов сами по себе являются высокореактивными пероксидами . LTA 4 может образовывать аддукты с тканевой ДНК . Другие реакции липоксигеназ вызывают повреждение клеток; мышиные модели вовлекают 15-липоксигеназы в патогенезе от атеросклероза . [32] [33] Окисление при образовании эйкозаноидов разделено на части; это ограничивает повреждение пероксидов. Ферменты , которые являются биосинтетическими эйкозаноид (например, глутатион-S-трансфераза , эпоксидных гидролаз, и белки-носители ) принадлежат к семействам, функции которых связаны в основном с клеточной детоксикацией. Это предполагает, что передача сигналов эйкозаноидов могла возникнуть в результате детоксикации АФК.

Клетка должна получать некоторую выгоду от генерации гидропероксидов липидов рядом с ядром. PG и LT могут там сигнализировать или регулировать транскрипцию ДНК ; LTB 4 является лигандом PPARα . [3] (См. Диаграмму в PPAR ).

Структуры избранных эйкозаноидов
Простагландин Е 1 . Пятичленное кольцо характерно для этого класса.Тромбоксан А 2 . Кислороды
вышли на ринг.		Лейкотриен B 4 . Обратите внимание на 3 сопряженные двойные связи.
Простациклин I 2 . Второе кольцо отличает его от простагландинов.Лейкотриен E 4 , пример цистеинилового лейкотриена.

Простаноидные пути [ править ]

Смотрите также: Простаноид § Биосинтез

И COX1, и COX2 (также называемые простагландин-эндопероксидсинтазой-1 ( PTGS1 ) и PTGS2 соответственно) метаболизируют арахидоновую кислоту, добавляя молекулярный O 2 между атомами углерода 9 и 11, чтобы сформировать эндопероксидный мост между этими двумя атомами углерода, добавляя молекулярный O 2 к углероду 15, чтобы получить 15-гидропероксипродукт, создавая углерод-углеродную связь между атомами углерода 8 и 12, чтобы создать циклопентановое кольцо в середине жирной кислоты, и в процессе получения PGG2, продукта, который имеет на две двойных связи меньше, чем арахидоновая кислота. кислота. Затем 15-гидроперокси-остаток PGG2 восстанавливается до 15- гидроксильногоостаток, тем самым образуя PGH2. PGH2 является родительским простаноидом для всех других простаноидов. Он метаболизируется (см диаграммы в простаноидах : а) синтазы простагландин Х путей в которой любые один из трех изоферментов , PTGES , PTGES2 или PTGES3 , обращенный PGH2 к PGE2 (последующим продуктам этого пути включают PGA2 и PGB2 (см простаноидов # Биосинтез ); б) PGF-синтаза, которая превращает PGH2 в PGF2α; c) простагландин D2-синтаза, которая превращает PGH2 в PGD2 (последующие продукты этого пути включают 15-dPGJ2 (см. Циклопентенон простагландин );г) тромбоксансинтаза, которая превращает PGH2 в TXA2 (последующие продукты этого пути включают TXB2); и д) простациклинсинтаза, которая превращает PGH2 в PGI2 (последующие продукты этого пути включают 6-кето-PGFα. [34] [35] Эти пути были показаны или в некоторых случаях предполагались, что они метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту до эйкозаноидных аналогов указанных продуктов. которые имеют три, а не две двойные связи и поэтому содержат цифру 3 вместо 2, прикрепленную к их именам (например, PGE3 вместо PGE2). [36]

Продукты PGE2, PGE1 и PGD2, образующиеся в только что упомянутых путях, могут подвергаться реакции спонтанной дегидратации с образованием PGA2, PGA1 и PGJ2 соответственно; PGJ2 может затем подвергаться спонтанной изомеризации с последующей реакцией дегидратации с образованием последовательно Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. [37]

PGH2 имеет 5-углеродное кольцо, соединенное мостиком молекулярного кислорода. Его производные PGS утратили этот кислородный мостик и содержат одно ненасыщенное 5-углеродное кольцо, за исключением тромбоксана А2, который имеет 6-членное кольцо, состоящее из одного кислорода и 5 атомов углерода. 5-углеродное кольцо простациклина соединено со вторым кольцом, состоящим из 4 атомов углерода и одного атома кислорода. И 5-членное кольцо циклопентеноновых простагландинов обладает ненасыщенной связью в конъюгированной системе с карбонильной группой, которая заставляет эти PG образовывать связи с разнообразным спектром биоактивных белков (подробнее см. Диаграммы на Простаноиде ).

Гидроксиэйкозатетраеноат (HETE) и лейкотриен (LT) пути [ править ]

См. Лейкотриен # Биосинтез , Гидроксиэйкозатетраеновая кислота и Эоксин # Биосинтез человека .

Фермент 5-липоксигеназа (5-LO или ALOX5) превращает арахидоновую кислоту в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая может высвобождаться и быстро восстанавливаться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) повсеместно распространенными клеточными глутатион- зависимыми пероксидазами. . [38] Альтернативно, ALOX5 использует свою активность LTA-синтазы для преобразования 5-HPETE в лейкотриен A 4 (LTA 4 ). LTA4 затем метаболизируется либо LTB 4 от лейкотриенов A4 гидролазы или лейкотриен С4 (LTC4) либоLTC4-синтаза или микросомальная глутатион-S-трансфераза 2 ( MGST2 ). Любой из последних двух ферментов присоединяет серу тио- (т.е. SH) группы цистеина в трипептиде глутамат - цистеин - глицин к углероду 6 LTA4, тем самым образуя LTC4. После высвобождения из его родительской клетки остатки глутамата и глицина LTC4 поэтапно удаляются гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой с образованием последовательно LTD4 и LTE4 . [39] [40]Решение сформировать LTB4 по сравнению с LTC4 зависит от относительного содержания гидролазы LTA4 по сравнению с LTC4-синтазой (или глутатион-S-трансферазой в клетках; эозинофилы , тучные клетки и альвеолярные макрофаги обладают относительно высокими уровнями LTC4-синтазы и, соответственно, образуют LTC4, а не или в гораздо большей степени, чем LTB4.5-LOX может также работать последовательно с оксигеназами цитохрома P450 или COX2, обработанным аспирином, с образованием резолвинов RvE1, RvE2 и 18S-RvE1 (см. специализированные про-разрешающие медиаторы # резолвины, производные от EPA ).

Фермент арахидонат-12-липоксигеназа (12-LO или ALOX12) метаболизирует арахидоновую кислоту до S- стереоизомера 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HPETE), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S- стереоизомера 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HEPETE). ) или далее метаболизируется до гепоксилинов (Hx), таких как HxA3 и HxB. [41] [42]

Ферменты 15-липоксигеназа -1 (15-LO-1 или ALOX15 ) и 15-липоксигеназа-2 (15-LO-2, ALOX15B ) метаболизируют арахидоновую кислоту до S- стереоизомера 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15 (S) -HPETE ), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S- стереоизомера 15-гидроксикозатетраеновой кислоты (15 (S) -HETE). [43] [44] 15-липоксигеназы (в частности, ALOX15) могут также действовать последовательно с 5-липоксигеназой, 12-липоксигеназой или COX2, обработанным аспирином, с образованием липоксинов и эпилипоксинов или с оксигеназами P450 или COX2, обработанными аспирином. чтобы сформировать Resolvin E3 (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Резолвины, полученные из EPA .

Подмножество ω-гидроксилаз, связанных с микросомами цитохрома P450 (CYP450) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), метаболизируют арахидоновую кислоту до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) и 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты посредством реакции омега-окисления . [45]

Эпоксиэйкозаноидный путь [ править ]

Человеческий цитохром Р450 (CYP) epoxygenases, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизм арахидоновой кислоты к неклассическому Epoxyeicosatrienoic кислотам (EETs) путем преобразования одного из жирной кислоты в двойных связях с его эпоксид с образованием одного или нескольких из следующих EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE и 4,5-ETE. [46] [47] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, продуцируемыми тканями млекопитающих, включая человека. [47] [48] [49] [50] [51] Те же CYP, но также CYP4A1, CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту.до пяти эпоксидных эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EEQ), а именно 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ и 5,6-EEQ (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ). [52]

Функция, фармакология и клиническое значение [ править ]

В следующей таблице представлены образцы основных эйкозаноидов, которые обладают клинически значимой биологической активностью, клеточные рецепторы (см. Рецептор клеточной поверхности ), которые они стимулируют или, если отмечено, противодействуют для достижения этой активности, некоторые из основных функций, которые они регулируют (либо способствовать или ингибировать) на моделях людей и мышей, а также некоторые из их значимости для болезней человека.

ЭйкозаноидЦелевые рецепторыФункции регулируютсяКлиническая значимость
PGE2PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4воспаление; высокая температура; восприятие боли; аллодиния ; родыНПВП подавляют его выработку, уменьшая воспаление, жар и боль; используется для поощрения родов; абортивный [35] [53] [54]
PGD2Рецептор простагландина DP1 1, рецептор простагландина DP2аллергические реакции; аллодиния ; рост волосНПВП могут быть нацелены на него, чтобы подавить аллодинию и облысение по мужскому типу [35] [55] [56] [57] [58]
TXA2Тромбоксановые рецепторы α и βагрегация тромбоцитов в крови ; свертывание крови; аллергические реакцииНПВП подавляют его выработку, снижая частоту инсультов и сердечных приступов [35] [59]
PGI2Рецептор простациклинаагрегация тромбоцитов, сокращение гладких мышц сосудовАналоги PGI2, используемые для лечения сосудистых заболеваний, таких как легочная гипертензия , синдром Рейно и болезнь Бюргера [60] [61] [62]
15-д-Δ12,14-PGJ2PPARγ , рецептор простагландина DP2подавляет воспаление и рост клетокПодавляет различные воспалительные реакции на животных моделях; структурная модель для разработки противовоспалительных агентов [10] [57] [58]
20-HETE?вазоконстрикция, угнетает тромбоцитыинактивирующие мутации в ферменте, формирующем 20-HETE, CYP2U1 , связанные с наследственной спастической параплегией [63]
5-Oxo-ETEOXER1хемотаксический фактор и активатор эозинофиловнеобходимы исследования, чтобы определить, подавляет ли его производство или действие аллергические реакции [30]
LTB4LTB4R , LTB4R2хемотаксический фактор и активатор лейкоцитов; воспалениеНа сегодняшний день исследования не показали явных преимуществ антагонистов рецептора LTB4 при воспалительных заболеваниях человека [64] [65] [66]
LTC4CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17сосудистая проницаемость; сокращение гладких мышц сосудов; аллергияантагонисты CYSLTR1, используемые при астме, а также при других аллергических и аллергических реакциях [67] [68]
LTD4CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17сосудистая проницаемость; сокращение гладких мышц сосудов; аллергияантагонисты CYSLTR1, используемые при астме, а также при других аллергических и аллергических реакциях [64]
LTE4GPR99увеличивает проницаемость сосудов и секрецию муцина дыхательных путейсчитается, что способствует развитию астмы, а также других аллергических и аллергических реакций [69]
LxA4FPR2подавляет функции провоспалительных клетокСпециализированный класс про-разрешающих медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71]
LxB4FPR2 , GPR32 , AHRподавляет функции провоспалительных клетокСпециализированный класс про-разрешающих медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71]
RvE1CMKLR1 , ингибирует BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFRподавляет функции провоспалительных клетокКласс специализированных про-рассасывающихся медиаторов супрессоров воспалительной реакции; также подавляет восприятие боли [72] [73] [74]
RvE2CMKLR1 , антагонист рецептора из BLTподавляет функции провоспалительных клетокСпециализированный класс про-разрешающих медиаторов супрессоров воспалительной реакции [70] [71] [74] [75]
14,15-EET?вазодилатация , подавляет тромбоциты и провоспалительные клеткироль (и) в заболевании человека еще не доказана [76] [77]

Простаноиды [ править ]

Основные статьи: простагландин , простациклин и тромбоксан

Известно, что многие простаноиды опосредуют местные симптомы воспаления : сужение или расширение сосудов , коагуляцию , боль и лихорадку . Ингибирование ЦОГ-1 и / или индуцибельных изоформ ЦОГ-2 является отличительной чертой НПВП (нестероидных противовоспалительных средств), таких как аспирин . Простаноиды также активируют PPAR- γ членов семейства стероидных / тироидных рецепторов ядерных гормонов и напрямую влияют на транскрипцию генов . [78]Простаноиды имеют множество других значений для клинической медицины как свидетельство их использования, использования их более стабильных фармакологических аналогов, использования их антагонистов рецепторов, как показано в следующей таблице.

ЛекарствоТипСостояние здоровья или использованиеЛекарствоТипСостояние здоровья или использование
АлпростадилPGE1Эректильная дисфункция , поддержание открытого артериального протока у плодаБерапростPGI1 аналогЛегочная гипертензия , избегая реперфузионного повреждения
БиматопростPGF2α аналогГлаукома , глазная гипертензияКарбопростPGF2α аналогИндукция родов, абортивное средство на ранних сроках беременности
ДинопростонPGE2индукция родовИлопростАналог PGI2легочная артериальная гипертензия
ЛатанопростPGF2α аналогГлаукома , глазная гипертензияМизопростолАналог PGE1язвенная болезнь желудка индукция родов , абортивное средство
ТравопростPGF2α аналогГлаукома , глазная гипертензияU46619Более долгоживущий аналог TX Более долгоживущий аналог TXТолько исследования

Циклопентенон простагландины [ править ]

Основная статья: Циклопентеноновые простагландины

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-дезокс-Δ12,14-PGJ2 проявляют широкий спектр противовоспалительных и противовоспалительных действий на различных животных моделях. [37] Следовательно, они, по-видимому, действуют аналогично специализированным про-разрешающим медиаторам, хотя один из механизмов их действия, формирующий ковалентные связи с ключевыми сигнальными белками, отличается от таковых у специализированных про-разрешающих медиаторов.

HETE и оксо-ETE [ править ]

Основные статьи: 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота , 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота , 12-HETE , 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота.

Как указано в их отдельных страниц Wikipedia, 5-hydroxyeicosatetraenoic кислоты (который, как и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислоты, действует через рецептор OXER1), 5-оксо-эйкозатетраеновая кислоты , 12-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты , 15-Hydroxyeicosatetraenoic кислоты , и 20- Гидроксиэйкозатетраеновая кислота проявляет многочисленные активности в клетках животных и человека, а также в моделях животных, которые связаны, например, с воспалением, аллергическими реакциями, ростом раковых клеток, кровотоком в тканях и / или кровяным давлением. Однако их функция и актуальность для физиологии и патологии человека еще не доказаны.

Лейкотриены [ править ]

Основная статья: лейкотриен

Три цистеиниловых лейкотриена, LTC4, LTD4 и LTE4, являются сильнодействующими бронхоконстрикторами, увеличивают проницаемость сосудов в посткапиллярных венулах и стимуляторами секреции слизи, которая выделяется из ткани легких астматиков, подвергающихся воздействию определенных аллергенов. Они играют патофизиологическую роль в различных типах реакций гиперчувствительности немедленного типа . [79] Лекарства, которые блокируют активацию рецептора CYSLTR1, а именно монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст , клинически используются в качестве поддерживающего лечения аллерген-индуцированной астмы и ринита ;астма и ринит, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (см. Аспириновая астма ); астма, вызванная физической нагрузкой и холодным воздухом (см. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой ); и апноэ во сне в детском возрасте из-за гипертрофии аденотонзилляров (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Диета и миопатия, вызванная травмой ). [80] [81] [82] [83] В сочетании с антигистаминной терапией они также оказываются полезными для лечения уртикарных заболеваний, таких как крапивница. [84]

Липоксины и эпи-липоксины [ править ]

Основная статья: липоксин

LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 и 15-epi-LXB4, как и другие представители класса эйкозаноидов ( специализированных про-разрешающих медиаторов ), обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15 R / S -метил-LXB4, снижали тяжесть экземы в исследовании 60 младенцев [85], а в другом исследовании LXA4 при вдыхании снижал LTC4. -инициированная бронхопровокация у больных бронхиальной астмой. [86]

Эоксины [ править ]

Основная статья: Эоксин

Эоксины (EXC4, EXD4, EXE5) описаны заново. Они стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе сосудистого эндотелия человека ex vivo [87], а в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, изолированными от тяжелых астматиков и больных с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой астмой; Предполагается, что эти результаты указывают на то, что эоксины обладают провоспалительным действием и, следовательно, потенциально участвуют в различных аллергических реакциях. [88] Производство эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привело к предположению, что они участвуют в болезни Ходжкина . [89] Однако клиническое значение эоксинов еще не доказано.

Резолвин метаболиты эйкозапентаеновой кислоты [ править ]

Основная статья: Резолвин

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 и RvE3, как и другие представители класса эйкозаноидов (специализированных про-разрешающих медиаторов), обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. Синтетический аналог RvE1 проходит клиническую фазу III тестирования (см. Фазы клинических исследований ) для лечения синдрома сухого глаза на основе воспаления ; Наряду с этим исследованием продолжаются другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных состояний. [86] RvE1 также проходит клинические исследования для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [90]

Другие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты [ править ]

Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты, которые являются аналогами их простаноидов, полученных из арахидоновой кислоты, HETE и LT, включают: простаноиды 3-го ряда (например, PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 и TXA3), гидроксиэйкозапентаеновые кислоты (например, 5-HEPE , 12-HEPE, 15-HEPE и 20-HEPE) и LTE 5-й серии (например, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5). Многие из простаноидов 3-й серии, гидроксиэйкозапентаеновые кислоты и LT 5-й серии оказались более слабыми стимуляторами своих клеток-мишеней и тканей, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты. Им предлагается уменьшить действие их аналогов, производных от ацидоната, путем замены их производства более слабыми аналогами. [91] [92] Аналоги эоксинов, производные эйкозапентаеновой кислоты, не описаны.

Эпоксиэйкозаноиды [ править ]

Основные статьи: эпоксиэйкозатриеновая кислота и эпоксиэйкозатетраеновая кислота

Эпокси-эйкостриеновые кислоты (или EET) - и, предположительно, эпокси-эйкозатетраеновые кислоты - оказывают сосудорасширяющее действие на сердце, почки и другие кровеносные сосуды, а также на реабсорбцию почками натрия и воды и снижают кровяное давление и вызывают ишемию. и другие травмы сердца, мозга и других тканей; они также могут уменьшать воспаление, способствовать росту и метастазированию некоторых опухолей, способствовать росту новых кровеносных сосудов, в центральной нервной системе регулировать высвобождение нейропептидных гормонов, а в периферической нервной системе подавлять или уменьшать восприятие боли. [46] [47] [49]

Серии ω-3 и ω-6 [ править ]

Основная статья: Взаимодействие с незаменимыми жирными кислотами

Снижение количества эйкозаноидов, производных АК, и снижение активности альтернативных продуктов, генерируемых из жирных кислот ω-3, служат основой для объяснения некоторых положительных эффектов увеличения потребления ω-3.

-  Кевин Фриче, жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа [93]

Арахидоновая кислота (AA; 20: 4 ω-6) находится во главе «каскада арахидоновой кислоты» - более двадцати опосредованных эйкозаноидами сигнальных путей, контролирующих широкий спектр клеточных функций, особенно те, которые регулируют воспаление , иммунитет и центральную нервную систему. нервная система . [4]

При воспалительной реакции две другие группы пищевых жирных кислот образуют каскады, которые параллельны каскаду арахидоновой кислоты и конкурируют с ним. EPA (20: 5 ω-3) обеспечивает наиболее важный конкурирующий каскад. DGLA (20: 3 ω-6) обеспечивает третий, менее заметный каскад. Эти два параллельных каскада смягчают воспалительные эффекты АК и его продуктов. Низкое потребление с пищей этих менее воспалительных жирных кислот, особенно ω-3, было связано с рядом заболеваний, связанных с воспалением, и, возможно, с некоторыми психическими заболеваниями .

США Национальный институт здоровья и Национальная библиотека медицины утверждают , что есть доказательства уровня «А» , что повышенное потребление ω-3 улучшает результаты в гипертриглицеридемия , вторичные сердечно - сосудистые заболевания профилактика и гипертонии . Имеются доказательства уровня «B» («хорошие научные доказательства») увеличения содержания ω-3 в рационе для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоидного артрита и защиты от токсичности циклоспорина при трансплантации органов.пациенты. Они также отмечают более предварительные доказательства того, что диетический ω-3 может облегчить симптомы при некоторых психических расстройствах. [94]

Помимо влияния на эйкозаноиды, пищевые полиненасыщенные жиры модулируют иммунный ответ посредством трех других молекулярных механизмов. Они (а) изменяют состав и функцию мембран , включая состав липидных рафтов ; (б) изменить биосинтез цитокинов ; и (c) непосредственно активировать транскрипцию гена. [93] Из них лучше всего изучено действие на эйкозаноиды.

Механизмы действия ω-3 [ править ]

Источники EFA: производство и метаболизм незаменимых жирных кислот с образованием эйкозаноидов. На каждом этапе каскады ω-3 и ω-6 конкурируют за ферменты.

В целом, эйкозаноиды, полученные из АК, способствуют воспалению, а эйкозаноиды из EPA и GLA ( через DGLA) менее воспалительные, или неактивные, или даже противовоспалительные и способствующие рассасыванию .

На рисунке показаны цепи синтеза ω-3 и -6, а также основные эйкозаноиды из AA, EPA и DGLA.

Диетический ω-3 и ГЛК противодействуют воспалительным эффектам эйкозаноидов АА тремя способами, в соответствии с эйкозаноидными путями:

  • Вытеснение - диетический ω-3 снижает концентрацию АК в тканях, поэтому образование ω-6 эйкозаноидов меньше.
  • Конкурентное ингибирование - DGLA и EPA конкурируют с AA за доступ к ферментам циклооксигеназы и липоксигеназы. Таким образом, присутствие DGLA и EPA в тканях снижает выход эйкозаноидов АК.
  • Противодействие. Некоторые эйкозаноиды, полученные из DGLA и EPA, противодействуют своим аналогам, полученным из АА.

Роль в воспалении [ править ]

С древних времен кардинальные признаки воспаления были известны как калор (тепло), dolor (боль), опухоль (опухоль) и rubor (покраснение). Эйкозаноиды связаны с каждым из этих признаков.

Покраснение . Укус насекомого вызывает классический воспалительный ответ. Быстродействующих сосудосуживающие - ТХА 2 -Вы быстро освобожден после травмы. Сайт может на мгновение побледнеть. Затем TXA 2 опосредует высвобождение вазодилататоров PGE 2 и LTB 4 . Кровеносные сосуды набухают, и рана краснеет.
Набухание —LTB 4 делает кровеносные сосуды более проницаемыми. Плазма просачивается в соединительные ткани, и они набухают. В процессе также теряются провоспалительные цитокины.
Боль -The цитокины увеличивают активность СОХ-2. Это повышает уровень PGE 2., сенсибилизирующие болевые нейроны.
Тепло - ПГЕ 2 также является сильнодействующим пиретическим агентом. Аспирин и НПВП - препараты, которые блокируют пути ЦОГ и останавливают синтез простаноидов - ограничивают лихорадку или жар локализованного воспаления.

История [ править ]

В 1930 году гинеколог Рафаэль Курцрок и фармаколог Чарльз Лейб охарактеризовали простагландин как компонент спермы. Между 1929 и 1932 годами Бёрр и Бёрр показали, что ограничение употребления жиров в рационе животных приводит к болезни дефицита, и впервые описали незаменимые жирные кислоты . [95] В 1935 году фон Эйлер идентифицировал простагландин. В 1964 году Бергстрем и Самуэльссон соединили эти наблюдения, когда они показали, что «классические» эйкозаноиды были производными арахидоновой кислоты, которая ранее считалась одной из незаменимых жирных кислот. [96] В 1971 году Vaneпоказали, что аспирин и аналогичные препараты подавляют синтез простагландинов. [97] Фон Эйлер получил Нобелевскую премию по медицине в 1970 году, которую Самуэльссон, Вейн и Бергстрём также получили в 1982 году. Э. Дж. Кори получил ее в области химии в 1990 году в основном за синтез простагландинов.

См. Также [ править ]

  • Эйкозаноидные рецепторы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Edwards IJ, О'Флахерти JT (2008). «Омега-3 жирные кислоты и PPAR-гамма при раке» . PPAR Research . 2008 : 358052. дои : 10,1155 / 2008/358052 . PMC  2526161 . PMID  18769551 .
  2. ^ DeCaterina, R; Баста, Г. (июнь 2001 г.). «Жирные кислоты n-3 и воспалительная реакция - биологический фон» (PDF) . Дополнения European Heart Journal . 3, приложение D: D42 – D49. DOI : 10.1016 / S1520-765X (01) 90118-X . Проверено 10 февраля 2006 .
  3. ^ a b Функ, Колин Д. (30 ноября 2001 г.). «Простагландины и лейкотриены: достижения в биологии эйкозаноидов». Наука . 294 (5548): 1871–1875. Bibcode : 2001Sci ... 294.1871F . DOI : 10.1126 / science.294.5548.1871 . PMID 11729303 . 
  4. ^ a b Пиомелли, Даниэле (2000). «Арахидоновая кислота» . Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса . Архивировано из оригинала на 2006-07-15 . Проверено 3 марта 2006 .
  5. ^ a b Соберман, Рой Дж .; Рождество, Питер (2003). «Организация и последствия эйкозаноидной сигнализации» . J. Clin. Инвестируйте . 111 (8): 1107–1113. DOI : 10.1172 / JCI18338 . PMC 152944 . PMID 12697726 .  
  6. ^ Бир-Роджерс (2001). «Лексикон липидного питания ИЮПАК» (PDF) . Проверено 1 июня 2006 года .
  7. ^ Простациклин - PGI - ранее классифицировался как простагландин и сохранил свой старыйидентификатор PGI2 .
  8. ^ Эйкозаноиды с разными буквами имеют размещение двойных связей и разные функциональные группы, прикрепленные к молекулярному скелету. Буквы указывают примерно на порядок, в котором эйкозаноиды были впервые описаны в литературе. Диаграммы для PG [A – H] см. В Cyberlipid Center. «Простаноиды» . Архивировано из оригинала на 2007-02-08 . Проверено 5 февраля 2007 .
  9. ^ Росси AG, Томас MJ, О'Флаэрти JT (1988). «Стереоспецифические действия 5-гидроксиэйкозатетраеноата» . Письма FEBS . 240 (1–2): 163–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80360-0 . PMID 3191990 . S2CID 43027447 .  
  10. ^ а б Straus DS, Glass CK (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований . 21 (3): 185–210. DOI : 10.1002 / med.1006.abs . PMID 11301410 . 
  11. ↑ Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP (2000). «Множественные антиоксиданты в профилактике и лечении болезни Альцгеймера: анализ биологического обоснования». Клиническая нейрофармакология . 23 (1): 2–13. DOI : 10.1097 / 00002826-200001000-00002 . PMID 10682224 . 
  12. Перейти ↑ Xu Y, Qian SY (2014). «Противораковая активность ω-6 полиненасыщенных жирных кислот» . Биомедицинский журнал . 37 (3): 112–9. DOI : 10.4103 / 2319-4170.131378 . PMC 4166599 . PMID 24923568 .  
  13. ^ Gomolka В, Зигерте Е, Blossey К, Шунка WH, Рота М, Weylandt КНЫЙ (2011). «Анализ образования липидных метаболитов жирных кислот омега-3 и омега-6 в образцах крови человека и мыши». Простагландины и другие липидные медиаторы . 94 (3–4): 81–7. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2010.12.006 . PMID 21236358 . 
  14. ^ Zulfakar MH, Edwards M, Heard CM (2007). «Есть ли роль эйкозапентаеновой кислоты для местного применения в лечении псориаза?» . Европейский журнал дерматологии . 17 (4): 284–91. doi : 10.1684 / ejd.2007.0201 (неактивен 2021-01-11). PMID 17540633 . CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  15. ^ Caramia G (2012). «[Незаменимые жирные кислоты и липидные медиаторы. Эндоканнабиноиды]» . La Pediatria Medica e Chirurgica: Медицинская и хирургическая педиатрия (на итальянском языке). 34 (2): 65–72. DOI : 10.4081 / pmc.2012.2 . PMID 22730630 . 
  16. ^ a b c d Wiktorowska-Owczarek A, Berezińska M, Nowak JZ (2015). «ПНЖК: структуры, метаболизм и функции» . Успехи клинической и экспериментальной медицины . 24 (6): 931–41. DOI : 10.17219 / Acem / 31243 . PMID 26771963 . 
  17. ^ Танака Н, Ямагути Х, Фуруген А, Огура Дж, Кобаяши М, Ямада Т, Мано Н, Исэки К. (2014). «Количественная оценка внутриклеточных и внеклеточных простаноидов 3-й серии, производных эйкозапентаеновой кислоты, методом тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией и ионизацией электрораспылением». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 91 (3): 61–71. DOI : 10.1016 / j.plefa.2014.04.005 . PMID 24996760 . 
  18. ^ Van Dyke TE, Serhan CN (2003). «Разрешение воспаления: новая парадигма патогенеза заболеваний пародонта». J. Dent. Res . 82 (2): 82–90. DOI : 10.1177 / 154405910308200202 . PMID 12562878 . S2CID 40812937 .  
  19. ^ Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, M Арита (2004). «Резолвины, докозатриены и нейропротектины, новые медиаторы, производные омега-3, и их эндогенные эпимеры, запускаемые аспирином: обзор их защитных ролей при катабазе». Простагландины Other Lipid Mediat . 73 (3–4): 155–72. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2004.03.005 . PMID 15290791 . 
  20. ^ Anderle P, P Farmer, Бергер А, Робертс М. (2004). «Нутригеномный подход к пониманию механизмов, с помощью которых пищевые длинноцепочечные жирные кислоты индуцируют генные сигналы и механизмы контроля, участвующие в канцерогенезе». Nutrition (Бербанк, округ Лос-Анджелес, Калифорния) . 20 (1): 103–8. DOI : 10.1016 / j.nut.2003.09.018 . PMID 14698023 . 
  21. ^ Evans AR, Junger H, Southall MD, et al. (2000). «Изопростаны, новые эйкозаноиды, которые вызывают ноцицепцию и повышают чувствительность сенсорных нейронов крыс». J. Pharmacol. Exp. Ther . 293 (3): 912–20. PMID 10869392 . 
  22. ^ О'Брайен WF, Краммер Дж, О'Лери ТД, Mastrogiannis DS (1993). «Влияние парацетамола на выработку простациклина у беременных». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь . 168 (4): 1164–9. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (93) 90362-м . PMID 8475962 . 
  23. ^ Берендт Н, Kasche А, Эбнер фон Эшенбах С, Риссе U, Хусс-MARP Дж, кольцо J (2001). «Секреция провоспалительных эйкозаноидоподобных веществ предшествует высвобождению аллергена из пыльцевых зерен в начале аллергической сенсибилизации» (PDF) . Int. Arch. Allergy Immunol . 124 (1–3): 121–5. DOI : 10.1159 / 000053688 . PMID 11306946 . S2CID 53331 .   
  24. ^ Сарау HM, Фоли JJ, Schmidt DB, и др. (1999). «Фармакологическая характеристика in vitro и in vivo SB 201993, эйкозаноидоподобного антагониста рецептора LTB4 с противовоспалительной активностью». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты . 61 (1): 55–64. DOI : 10.1054 / plef.1999.0074 . PMID 10477044 . 
  25. ^ Czerska М, Зелинский М, Gromadzińska J (2016). «Изопростаны - новая основная группа маркеров окислительного стресса» . Международный журнал медицины труда и гигиены окружающей среды . 29 (2): 179–90. DOI : 10.13075 / ijomeh.1896.00596 . PMID 26670350 . 
  26. ^ Friedli О, Freigang S (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2016.07.006 . PMID 27422370 . 
  27. ^ Cuyamendous С, де ла Торре А, Ли ГГ, Leung К. С., Ги А, Bultel-ПОНСЕ В, GALANO JM, Ли Дж, Огер С, Дюран Т (2016). «Новизна фитофуранов, изофуранов, дигомо-изофуранов и нейрофуранов: открытие, синтез и потенциальное применение» (PDF) . Биохимия . 130 : 49–62. DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.08.002 . PMID 27519299 .  
  28. ^ Медицинский центр Канзасского университета (2004). «Эйкозаноиды и воспаление» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) на 2005-05-16 . Проверено 5 января 2007 .
  29. ^ а б в г Габбс М., Ленг С., Девасси Дж. Г., Монируджьяман М., Аукема Х. М. (2015). «Достижения в нашем понимании оксилипинов, полученных из диетических ПНЖК» . Достижения в области питания (Bethesda, Мэриленд) . 6 (5): 513–40. DOI : 10,3945 / an.114.007732 . PMC 4561827 . PMID 26374175 .  
  30. ^ a b Пауэлл WS, Рокач Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .  
  31. ^ Капра В, Г. Е. Rovati, Мангано Р, Буччеллати С, Мерфи RC, Sala А (2015). «Трансцеллюлярный биосинтез эйкозаноидных липидных медиаторов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 377–82. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.002 . PMID 25218301 . 
  32. ^ Сайрус, Тиллманн; Witztum, Joseph L .; Рейдер, Дэниел Дж .; Тангирала, Раджендра; Фацио, Серхио; Linton, Macrae F .; Функ, Колин Д. (июнь 1999 г.). «Нарушение гена 12/15-липоксигеназы уменьшает атеросклероз у мышей с дефицитом апо E» . J Clin Invest . 103 (11): 1597–1604н. DOI : 10.1172 / JCI5897 . PMC 408369 . PMID 10359569 .  
  33. ^ Шева Т. (март-апрель 2002). «15-липоксигеназа-1: прооксидантный фермент». Биол. Chem . 383 (3–4): 365–74. DOI : 10.1515 / BC.2002.041 . PMID 12033428 . S2CID 7487557 .  
  34. ^ Korbecki Дж, Барановска-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути» . Acta Biochimica Polonica . 61 (4): 639–49. DOI : 10,18388 / abp.2014_1825 . PMID 25343148 . 
  35. ^ a b c d Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Экспертный обзор респираторной медицины . 9 (1): 55–72. DOI : 10.1586 / 17476348.2015.992783 . PMC 4380345 . PMID 25541289 .  
  36. ^ Simopoulos AP (2010). «Генетические варианты метаболизма жирных кислот омега-6 и омега-3: их роль в определении потребностей в питании и риска хронических заболеваний». Экспериментальная биология и медицина (Мэйвуд, Нью-Джерси) . 235 (7): 785–95. DOI : 10,1258 / ebm.2010.009298 . PMID 20558833 . S2CID 207195131 .  
  37. ↑ a b Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD (2011). «15-дезокси-Δ¹², ¹⁴-простагландин J₂, электрофильный липидный медиатор противовоспалительной и про-разрешающей передачи сигналов». Биохимическая фармакология . 82 (10): 1335–51. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.07.100 . PMID 21843512 . 
  38. ^ Пауэлл, WS; Рокач, Дж (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .  
  39. ^ Rådmark О, Werz О, Стайнхилбер Д, Самуэлссон В (2015). «5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов при здоровье и болезнях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–9. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.08.012 . PMID 25152163 . 
  40. ^ Ахмад S, Thulasingam М, Паломбо я, Дейли DO, Джонсон К.А., Моргенштерн R, Haeggström JZ, Ринальдо-Matthis А (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 демонстрирует одну треть реакционной способности сайтов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 г. (10 баллов A): 1365–71. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2015.06.003 . PMID 26066610 . 
  41. ^ Пейс-Asciak, CR (2009). «Гепоксилины и некоторые аналоги: обзор их биологии» . Британский журнал фармакологии . 158 (4): 972–81. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00168.x . PMC 2785520 . PMID 19422397 .  
  42. ^ Добриан, AD; Либ, округ Колумбия; Коул, Б.К .; Тейлор-Фишвик, Округ Колумбия; Чакрабарти, СК; Надлер, JL (2011). «Функциональные и патологические роли 12- и 15-липоксигеназ» . Прогресс в исследованиях липидов . 50 (1): 115–31. DOI : 10.1016 / j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140 . PMID 20970452 .  
  43. ^ Иванов, I; Kuhn, H; Хейдек, Д. (2015). «Структурная и функциональная биология 15-липоксигеназы-1 арахидоновой кислоты (ALOX15)» . Джин . 573 (1): 1–32. DOI : 10.1016 / j.gene.2015.07.073 . PMC 6728142 . PMID 26216303 .  
  44. ^ Виттвер, J; Херсбергер, М. (2007). «Две стороны 15-липоксигеназы при атеросклерозе». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 77 (2): 67–77. DOI : 10.1016 / j.plefa.2007.08.001 . PMID 17869078 . 
  45. ^ Kroetz DL, Сюй F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID 15822183 . 
  46. ^ а б Ян, Л; Мяки-Петая, К; Чериян, Дж; McEniery, C; Уилкинсон, И.Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. DOI : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .  
  47. ^ а б в Спектор, АА; Ким, HY (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .  
  48. ^ Фер, М; Dréano, Y; Лукас, Д; Corcos, L; Salaün, JP; Berthou, F; Амет, Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. DOI : 10.1016 / j.abb.2008.01.002 . PMID 18206980 . 
  49. ^ а б Шахаби, П; Siest, G; Мейер, UA; Visvikis-Siest, S (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011 . PMID 24882266 . 
  50. ^ Frömel, T; Kohlstedt, K; Попп, Р; Инь, X; Аввад, К; Barbosa-Sicard, E; Томас, AC; Lieberz, R; Майр, М; Флеминг, I (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. DOI : 10.1007 / s00395-012-0319-8 . PMID 23224081 . S2CID 9158244 .  
  51. ^ Флеминг, я (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . S2CID 39465144 .  
  52. ^ Вестфаль, C; Конкель, А; Шунк, WH (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 . 
  53. ^ Мацуока T, Narumiya S (2007). «Передача сигналов рецептора простагландина при болезни» . Журнал "Научный мир" . 7 : 1329–47. DOI : 10.1100 / tsw.2007.182 . PMC 5901339 . PMID 17767353 .  
  54. ^ Томас J, Fairclough A, Каван J, Келли AJ (2014). «Вагинальный простагландин (PGE2 и PGF2a) для индукции родов в срок» . Кокрановская база данных систематических обзоров (6): CD003101. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003101.pub3 . PMC 7138281 . PMID 24941907 .  
  55. ^ Росси А, Анзалоне А, Фортуна MC, Каро Г, Гарелли V, Прантеда Г, Карлезимо М (2016). «Мульти-методы лечения андрогенной алопеции: обзор и клинический опыт». Дерматологическая терапия . 29 (6): 424–432. DOI : 10.1111 / dth.12390 . ЛВП : 11573/877469 . PMID 27424565 . S2CID 45963890 .  
  56. ^ Гарса Л. А., Лю Y, Z Ян, Alagesan В, Лоусона JA, Норберга С.М., Лой ДЕ, Чжао Т, Блатт НВ, Стентон постоянного тока, Карраско л, Ахлувалия О, Фишер С.М., Фицджералда Г.А., Cotsarelis G (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией» . Трансляционная медицина науки . 4 (126): 126ra34. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003122 . PMC 3319975 . PMID 22440736 .  
  57. ^ а б Хата А.Н., Брейер Р.М. (2004). «Фармакология и передача сигналов рецепторов простагландина: множественные роли в воспалении и иммунной модуляции». Фармакология и терапия . 103 (2): 147–66. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2004.06.003 . PMID 15369681 . 
  58. ^ a b Фигейредо-Перейра ME, Корвин C, Бабич J (2016). «Простагландин J2: потенциальная мишень для остановки нейродегенерации, вызванной воспалением» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1363 (1): 125–37. Bibcode : 2016NYASA1363..125F . DOI : 10.1111 / nyas.12987 . PMC 4801700 . PMID 26748744 .  
  59. ↑ Ходжа М., Буччеллати С., Капра В., Гарелла Д., Сина С., Роландо Б., Фруттеро Р., Карневали С., Сала А., Ровати Г.Э., Бертинария М. (2016). «Фармакологическая оценка in vitro многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Фармакологические исследования . 103 : 132–43. DOI : 10.1016 / j.phrs.2015.11.012 . hdl : 2318/1551575 . PMID 26621246 .  
  60. ^ Круз JE, Уорд А, Энтони S, S Чанг, Баэ НВ, Гермес-ДеСантис Е.Р. (2016). «Доказательства использования эпопростенола для лечения феномена Рейно с цифровыми язвами или без них: обзор литературы». Летопись фармакотерапии . 50 (12): 1060–1067. DOI : 10.1177 / 1060028016660324 . PMID 27465880 . S2CID 38333954 .  
  61. ↑ O'Connell C, Amar D, Boucly A, Savale L, Jaïs X, Chaumais MC, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O (2016). «Сравнительная безопасность и переносимость простациклинов при легочной гипертензии». Безопасность лекарств . 39 (4): 287–94. DOI : 10.1007 / s40264-015-0365-х . PMID 26748508 . S2CID 24852012 .  
  62. ^ Cacione, Daniel G .; Macedo, Cristiane R .; ду Карму Новаес, Фредерико; Баптиста-Силва, Хосе Кс (4 мая 2020 г.). «Фармакологическое лечение болезни Бюргера». Кокрановская база данных систематических обзоров . 5 : CD011033. DOI : 10.1002 / 14651858.CD011033.pub4 . ISSN 1469-493X . PMC  7197514. PMID 32364620 .  
  63. ^ Читтерио А, Арнольди А, Panzeri Е, Д'Анжело М.Г., Filosto М, Dilena Р, Р Arrigoni, Кастелли М, Maghini С, Germiniasi С, Р Мэнни, Martinuzzi А, Bresolin Н, Басси МТ (2014). «Мутации в генах CYP2U1, DDHD2 и GBA2 являются редкими причинами сложных форм наследственного спастического парапареза» (PDF) . Журнал неврологии . 261 (2): 373–81. DOI : 10.1007 / s00415-013-7206-6 . hdl : 2434/421160 . PMID 24337409 . S2CID 19189811 .   
  64. ^ а б Лю М., Йокомидзо Т. (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Allergology International . 64 (1): 17–26. DOI : 10.1016 / j.alit.2014.09.001 . PMID 25572555 . 
  65. ^ Bäck М, Дален С.Е., Дрейзн Ю.М., Эванс Ф., Serhan , CN, Shimizu Т, Т Yokomizo, Rovati GE (2011). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIV: номенклатура лейкотриеновых рецепторов, распределение и патофизиологические функции» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 539–84. DOI : 10,1124 / pr.110.004184 . PMID 21771892 . S2CID 5563700 .  
  66. ^ Bäck М, Пауэлл WS, Дален SE, Дрейзн Ю.М., Эванс Ф., Serhan , CN, Shimizu Т, Т Yokomizo, Rovati GE (2014). «Обновление лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторов: IUPHAR Review 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. DOI : 10.1111 / bph.12665 . PMC 4128057 . PMID 24588652 .  
  67. ^ Cingi С, Мулук Н. Б., IPCI К, Шахин Е (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Текущие отчеты об аллергии и астме . 15 (11): 64. DOI : 10.1007 / s11882-015-0564-7 . PMID 26385352 . S2CID 38854822 .  
  68. ^ Nettis Е, Д Эрасмо М, Ди Лео Е, G Calogiuri, Montinaro В, Ferrannini А, Вакка А (2010). «Применение антагонистов лейкотриенов при кожных заболеваниях из области аллергологии» . Медиаторы воспаления . 2010 : 1–6. DOI : 10.1155 / 2010/628171 . PMC 2945673 . PMID 20886028 .  
  69. ^ Kanaoka Y, Маекава A, Остен KF (2013). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора цистеинил лейкотриена с предпочтением лейкотриенового лиганда E4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. DOI : 10.1074 / jbc.C113.453704 . PMC 3630866 . PMID 23504326 .  
  70. ^ a b c Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  71. ^ a b c Чианг Н., Серхан К.Н., Дален С.Е., Дразен Дж.М., Хэй Д.В., Ровати Г.Э., Симидзу Т., Йокомидзо Т., Бринк С. (2006). «Рецептор липоксина ALX: сильные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Фармакологические обзоры . 58 (3): 463–87. DOI : 10,1124 / pr.58.3.4 . PMID 16968948 . S2CID 6496181 .  
  72. Перейти ↑ Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. DOI : 10.1002 / cbin.10345 . PMID 25052386 . S2CID 10160642 .  
  73. ↑ Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). «Биологическая роль резолвинов и родственных веществ в разрешении боли» . BioMed Research International . 2015 : 830930. дои : 10,1155 / 2015/830930 . PMC 4538417 . PMID 26339646 .  
  74. ^ а б Серхан CN, Чианг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a016311. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016311 . PMC 4315926 . PMID 25359497 .  
  75. ^ Serhan , CN, N Чан (2013). «Фаза разрешения липидных медиаторов воспаления: агонисты разрешения» . Текущее мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. DOI : 10.1016 / j.coph.2013.05.012 . PMC 3732499 . PMID 23747022 .  
  76. ^ Ян Л, Мяки-Петая К, Чериян Дж, Макинери С, Уилкинсон ИБ (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. DOI : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .  
  77. ^ Номер клинического испытания NCT00847899 "Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе" на ClinicalTrials.gov
  78. ^ Bos С, D Richel, Ритсема Т, Peppelenbosch М, Versteeg Н (2004). «Простаноиды и простаноидные рецепторы в передаче сигналов». Int J Biochem Cell Biol . 36 (7): 1187–205. DOI : 10.1016 / j.biocel.2003.08.006 . PMID 15109566 . 
  79. Перейти ↑ Samuelsson B (май 1983). «Лейкотриены: медиаторы реакций гиперчувствительности немедленного типа и воспаления». Наука . 220 (4597): 568–575. Bibcode : 1983Sci ... 220..568S . DOI : 10.1126 / science.6301011 . PMID 6301011 . 
  80. ^ Haeggström JZ, Funk CD (2011). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в заболевании» . Химические обзоры . 111 (10): 5866–98. DOI : 10.1021 / cr200246d . PMID 21936577 . 
  81. ↑ Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (2014). «5-липоксигеназа: перспективный лекарственный препарат-мишень против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие целевые показатели по лекарствам . 15 (4): 410–22. DOI : 10,2174 / 1389450114666131209110745 . PMID 24313690 . 
  82. ^ Кар M, N Altıntoprak, Мулук NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (март 2016). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив ото-рино-ларингологии . 273 (12): 4111–4117. DOI : 10.1007 / s00405-016-3983-8 . PMID 26980339 . S2CID 31311115 .  
  83. ^ Oussalah А, Майорга С, Бланка М, Barbaud А, Наконечная А, Cernadas Дж, Gotua М, Brockow К, Caubet JC, Бирчер А, Atanaskovic М, Demoly Р, К Танно л, Terreehorst я, Лагуна JJ, Романо А, Геан Ж.Л. (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с реакциями немедленной гиперчувствительности, вызванными лекарствами: систематический обзор в соответствии с PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–62. DOI : 10.1111 / all.12821 . PMID 26678823 . S2CID 13352894 .  
  84. ^ Митчелл S, BALP М.М., Samuel М, Макбрайд Д, Маурер М (2015). «Систематический обзор методов лечения хронической спонтанной крапивницы с неадекватным ответом на лицензированные препараты первой линии». Международный журнал дерматологии . 54 (9): 1088–104. DOI : 10.1111 / ijd.12727 . PMID 25515967 . S2CID 23250789 .  
  85. ^ Ву SH, Чэнь XQ, Лю Б, У HJ, Dong L (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R / S) -метил-липоксина A (4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636 . S2CID 31721094 .  
  86. ↑ a b Basil MC, Levy BD (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. DOI : 10.1038 / nri.2015.4 . PMC 5242505 . PMID 26688348 .  
  87. ^ Feltenmark S, Гаутам N, Brunnström А, Гриффитс Вт, Бекман л, Edenius С, Линдбом л, Björkholm М, Клаэссон ОН (январь 2008). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые путем 15-липоксигеназы-1 в человеческих эозинофилах и тучных клетках» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105 (2): 680–685. Bibcode : 2008PNAS..105..680F . DOI : 10.1073 / pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID 18184802 .  
  88. ^ Джеймс А, Daham К, Бекман л, Brunnström А, Tingvall Т, Кумлин М, Edenius С, Дален С.Е., Дален В, Клаэссон ОН (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина C4, лейкотриена C4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных от пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. DOI : 10.1159 / 000351422 . PMID 23921438 . S2CID 29180895 .  
  89. ^ Клаессон HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003 . PMID 19130894 . 
  90. ^ Serhan , CN, N Чан, Далли J (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. DOI : 10.1016 / j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371 . PMID 25857211 .  
  91. ^ Guichardant М, Калзада С, Bernoud-Hubac Н, Лагард М, Véricel Е (2015). «Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и оксигенированный метаболизм при атеротромбозе» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 485–95. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.013 . PMID 25263947 . 
  92. Перейти ↑ Calder PC (2014). «Биомаркеры иммунитета и воспаления для использования в вмешательствах в области питания: работа Европейского отделения Международного института наук о жизни над критериями отбора и интерпретацией». Целевые препараты для лечения эндокринных, метаболических и иммунных расстройств . 14 (4): 236–44. DOI : 10.2174 / 1871530314666140709091650 . PMID 25008763 . 
  93. ^ a b Фриче, Кевин (август 2006 г.). «Жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа». Ежегодный обзор питания . 26 : 45–73. DOI : 10.1146 / annurev.nutr.25.050304.092610 . PMID 16848700 . 
  94. ^ Национальный институт здоровья (2005-08-01). «Омега-3 жирные кислоты, рыбий жир, альфа-линоленовая кислота» . Архивировано из оригинала на 3 мая 2006 года . Проверено 26 марта 2006 года .
  95. ^ Burr, GO; Берр, ММ (1930). «О природе и роли жирных кислот, незаменимых в питании» (PDF) . J. Biol. Chem . 86 (587). DOI : 10.1016 / S0021-9258 (20) 78929-5 . Проверено 17 января 2007 .
  96. ^ Bergström, S .; Danielsson, H .; Самуэльссон, Б. (1964). «Ферментативное образование простагландина Е2 из арахидоновой кислоты». Биохим. Биофиз. Acta . 90 (207): 207–10. DOI : 10.1016 / 0304-4165 (64) 90145-X . PMID 14201168 . 
  97. ↑ Vane, JR (23 июня 1971 г.). «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов». Природа Новая Биология . 231 (25): 232–5. DOI : 10.1038 / newbio231232a0 . PMID 5284360 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Эйкозаноиды в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)