Страница полузащищенная
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ленточная диаграмма гликозидазы со стрелкой, показывающей расщепление сахарного субстрата мальтозы на два продукта глюкозы.
Фермент глюкозидаза превращает сахар- мальтозу в два сахара глюкозы . Остатки активного центра показаны красным цветом, субстрат мальтозы - черным, кофактор NAD - желтым. ( PDB : 1OBB )

Ферменты ( / ɛ п г м г / ) являются белками , которые действуют как биологические катализаторы (биокатализаторы). Катализаторы ускоряют химические реакции . Молекулы, на которые могут действовать ферменты, называются субстратами , и фермент преобразует субстраты в различные молекулы, известные как продукты . Почти все метаболические процессы в клетке нуждаются в ферментативном катализе , чтобы происходить с достаточно высокой скоростью, чтобы поддерживать жизнь. [1] : 8.1 Метаболические путизависят от ферментов, которые катализируют отдельные стадии. Изучение ферментов называется энзимологией, и недавно возникла новая область анализа псевдоферментов , в которой признается, что в процессе эволюции некоторые ферменты утратили способность осуществлять биологический катализ, что часто отражается в их аминокислотных последовательностях и необычных «псевдокаталитических» действиях. характеристики. [2] [3]

Известно, что ферменты катализируют более 5000 типов биохимических реакций. [4] Другие биокатализаторы представляют собой каталитические молекулы РНК , называемые рибозимами. Специфика ферментов обусловлена их уникальной трехмерной структурой .

Как и все катализаторы, ферменты увеличивают скорость реакции за счет снижения ее энергии активации . Некоторые ферменты могут ускорить превращение субстрата в продукт во много миллионов раз. Ярким примером является оротидин-5'-фосфатдекарбоксилаза , которая позволяет реакции, которая в противном случае длилась бы миллионы лет, протекала за миллисекунды. [5] [6] В химическом отношении ферменты похожи на любой катализатор, они не расходуются в химических реакциях и не изменяют равновесие реакции. Ферменты отличаются от большинства других катализаторов гораздо более специфичными. На активность фермента могут влиять другие молекулы: ингибиторы - это молекулы, которые снижают активность фермента, иактиваторы - это молекулы, повышающие активность. Многие терапевтические препараты и яды являются ингибиторами ферментов. Активность фермента заметно снижается за пределами оптимальной температуры и pH , и многие ферменты (навсегда) денатурируются при воздействии чрезмерного тепла, теряя свою структуру и каталитические свойства.

Некоторые ферменты используются в коммерческих целях, например, при синтезе антибиотиков . В некоторых товарах для дома используются ферменты для ускорения химических реакций: ферменты в биологических стиральных порошках расщепляют пятна от белка, крахмала или жира на одежде, а ферменты в смягчителе мяса расщепляют белки на более мелкие молекулы, что облегчает пережевывание мяса.

Этимология и история

Эдуард Бюхнер

К концу 17-го и началу 18-го веков переваривание мяса желудочными секрециями [7] и превращение крахмала в сахар с помощью растительных экстрактов и слюны были известны, но механизмы, с помощью которых это происходило, не были идентифицированы. [8]

Французский химик Пайен был первым , чтобы обнаружить фермент, диастаз , в 1833 году [9] Несколько десятилетий спустя, при изучении ферментации сахара в спирт с помощью дрожжей , Луи Пастер пришел к выводу , что это брожение было вызвано жизненной силой , содержащейся в дрожжевые клетки, называемые «ферментами», которые, как считалось, функционируют только в живых организмах. Он писал, что «алкогольное брожение - это действие, связанное с жизнью и организацией дрожжевых клеток, а не со смертью или разложением клеток». [10]

В 1877 году немецкий физиолог Вильгельм Кюне (1837–1900) впервые применил термин « фермент» от греческого Greekνζυμον, «дрожжевой» или «дрожжевой», для описания этого процесса. [11] Слово фермент использовалось позже для обозначения неживых веществ, таких как пепсин , а слово фермент использовалось для обозначения химической активности, производимой живыми организмами. [12]

Эдуард Бюхнер представил свою первую статью по изучению дрожжевых экстрактов в 1897 году. В серии экспериментов в Берлинском университете он обнаружил, что сахар ферментировался дрожжевыми экстрактами, даже когда в смеси не было живых дрожжевых клеток. [13] Он назвал фермент, вызывающий ферментацию сахарозы, « зимазой ». [14] В 1907 году он получил Нобелевскую премию по химии за «открытие бесклеточной ферментации». Следуя примеру Бюхнера, ферменты обычно называют в соответствии с реакцией, которую они проводят: суффикс -аза сочетается с названием субстрата (например, лактазаявляется ферментом, который расщепляет лактозу ) или типу реакции (например, ДНК-полимераза образует ДНК-полимеры). [15]

Биохимическая идентичность ферментов в начале 1900-х годов была еще неизвестна. Многие ученые наблюдали, что ферментативная активность связана с белками, но другие (например, лауреат Нобелевской премии Ричард Вильштеттер ) утверждали, что белки были просто носителями истинных ферментов и что белки сами по себе неспособны к катализу. [16] В 1926 году Джеймс Б. Самнер показал, что фермент уреаза представляет собой чистый белок, и кристаллизовал его; он сделал то же самое для фермента каталазы в 1937 году. Заключение о том, что чистые белки могут быть ферментами, было окончательно продемонстрировано Джоном Ховардом Нортропом и Венделлом Мередит Стэнли., который работал над пищеварительными ферментами пепсином (1930), трипсином и химотрипсином . Эти трое ученых были удостоены Нобелевской премии по химии 1946 года. [17]

Открытие того, что ферменты могут быть кристаллизованы, в конечном итоге позволило решить их структуру с помощью рентгеновской кристаллографии . Впервые это было сделано для лизоцима , фермента, обнаруженного в слезах, слюне и яичных белках, который переваривает оболочку некоторых бактерий; структура была решена группой под руководством Дэвида Чилтона Филлипса и опубликована в 1965 году. [18] Эта структура лизоцима с высоким разрешением положила начало области структурной биологии и попыткам понять, как ферменты работают на атомарном уровне деталей. . [19]

Классификация и номенклатура

Ферменты можно классифицировать по двум основным критериям: сходство аминокислотной последовательности (и, следовательно, эволюционное родство) или ферментативная активность.

Ферментная активность . Название фермента часто происходит от его субстрата или химической реакции, которую он катализирует, причем слово оканчивается на -ase . [1] : 8.1.3 Примерами являются лактаза , алкогольдегидрогеназа и ДНК-полимераза . Различные ферменты, катализирующие одну и ту же химическую реакцию, называются изоферментами . [1] : 10,3

Международный союз по биохимии и молекулярной биологии разработали номенклатуры ферментов, то количество EC (для «Фермент комиссии» ). Каждый фермент обозначается буквой «ЕС», за которой следует последовательность из четырех чисел, которые представляют иерархию ферментативной активности (от очень общей до очень специфической). То есть первое число широко классифицирует фермент на основе его механизма, в то время как другие цифры добавляют все больше и больше специфичности. [20]

Классификация верхнего уровня:

  • EC 1, Оксидоредуктазы : катализируют реакции окисления / восстановления
  • EC 2, Трансферазы : переносят функциональную группу ( например, метильную или фосфатную группу)
  • EC 3, Гидролазы : катализируют гидролиз различных связей.
  • EC 4, Лиазы : расщепляют различные связи способами, отличными от гидролиза и окисления.
  • EC 5, Изомеразы : катализируют изменения изомеризации в одной молекуле
  • EC 6, Лигазы : соединяют две молекулы ковалентными связями .

Эти разделы подразделяются по другим характеристикам, таким как субстрат, продукты и химический механизм . Фермент полностью определяется четырьмя числовыми обозначениями. Например, гексокиназа (EC 2.7.1.1) представляет собой трансферазу (EC 2), которая добавляет фосфатную группу (EC 2.7) к гексозному сахару, молекуле, содержащей спиртовую группу (EC 2.7.1). [21]

Сходство последовательностей . Категории EC не отражают сходство последовательностей. Например, две лигазы с одним и тем же номером ЕС, которые катализируют одну и ту же реакцию, могут иметь совершенно разные последовательности. Независимо от их функции, ферменты, как и любые другие белки, были классифицированы по сходству их последовательностей на множество семейств. Эти семейства задокументированы в десятках различных баз данных белков и семейств белков, таких как Pfam . [22]

Структура

Активность фермента изначально увеличивается с температурой ( коэффициент Q10 ), пока структура фермента не развернется ( денатурация ), что приведет к оптимальной скорости реакции при промежуточной температуре.

Ферменты, как правило, представляют собой глобулярные белки , действующие по отдельности или в составе более крупных комплексов . Последовательность аминокислот определяет структуру, которая, в свою очередь, определяет каталитическую активность фермента. [23] Хотя структура определяет функцию, новую ферментативную активность еще нельзя предсказать, исходя только из структуры. [24] Ферментные структуры разворачиваются ( денатурируются ) при нагревании или воздействии химических денатурантов, и это нарушение структуры обычно вызывает потерю активности. [25] Денатурация ферментов обычно связана с температурами, превышающими нормальный уровень вида; в результате ферменты бактерий, живущих в вулканических средах, таких как горячие источникиценятся промышленными пользователями за их способность функционировать при высоких температурах, что позволяет проводить реакции, катализируемые ферментами, с очень высокой скоростью.

Ферменты обычно намного больше, чем их субстраты. Размеры варьируются от всего 62 аминокислотных остатков, для мономера из 4-oxalocrotonate таутомеразной , [26] до более чем 2500 остатков в животных жирной кислоты синтазы . [27] Лишь небольшая часть их структуры (около 2–4 аминокислот) непосредственно участвует в катализе: каталитический сайт. [28] Этот каталитический сайт расположен рядом с одним или несколькими сайтами связывания, где остатки ориентируют субстраты. Каталитический сайт и сайт связывания вместе составляют активный центр фермента.. Оставшаяся большая часть структуры фермента служит для поддержания точной ориентации и динамики активного центра. [29]

В некоторых ферментах аминокислоты не принимают непосредственного участия в катализе; вместо этого фермент содержит сайты для связывания и ориентации каталитических кофакторов . [29] Ферментные структуры могут также содержать аллостерические сайты, где связывание небольшой молекулы вызывает конформационное изменение, которое увеличивает или снижает активность. [30]

Существует небольшое количество биологических катализаторов на основе РНК, называемых рибозимами , которые также могут действовать по отдельности или в комплексе с белками. Наиболее распространенным из них является рибосома, представляющая собой комплекс белковых и каталитических компонентов РНК. [1] : 2.2

Механизм

Организация структуры фермента и пример лизоцима . Сайты связывания отмечены синим цветом, каталитические сайты - красным, а субстрат пептидогликана - черным. ( PDB : 9LYZ )

Привязка субстрата

Ферменты должны связать свои субстраты, прежде чем они смогут катализировать какую-либо химическую реакцию. Ферменты обычно очень специфичны в отношении того, какие субстраты они связывают и затем катализируют химическую реакцию. Специфичность достигается за счет связывания карманов с субстратами дополнительной формы, заряда и гидрофильных / гидрофобных характеристик. Таким образом, ферменты могут различать очень похожие молекулы субстрата на хемоселективность , региоселективность и стереоспецифичность . [31]

Некоторые из ферментов , показывающие самую высокую специфичность и точность участвуют в копировании и экспрессии в геноме . Некоторые из этих ферментов имеют механизмы « корректуры ». Здесь фермент, такой как ДНК-полимераза, катализирует реакцию на первом этапе, а затем проверяет соответствие продукта на втором этапе. [32] Этот двухэтапный процесс приводит к средней частоте ошибок менее 1 на 100 миллионов реакций в высокоточных полимеразах млекопитающих. [1] : 5.3.1 Аналогичные механизмы корректуры также найдены в РНК - полимеразы , [33] аминоацил - тРНК - синтетазы [34] ирибосомы . [35]

И наоборот, некоторые ферменты проявляют неразборчивость ферментов , обладают широкой специфичностью и действуют на ряд различных физиологически значимых субстратов. Многие ферменты обладают небольшой побочной активностью, которая возникла случайно (т.е. нейтрально ), что может быть отправной точкой для эволюционного выбора новой функции. [36] [37]

Фермент изменяет форму за счет индуцированного соответствия при связывании субстрата с образованием комплекса фермент-субстрат. Гексокиназа имеет большое индуцированное движение, которое закрывает субстраты аденозинтрифосфат и ксилозу . Сайты связывания отмечены синим, субстраты - черным, а кофактор Mg 2+ - желтым. ( PDB : 2E2N , 2E2Q )

Модель "Замок и ключ"

Чтобы объяснить наблюдаемую специфичность ферментов, в 1894 году Эмиль Фишер предположил, что и фермент, и субстрат обладают определенными дополнительными геометрическими формами, которые точно соответствуют друг другу. [38] Это часто называют моделью «замок и ключ». [1] : 8.3.2 Эта ранняя модель объясняет специфичность ферментов, но не может объяснить стабилизацию переходного состояния, достигаемого ферментами. [39]

Модель индуцированной подгонки

В 1958 году Дэниел Кошланд предложил модификацию модели «замок и ключ»: поскольку ферменты представляют собой довольно гибкие структуры, активный центр непрерывно видоизменяется за счет взаимодействий с субстратом, когда субстрат взаимодействует с ферментом. [40] В результате субстрат не просто связывается с жестким активным сайтом; боковые цепи аминокислот , составляющие активный центр, сформованы в точных положениях, которые позволяют ферменту выполнять свою каталитическую функцию. В некоторых случаях, таких как гликозидазы , молекула субстрата также немного меняет форму, когда входит в активный центр. [41]Активный центр продолжает изменяться до тех пор, пока субстрат не будет полностью связан, после чего определяется окончательная форма и распределение заряда. [42] Индуцированная подгонка может повысить точность молекулярного распознавания в присутствии конкуренции и шума с помощью механизма конформационной проверки . [43]

Катализ

Ферменты могут ускорять реакции несколькими способами, каждый из которых снижает энергию активации (ΔG , свободная энергия Гиббса ) [44]

  1. Путем стабилизации переходного состояния:
    • Создание среды с распределением заряда, дополнительным к переходному состоянию, для снижения его энергии [45]
  2. Предоставляя альтернативный путь реакции:
    • Временно реагирует с подложкой, образуя ковалентный промежуточный продукт для обеспечения переходного состояния с более низкой энергией [46]
  3. Дестабилизируя основное состояние подложки:
    • Искажение связанного субстрата (субстратов) в их форму переходного состояния для уменьшения энергии, необходимой для достижения переходного состояния [47]
    • Ориентируя субстраты в продуктивную структуру, чтобы уменьшить изменение энтропии реакции [48] (вклад этого механизма в катализ относительно невелик) [49]

Ферменты могут использовать несколько из этих механизмов одновременно. Например, протеазы, такие как трипсин, выполняют ковалентный катализ с использованием каталитической триады , стабилизируют накопление заряда в переходных состояниях с помощью оксианионной дыры , проводят полный гидролиз с использованием ориентированного водного субстрата. [50]

Динамика

Ферменты - это не жесткие статичные структуры; вместо этого они имеют сложные внутренние динамические движения, то есть движения частей структуры фермента, таких как отдельные аминокислотные остатки, группы остатков, образующие петлю белка или элемент вторичной структуры , или даже весь домен белка . Эти движения порождают конформационный ансамбль немного разных структур, которые взаимно преобразуются друг с другом в состоянии равновесия . Различные состояния в этом ансамбле могут быть связаны с разными аспектами функции фермента. Например, разные конформации фермента дигидрофолатредуктазысвязаны со стадиями связывания субстрата, катализа, высвобождения кофактора и высвобождения продукта каталитического цикла [51] в соответствии с теорией каталитического резонанса .

Презентация субстрата

Презентация субстрата - это процесс, при котором фермент изолируется от субстрата. Ферменты могут быть изолированы на плазматической мембране от субстрата в ядре или цитозоле. Или внутри мембраны фермент может быть изолирован в липидных плотах от своего субстрата в неупорядоченной области. Когда фермент высвобождается, он смешивается со своим субстратом. В качестве альтернативы фермент может быть изолирован рядом с его субстратом для активации фермента. Например, фермент может быть растворимым и после активации связываться с липидом в плазматической мембране, а затем действовать на молекулы в плазматической мембране.

Аллостерическая модуляция

Аллостерические сайты - это карманы на ферменте, отличные от активного сайта, которые связываются с молекулами в клеточной среде. Затем эти молекулы вызывают изменение конформации или динамики фермента, который преобразуется в активный центр, и таким образом влияет на скорость реакции фермента. [52] Таким образом, аллостерические взаимодействия могут либо ингибировать, либо активировать ферменты. Аллостерические взаимодействия с метаболитами выше или ниже по течению метаболического пути фермента вызывают регуляцию обратной связи , изменяя активность фермента в соответствии с потоком через остальную часть пути. [53]

Кофакторы

Химическая структура тиаминпирофосфата и белковая структура транскетолазы . Кофактор тиаминпирофосфата желтого цвета и субстрат ксилулозо-5-фосфата черного цвета. ( PDB : 4KXV )

Некоторым ферментам не требуются дополнительные компоненты для полной активности. Другие требуют, чтобы небелковые молекулы, называемые кофакторами, были связаны для активности. [54] Кофакторы могут быть неорганическими (например, ионы металлов и кластеры железо-сера ) или органическими соединениями (например, флавин и гем ). Эти кофакторы служат многим целям; например, ионы металлов могут помочь в стабилизации нуклеофильных частиц в активном центре. [55] Органические кофакторы могут быть либо коферментами , которые высвобождаются из активного центра фермента во время реакции, либо простетическими группами., которые прочно связаны с ферментом. Органические простетические группы могут быть связаны ковалентно (например, биотин в ферментах, таких как пируваткарбоксилаза ). [56]

Примером фермента, содержащего кофактор, является карбоангидраза , которая использует связанный кофактор цинка как часть своего активного сайта. [57] Эти прочно связанные ионы или молекулы обычно находятся в активном центре и участвуют в катализе. [1] : 8.1.1 Например, кофакторы флавина и гема часто участвуют в окислительно-восстановительных реакциях. [1] : 17

Ферменты, которые требуют кофактора, но не имеют одной связи, называются апоферментами или апопротеинами . Фермента вместе с кофактором (ов) , необходимым для деятельности называется Голоэнзят (или haloenzyme). Термин холоэнзим также можно применять к ферментам, которые содержат несколько белковых субъединиц, таким как ДНК-полимеразы ; здесь холофермент - это полный комплекс, содержащий все субъединицы, необходимые для активности. [1] : 8.1.1

Коферменты

Коферменты - это небольшие органические молекулы, которые могут быть слабо или прочно связаны с ферментом. Коферменты переносят химические группы от одного фермента к другому. [58] Примеры включают НАДН , НАДФН и аденозинтрифосфат (АТФ). Некоторые коферменты, такие как флавинмононуклеотид (FMN), флавинадениндинуклеотид (FAD), тиаминпирофосфат (TPP) и тетрагидрофолат (THF), являются производными витаминов . Эти коферменты не могут быть синтезированы организмом de novo, и близкородственные соединения (витамины) должны поступать с пищей. Переносимые химические группы включают:

  • гидрид иона (Н - ), несут НАД или НАДФ +
  • фосфатная группа, переносимая аденозинтрифосфатом
  • ацетильная группа, переносимая коферментом А
  • формильные, метенильные или метильные группы, переносимые фолиевой кислотой и
  • метильная группа, переносимая S-аденозилметионином [58]

Поскольку коферменты химически изменяются в результате действия ферментов, полезно рассматривать коферменты как особый класс субстратов или вторые субстраты, которые являются общими для многих различных ферментов. Например, известно около 1000 ферментов, использующих кофермент НАДН. [59]

Коферменты обычно непрерывно регенерируются, и их концентрация внутри клетки поддерживается на постоянном уровне. Например, НАДФН регенерируется пентозофосфатным путем, а S- аденозилметионин - метионин-аденозилтрансферазой . Эта непрерывная регенерация означает, что небольшие количества коферментов могут использоваться очень интенсивно. Например, человеческое тело ежедневно перерабатывает собственный вес АТФ. [60]

Термодинамика

Энергии стадий химической реакции . Некатализируемые (пунктирная линия) субстраты нуждаются в большой энергии активации для достижения переходного состояния , которое затем распадается на продукты с более низкой энергией. Когда фермент катализируется (сплошная линия), фермент связывает субстраты (ES), затем стабилизирует переходное состояние (ES ), чтобы снизить энергию активации, необходимую для производства продуктов (EP), которые в конечном итоге высвобождаются.

Как и все катализаторы, ферменты не изменяют положение химического равновесия реакции. В присутствии фермента реакция протекает в том же направлении, что и без фермента, только быстрее. [1] : 8.2.3 Например, карбоангидраза катализирует свою реакцию в любом направлении, в зависимости от концентрации реагентов: [61]

Скорость реакции зависит от энергии активации, необходимой для образования переходного состояния, которое затем распадается на продукты. Ферменты увеличивают скорость реакции за счет снижения энергии переходного состояния. Во-первых, связывание образует низкоэнергетический комплекс фермент-субстрат (ES). Во-вторых, фермент стабилизирует переходное состояние, так что для его достижения требуется меньше энергии по сравнению с некаталитической реакцией (ES ). Наконец, комплекс фермент-продукт (EP) диссоциирует с высвобождением продуктов. [1] : 8,3

Ферменты могут соединять две или более реакций, так что термодинамически благоприятная реакция может использоваться для «управления» термодинамически неблагоприятной, так что объединенная энергия продуктов ниже, чем у субстратов. Например, гидролиз АТФ часто используется для запуска других химических реакций. [62]

Кинетика

Кривая насыщения для ферментативной реакции, показывающая соотношение между концентрацией субстрата и скоростью реакции.

Кинетика ферментов - это исследование того, как ферменты связывают субстраты и превращают их в продукты. [63] Данные по скорости, используемые в кинетическом анализе, обычно получают из ферментных анализов . В 1913 году Леонора Михаэлис и Мод Леонора Ментен предложили количественную теорию кинетики ферментов, которая получила название кинетики Михаэлиса – Ментен . [64]Главный вклад Михаэлиса и Ментен заключался в том, что ферментативные реакции разделялись на две стадии. В первом субстрат обратимо связывается с ферментом, образуя комплекс фермент-субстрат. В их честь это иногда называют комплексом Михаэлиса-Ментен. Затем фермент катализирует химическую стадию реакции и высвобождает продукт. Эта работа была развита Дж. Э. Бриггсом и Дж. Б. С. Холдейном , которые вывели кинетические уравнения, которые до сих пор широко используются. [65]

Нормы содержания ферментов зависят от условий раствора и концентрации субстрата . Чтобы определить максимальную скорость ферментативной реакции, концентрацию субстрата увеличивают до тех пор, пока не будет наблюдаться постоянная скорость образования продукта. Это показано на кривой насыщенности справа. Насыщение происходит потому, что по мере увеличения концентрации субстрата все больше и больше свободного фермента превращается в связанный с субстратом комплекс ES. При максимальной скорости реакции ( V max ) фермента все активные центры фермента связаны с субстратом, а количество комплекса ES является таким же, как общее количество фермента. [1] : 8,4

V max - лишь один из нескольких важных кинетических параметров. Также важно количество субстрата, необходимое для достижения заданной скорости реакции. Это определяется константой Михаэлиса-Ментен ( K m ), которая представляет собой концентрацию субстрата, необходимую для того, чтобы фермент достиг половины максимальной скорости реакции; как правило, каждый фермент имеет характеристическую K M для данного субстрата. Другой полезной константой является k cat , также называемая числом оборотов , которое представляет собой количество молекул субстрата, обрабатываемых одним активным центром в секунду. [1] : 8,4

Эффективность фермента может быть выражена в единицах k cat / K m . Это также называется константой специфичности и включает константы скорости для всех стадий реакции, вплоть до первой необратимой стадии. Поскольку константа специфичности отражает как сродство, так и каталитическую способность, она полезна для сравнения разных ферментов друг с другом или одного и того же фермента с разными субстратами. Теоретический максимум для константы специфичности называется пределом диффузии и составляет примерно от 10 8 до 10 9 (M -1 с -1.). В этот момент каждое столкновение фермента с его субстратом будет приводить к катализу, и скорость образования продукта ограничивается не скоростью реакции, а скоростью диффузии. Ферменты с этим свойством называют каталитически совершенными или кинетически совершенными . Примером таких ферментов являются триозофосфат-изомераза , карбоангидраза , ацетилхолинэстераза , каталаза , фумараза , β-лактамаза и супероксиддисмутаза . [1] : 8.4.2 Оборот таких ферментов может достигать нескольких миллионов реакций в секунду. [1] : 9,2Но большинство ферментов далеки от совершенства: средние значения и составляют около и соответственно. [66]

Кинетика Михаэлиса-Ментен основывается на законе действия масс , который выводится из предположений о свободной диффузии и термодинамически обусловленных случайных столкновениях. Многие биохимические или клеточные процессы значительно отклоняются от этих условий из-за скопления макромолекул и ограниченного движения молекул. [67] Более поздние сложные расширения модели пытаются исправить эти эффекты. [68]

Торможение

Сайт связывания фермента, который обычно связывает субстрат, может альтернативно связывать конкурентный ингибитор , предотвращая доступ к субстрату. Дигидрофолатредуктаза ингибируется метотрексатом, который предотвращает связывание его субстрата, фолиевой кислоты . [69] Сайт связывания выделен синим, ингибитор - зеленым, а субстрат - черным. ( PDB : 4QI9 )
Кофермент фолиевая кислота (слева) и противораковый препарат метотрексат (справа) очень похожи по структуре (различия показаны зеленым). В результате метотрексат является конкурентным ингибитором многих ферментов, использующих фолаты.

Скорость ферментативной реакции можно снизить с помощью различных типов ингибиторов ферментов . [70] : 73–74

Типы торможения

Конкурентный

Конкурентный ингибитор и субстрат не могут связываться с ферментом в то же самое время. [71] Часто конкурентные ингибиторы сильно напоминают реальный субстрат фермента. Например, лекарственное средство метотрексат является конкурентным ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы , который катализирует восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата. [69] Сходство между структурами дигидрофолата и этого препарата показано на прилагаемом рисунке. Этот тип ингибирования можно преодолеть с помощью высокой концентрации субстрата. В некоторых случаях ингибитор может связываться с сайтом, отличным от сайта связывания обычного субстрата, и оказывать аллостерический эффект.изменить форму обычного места привязки. [72]

Неконкурентоспособный

А неконкурентные ингибиторы связываются с участком другого , чем когда субстрат связывается. Субстрат по-прежнему связывается со своим обычным сродством, и, следовательно, K m остается прежним. Однако ингибитор снижает каталитическую эффективность фермента, так что V max уменьшается. В отличие от конкурентного ингибирования неконкурентное ингибирование не может быть преодолено высокой концентрацией субстрата. [70] : 76–78

Неконкурентоспособен

Неконкурентоспособной ингибитора не может связываться с свободным ферментом, только фермент-субстратного комплекса; следовательно, эти типы ингибиторов наиболее эффективны при высокой концентрации субстрата. В присутствии ингибитора комплекс фермент-субстрат неактивен. [70] : 78 Этот тип торможения встречается редко. [73]

Смешанный

А смешанный ингибитор связывается с аллостерическому сайта и связывание субстрата и ингибитора влияют друг на друга. Функция фермента снижается, но не устраняется при связывании с ингибитором. Этот тип ингибитора не соответствует уравнению Михаэлиса-Ментен. [70] : 76–78

Необратимый

Необратимый ингибитор постоянно инактивирует фермент, как правило , путем образования ковалентной связи с белком. [74] Пенициллин [75] и аспирин [76] - распространенные препараты, которые действуют подобным образом.

Функции ингибиторов

У многих организмов ингибиторы могут действовать как часть механизма обратной связи . Если фермент производит слишком много одного вещества в организме, это вещество может действовать как ингибитор фермента в начале пути, который его производит, в результате чего производство вещества замедляется или прекращается, когда его достаточно. Это форма отрицательной обратной связи . Основные метаболические пути, такие как цикл лимонной кислоты, используют этот механизм. [1] : 17.2.2

Поскольку ингибиторы модулируют функцию ферментов, их часто используют в качестве лекарств. Многие из таких лекарств являются обратимыми конкурентными ингибиторами, которые напоминают нативный субстрат фермента, аналогично метотрексату, описанному выше; другие примеры хорошо известно , включают статины , используемые для лечения высокого уровня холестерина , [77] и ингибиторы протеазы , используемых для лечения ретровирусных инфекций , таких как ВИЧ . [78] Распространенным примером необратимого ингибитора, который используется в качестве лекарственного средства, является аспирин , который ингибирует ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые производят мессенджер воспаления.простагландин . [76] Другими ингибиторами ферментов являются яды. Например, цианид яда является необратимым ингибитором фермента, который соединяется с медью и железом в активном центре фермента цитохром с оксидазы и блокирует клеточное дыхание . [79]

Факторы, влияющие на активность ферментов

Поскольку ферменты состоят из белков, их действие чувствительно к изменению многих физико-химических факторов, таких как pH, температура, концентрация субстрата и т. Д.

В следующей таблице показаны оптимальные значения pH для различных ферментов. [80]

Биологическая функция

Внутри живых организмов ферменты выполняют самые разные функции . Они незаменимы для передачи сигналов и регуляции клеток, часто через киназы и фосфатазы . [81] Они также генерируют движение, при этом миозин гидролизует АТФ, чтобы вызвать сокращение мышц , а также транспортировать грузы по клетке как часть цитоскелета . [82] Другие АТФазы в клеточной мембране представляют собой ионные насосы, участвующие в активном транспорте . Ферменты также участвуют в более экзотических функций, таких как люциферазы генерации света в светлячков. [83] Вирусы также могут содержать ферменты для инфицирования клеток, такие как интеграза ВИЧ и обратная транскриптаза , или для высвобождения вируса из клеток, например нейраминидаза вируса гриппа . [84]

Важная функция ферментов находится в пищеварительной системе животных. Ферменты, такие как амилазы и протеазы, расщепляют большие молекулы ( крахмал или белки соответственно) на более мелкие, поэтому они могут всасываться в кишечнике. Например, молекулы крахмала слишком велики для всасывания из кишечника, но ферменты гидролизуют цепи крахмала до более мелких молекул, таких как мальтоза и, в конечном итоге, глюкоза , которые затем могут абсорбироваться. Разные ферменты переваривают разные пищевые вещества. У жвачных животных , которые питаются травоядными животными , микроорганизмы в кишечнике производят другой фермент,целлюлаза , разрушающая стенки целлюлозных клеток растительного волокна. [85]

Метаболизм

Метаболический путь от гликолиза энергии высвобождает путем превращения глюкозы в пируват через ряд промежуточных метаболитов. Каждая химическая модификация (красный прямоугольник) выполняется отдельным ферментом.

Несколько ферментов могут работать вместе в определенном порядке, создавая метаболические пути . [1] : 30.1 В метаболическом пути один фермент принимает в качестве субстрата продукт другого фермента. После каталитической реакции продукт передается другому ферменту. Иногда более одного фермента могут катализировать одну и ту же реакцию параллельно; это может позволить более сложное регулирование: например, с низкой постоянной активностью, обеспечиваемой одним ферментом, но индуцибельной высокой активностью со стороны второго фермента. [86]

Ферменты определяют, какие шаги происходят в этих путях. Без ферментов метаболизм не продвигался бы по одним и тем же этапам и не мог бы регулироваться для удовлетворения потребностей клетки. Большинство центральных метаболических путей регулируются на нескольких ключевых этапах, обычно с помощью ферментов, активность которых включает гидролиз АТФ . Поскольку эта реакция высвобождает так много энергии, другие термодинамически неблагоприятные реакции могут быть связаны с гидролизом АТФ, управляя общей серией связанных метаболических реакций. [1] : 30,1

Контроль активности

Существует пять основных способов контроля активности ферментов в клетке. [1] : 30.1.1

Регулирование

Ферменты могут быть активированы или ингибированы другими молекулами. Например, конечный продукт (продукты) метаболического пути часто является ингибитором одного из первых ферментов этого пути (обычно первая необратимая стадия, называемая коммитированной стадией), таким образом регулируя количество конечного продукта, производимого этими путями. Такой регуляторный механизм называется механизмом отрицательной обратной связи , потому что количество производимого конечного продукта регулируется его собственной концентрацией. [87] : 141–48Механизм отрицательной обратной связи может эффективно регулировать скорость синтеза промежуточных метаболитов в соответствии с потребностями клеток. Это способствует эффективному распределению материалов и экономии энергии, а также предотвращает избыточное производство конечной продукции. Как и другие гомеостатические устройства , контроль ферментативного действия помогает поддерживать стабильную внутреннюю среду в живых организмах. [87] : 141

Посттрансляционная модификация

Примеры посттрансляционной модификации включают фосфорилирование , миристоилирование и гликозилирование . [87] : 149-69 Например, в ответ на инсулин , то фосфорилирование нескольких ферментов, в том числе гликоген - синтазы , помогает контролировать синтез или деградацию гликогена и позволяет клетке реагировать на изменения уровня сахара в крови . [88] Еще одним примером посттрансляционной модификации является расщепление полипептидной цепи. Химотрипсин , пищеварительная протеаза, вырабатывается в неактивной форме в виде химотрипсиногена в поджелудочной железе и транспортируется в этой форме в желудок, где активируется. Это мешает ферменту переваривать поджелудочную железу или другие ткани до того, как он попадет в кишечник. Этот тип неактивного предшественника фермента известен как зимоген [87] : 149–53 или профермент.

Количество

Производство ферментов ( транскрипция и трансляция генов ферментов) может увеличиваться или уменьшаться клеткой в ​​ответ на изменения в окружающей среде клетки. Эта форма регуляции генов называется индукцией ферментов . Например, бактерии могут стать устойчивыми к антибиотикам, таким как пенициллин, потому что индуцируются ферменты, называемые бета-лактамазами , которые гидролизуют важнейшее бета-лактамное кольцо в молекуле пенициллина. [89] Другой пример - ферменты печени, называемые оксидазами цитохрома P450 , которые играют важную роль в метаболизме лекарств.. Индукция или ингибирование этих ферментов может вызывать лекарственные взаимодействия . [90] Уровни ферментов также можно регулировать, изменяя скорость разложения ферментов . [1] : 30.1.1 Противоположностью индукции фермента является репрессия фермента .

Субклеточное распределение

Ферменты могут быть разделены на компартменты, причем разные метаболические пути происходят в разных клеточных компартментах . Например, жирные кислоты синтезируются одним набором ферментов в цитозоле , эндоплазматическом ретикулуме и Гольджи и используются другим набором ферментов в качестве источника энергии в митохондриях посредством β-окисления . [91] Кроме того, перенос фермента в разные компартменты может изменить степень протонирования (например, нейтральную цитоплазму и кислую лизосому ) или окислительное состояние (например, окислительноепериплазма или восстанавливающая цитоплазма ), что, в свою очередь, влияет на активность ферментов. [92] В отличие от разделения на мембраносвязанные органеллы, субклеточная локализация ферментов также может быть изменена посредством полимеризации ферментов в макромолекулярные цитоплазматические филаменты. [93] [94]

Специализация организации

У многоклеточных эукариот клетки в разных органах и тканях имеют разные модели экспрессии генов и, следовательно, имеют разные наборы ферментов (известных как изоферменты ), доступные для метаболических реакций. Это обеспечивает механизм регулирования общего метаболизма организма. Например, гексокиназа , первый фермент в пути гликолиза , имеет особую форму, называемую глюкокиназой, экспрессируется в печени и поджелудочной железе, которая имеет более низкое сродство к глюкозе, но более чувствительна к концентрации глюкозы. [95]Этот фермент участвует в определении уровня сахара в крови и регулировании выработки инсулина . [96]

Участие в болезни

В фенилаланингидроксилазе более 300 различных мутаций по всей структуре вызывают фенилкетонурию . Субстрат фенилаланина и кофермент тетрагидробиоптерина - черным, а кофактор Fe 2+ - желтым. ( PDB : 1 кВт0 )

Поскольку для гомеостаза необходим строгий контроль активности ферментов , любая неисправность (мутация, перепроизводство, недопроизводство или делеция) одного критического фермента может привести к генетическому заболеванию . Неисправность только одного типа фермента из тысяч типов, присутствующих в организме человека, может быть фатальной. Примером смертельного генетического заболевания из-за недостаточности ферментов является болезнь Тея – Сакса , при которой у пациентов отсутствует фермент гексозаминидаза . [97] [98]

Одним из примеров недостаточности ферментов является наиболее распространенный тип фенилкетонурии . Множество различных мутаций одной аминокислоты в ферменте фенилаланингидроксилазе , который катализирует первую стадию разложения фенилаланина , приводят к накоплению фенилаланина и родственных ему продуктов. Некоторые мутации находятся в активном центре, что напрямую нарушает связывание и катализ, но многие из них находятся далеко от активного центра и снижают активность, дестабилизируя структуру белка или влияя на правильную олигомеризацию. [99] [100] Это может привести к умственной отсталости, если болезнь не лечить. [101] Другой пример - дефицит псевдохолинэстеразы., при которых нарушена способность организма расщеплять препараты на основе эфира холина. [102] Пероральное введение ферментов можно использовать для лечения некоторых функциональных недостатков ферментов, таких как недостаточность поджелудочной железы [103] и непереносимость лактозы . [104]

Другой способ, которым сбой в работе ферментов может вызвать заболевание, связан с мутациями зародышевой линии в генах, кодирующих ферменты репарации ДНК . Дефекты этих ферментов вызывают рак, потому что клетки менее способны восстанавливать мутации в своих геномах . Это вызывает медленное накопление мутаций и приводит к развитию рака . Примером такого наследственного синдрома рака является пигментная ксеродермия , которая вызывает развитие рака кожи в ответ даже на минимальное воздействие ультрафиолета . [105] [106]

Эволюция

Как и любой другой белок, ферменты со временем изменяются в результате мутаций и расхождения последовательностей. Учитывая их центральную роль в метаболизме , эволюция ферментов играет решающую роль в адаптации . Таким образом, ключевой вопрос заключается в том, могут ли ферменты одновременно изменять свою ферментативную активность и каким образом. Принято считать, что многие новые ферментативные активности развились за счет дупликации генов и мутации дублирующих копий, хотя эволюция также может происходить без дублирования. Одним из примеров фермента, который изменил свою активность, является предок метиониламинопептидазы (MAP) и креатинамидногидролазы ( креатиназы), которые явно гомологичны, но катализируют очень разные реакции (MAP удаляет аминоконцевой метионин в новых белках, в то время как креатиназа гидролизует креатин до саркозина и мочевины ). Кроме того, MAP зависит от ионов металлов, а креатиназа - нет, поэтому это свойство также было потеряно со временем. [107] Небольшие изменения ферментативной активности чрезвычайно распространены среди ферментов. В частности, специфичность связывания субстрата (см. Выше) может легко и быстро измениться при изменении одной аминокислоты в их карманах связывания субстрата. Это часто наблюдается в основных классах ферментов, таких как киназы . [108]

Искусственная (in vitro) эволюция в настоящее время широко используется для изменения активности или специфичности ферментов в промышленных целях (см. Ниже).

Промышленное применение

Ферменты используются в химической промышленности и других промышленных приложениях, когда требуются чрезвычайно специфические катализаторы. Ферменты в целом ограничены по количеству реакций, которые они могут катализировать, а также из-за отсутствия стабильности в органических растворителях и при высоких температурах. Как следствие, белковая инженерия является активной областью исследований и включает попытки создания новых ферментов с новыми свойствами либо посредством рационального дизайна, либо путем эволюции in vitro . [109] [110] Эти усилия начали приносить успех, и теперь несколько ферментов были разработаны «с нуля», чтобы катализировать реакции, которые не происходят в природе. [111]

Смотрите также

  • Промышленные ферменты
  • Список ферментов

Ферментные базы данных

  • БРЕНДА
  • ExPASy
  • IntEnz
  • КЕГГ
  • MetaCyc

Рекомендации

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у Stryer л, Берг Ю.М., Tymoczko ДЛ (2002). Биохимия (5-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4955-6.
  2. ^ Мерфи JM, Фархан H, Eyers PA (2017). «Биозомби: рост псевдоферментов в биологии». Biochem Soc Trans . 45 (2): 537–544. DOI : 10,1042 / bst20160400 . PMID 28408493 . 
  3. ^ Мерфи Дж. М. и др. (2014). «Надежная методология подклассификации псевдокиназ на основе их свойств связывания нуклеотидов» . Биохимический журнал . 457 (2): 323–334. DOI : 10.1042 / BJ20131174 . PMC 5679212 . PMID 24107129 .  
  4. ^ Шомбург я, Чанг А, Плачки S, Сонген С, Ротером М, Ланг М, Munaretto С, Уласом S, Штельцер М, Грот А, Шир М, Шомбург D (январь 2013 г. ). «BRENDA в 2013 году: интегрированные реакции, кинетические данные, данные о функции ферментов, улучшенная классификация болезней: новые возможности и содержание в BRENDA» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (Выпуск базы данных): D764–72. DOI : 10.1093 / NAR / gks1049 . PMC 3531171 . PMID 23203881 .  
  5. ^ Radzicka A, Вулфенден R (январь 1995). «Опытный фермент». Наука . 267 (5194): 90–931. Bibcode : 1995Sci ... 267 ... 90R . DOI : 10.1126 / science.7809611 . PMID 7809611 . S2CID 8145198 .  
  6. Callahan BP, Miller BG (декабрь 2007 г.). «Декарбоксилаза OMP - загадка сохраняется». Биоорганическая химия . 35 (6): 465–9. DOI : 10.1016 / j.bioorg.2007.07.004 . PMID 17889251 . 
  7. ^ де Реомюр RA (1752). «Наблюдения за пищеварением уазов». Histoire de l'Académie Royale des Sciences . 1752 : 266, 461.
  8. ^ Уильямс HS (1904). История науки: в пяти томах . Том IV: Современное развитие химических и биологических наук . Харпер и братья.
  9. ^ Payen A, Персоз JF (1833). «Память о диастазе, основных продуктах реакций и прикладных искусствах» [Воспоминания о диастазе, основных продуктах ее реакций и их применении в промышленном искусстве]. Анналы химии и тела . 2-й (на французском). 53 : 73–92.
  10. Перейти ↑ Manchester KL (декабрь 1995 г.). «Луи Пастер (1822–1895) - случайность и подготовленность». Тенденции в биотехнологии . 13 (12): 511–5. DOI : 10.1016 / S0167-7799 (00) 89014-9 . PMID 8595136 . 
  11. ^ Кюне ввел слово «фермент» в: Kühne W (1877). "Über das Verhalten verschiedener organisirter und sog. Ungeformter Fermente" [О поведении различных организованных и так называемых несформированных ферментов]. Verhandlungen des Naturhistorisch-medicinischen Vereins zu Heidelberg . новая серия (на немецком языке). 1 (3): 190–193.Соответствующий канал на странице 190: "Гм Missverständnissen vorzubeugen унд lästige Umschreibungen цу vermeiden schlägt Vortragender VOR, умирает ungeformten Одер Nicht organisirten кисломолочного, Дерен Wirkung оЬпа Anwesenheit фон Organismen унд ausserhalb derselben erfolgen канны, ALS Фермент ца bezeichnen." (Перевод: Чтобы избежать недоразумений и избежать громоздких перифраз, [автор, преподаватель университета] предлагает обозначать как «ферменты» несформированные или неорганизованные ферменты, действие которых может происходить без присутствия организмов и вне их.)
  12. ^ Holmes FL (2003). «Ферменты» . В Heilbron JL (ред.). Оксфордский компаньон по истории современной науки . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. п. 270. ISBN 9780199743766.
  13. ^ "Эдуард Бюхнер" . Биография Нобелевского лауреата . Nobelprize.org . Проверено 23 февраля 2015 года .
  14. ^ «Эдуард Бюхнер - Нобелевская лекция: Бесклеточная ферментация» . Nobelprize.org . 1907 . Проверено 23 февраля 2015 года .
  15. ^ Именования ферментов, добавляя суффикс «-ase» к подложкена которой фермент действует, был прослежен на французский ученый Пьер Эмиль Дюкло (1840-1904), который намеревался честь первооткрывателей диастазы - первый ферментчтобы быть изолирован - введя эту практику в его книгу Duclaux E (1899). Traité de microbiologie: Diastases, toxines et venins [ Трактат по микробиологии: диастазы, токсины и яды ] (на французском). Париж, Франция: Masson and Co. См. Главу 1, особенно страницу 9.
  16. ^ Вильштеттер R (1927). «Лекция Фарадея. Проблемы и методы исследования ферментов». Журнал Химического общества (возобновленный) : 1359–1381. DOI : 10.1039 / JR9270001359 .цитируется в Blow D (апрель 2000 г.). «Итак, мы понимаем, как работают ферменты?» (PDF) . Структура . 8 (4): R77 – R81. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (00) 00125-8 . PMID 10801479 . Архивировано 4 марта 2016 года из оригинального (PDF) . Проверено 16 февраля 2012 года .  
  17. ^ «Нобелевские премии и лауреаты: Нобелевская премия по химии 1946 года» . Nobelprize.org . Проверено 23 февраля 2015 года .
  18. Blake CC, Koenig DF, Mair GA, North AC, Phillips DC, Sarma VR (май 1965). «Структура лизоцима куриного яйца-белка. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 2 Ангстрема». Природа . 206 (4986): 757–61. Bibcode : 1965Natur.206..757B . DOI : 10.1038 / 206757a0 . PMID 5891407 . S2CID 4161467 .  
  19. ^ Джонсон LN, Petsko GA (1999). «Дэвид Филлипс и происхождение структурной энзимологии». Trends Biochem. Sci . 24 (7): 287–9. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (99) 01423-1 . PMID 10390620 . 
  20. ^ Номенклатурный комитет. «Классификация и номенклатура ферментов по реакциям, которые они катализируют» . Международный союз биохимии и молекулярной биологии (NC-IUBMB) . Школа биологических и химических наук Королевы Марии Лондонского университета. Архивировано из оригинала 17 марта 2015 года . Проверено 6 марта 2015 года .
  21. ^ Номенклатурный комитет. «EC 2.7.1.1» . Международный союз биохимии и молекулярной биологии (NC-IUBMB) . Школа биологических и химических наук Королевы Марии Лондонского университета. Архивировано из оригинала на 1 декабря 2014 года . Проверено 6 марта 2015 года .
  22. ^ Mulder, Nicola J (28 сентября 2007), John Wiley & Sons, Ltd (ред . ), "Семейство белков Базы данных" , ELS , Чичестер, Великобритания: John Wiley & Sons, Ltd, с a0003058.pub2,. DOI : 10.1002 /9780470015902.a0003058.pub2 , ISBN 978-0-470-01617-6, дата обращения 1 декабря 2020
  23. ^ Анфинсен CB (июль 1973). «Принципы складывания белковых цепей». Наука . 181 (4096): 223–30. Bibcode : 1973Sci ... 181..223A . DOI : 10.1126 / science.181.4096.223 . PMID 4124164 . 
  24. Перейти ↑ Dunaway-Mariano D (ноябрь 2008 г.). «Открытие ферментной функции». Структура . 16 (11): 1599–600. DOI : 10.1016 / j.str.2008.10.001 . PMID 19000810 . 
  25. ^ Petsko Г.А., Ринге D (2003). «Глава 1: От последовательности к структуре» . Структура и функции белков . Лондон: Новая наука. п. 27. ISBN 978-1405119221.
  26. Chen LH, Kenyon GL, Curtin F, Harayama S, Bembenek ME, Hajipour G, Whitman CP (сентябрь 1992 г.). «4-оксалокротонаттаутомераза, фермент, состоящий из 62 аминокислотных остатков на мономер» . Журнал биологической химии . 267 (25): 17716–21. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 37101-7 . PMID 1339435 . 
  27. ^ Смит S (декабрь 1994). «Синтаза жирных кислот животных: один ген, один полипептид, семь ферментов». Журнал FASEB . 8 (15): 1248–59. DOI : 10.1096 / fasebj.8.15.8001737 . PMID 8001737 . S2CID 22853095 .  
  28. ^ "Атлас Каталитического сайта" . Европейский институт биоинформатики . Проверено 4 апреля 2007 года .
  29. ^ а б Suzuki H (2015). «Глава 7: Активная структура сайта». Как работают ферменты: от структуры к функции . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. С. 117–140. ISBN 978-981-4463-92-8.
  30. Перейти ↑ Krauss G (2003). «Регламент ферментативной активности» . Биохимия передачи сигналов и регуляции (3-е изд.). Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 89–114. ISBN 9783527605767.
  31. Jaeger KE, Eggert T (август 2004 г.). «Энантиоселективный биокатализ, оптимизированный направленной эволюцией». Текущее мнение в области биотехнологии . 15 (4): 305–13. DOI : 10.1016 / j.copbio.2004.06.007 . PMID 15358000 . 
  32. ^ Шевелев IV, Hubscher U (май 2002). «Экзонуклеазы 3 '5'». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 3 (5): 364–76. DOI : 10.1038 / nrm804 . PMID 11988770 . S2CID 31605786 .  
  33. ^ Зенкин N, Yuzenkova Y, Северинов K (июль 2006). «Корректура транскрипции с помощью транскрипции». Наука . 313 (5786): 518–20. Bibcode : 2006Sci ... 313..518Z . DOI : 10.1126 / science.1127422 . PMID 16873663 . S2CID 40772789 .  
  34. ^ IBBA М, Солл D (2000). «Синтез аминоацил-тРНК». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 617–50. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.617 . PMID 10966471 . 
  35. Роднина М.В., Винтермейер В. (2001). «Верность отбора аминоацил-тРНК на рибосоме: кинетические и структурные механизмы». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 415–35. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.415 . PMID 11395413 . 
  36. ^ Херсонский O, Тауфик DS (2010). «Ферментная неразборчивость: механистическая и эволюционная перспектива». Ежегодный обзор биохимии . 79 : 471–505. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-030409-143718 . PMID 20235827 . 
  37. ^ О'Брайен PJ, Herschlag D (апрель 1999). «Каталитическая неразборчивость и эволюция новых ферментативных активностей» . Химия и биология . 6 (4): R91 – R105. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (99) 80033-7 . PMID 10099128 . 
  38. ^ Фишер Э (1894). "Einfluss der Configuration auf die Wirkung der Enzyme" [Влияние конфигурации на действие ферментов]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin (на немецком языке). 27 (3): 2985–93. DOI : 10.1002 / cber.18940270364 .Со страницы 2992: «Um ein Bild zu gebrauchen, will ich sagen, dass Enzym und Glucosid wie Schloss und Schlüssel zu einander passen müssen, um eine chemische Wirkung auf einander ausüben zu können». (Чтобы использовать изображение, я скажу, что фермент и глюкозид [то есть производное глюкозы] должны соответствовать друг другу, как замок и ключ, чтобы иметь возможность оказывать химическое воздействие друг на друга.)
  39. ^ Купер GM (2000). «Глава 2.2: Центральная роль ферментов как биологических катализаторов» . Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Вашингтон (округ Колумбия): ASM Press. ISBN 0-87893-106-6.
  40. ^ Кошланда DE (февраль 1958). «Применение теории ферментной специфичности к синтезу белков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 44 (2): 98–104. Bibcode : 1958PNAS ... 44 ... 98K . DOI : 10.1073 / pnas.44.2.98 . PMC 335371 . PMID 16590179 .  
  41. ^ Васелл А, Дэвис GJ, Сет M (октябрь 2002). «Гликозидазные механизмы». Текущее мнение в химической биологии . 6 (5): 619–29. DOI : 10.1016 / S1367-5931 (02) 00380-0 . PMID 12413546 . 
  42. Перейти ↑ Boyer R (2002). «Глава 6: Ферменты I, реакции, кинетика и ингибирование». Понятия в биохимии (2-е изд.). Нью-Йорк, Чичестер, Вайнхайм, Брисбен, Сингапур, Торонто: John Wiley & Sons, Inc., стр. 137–8. ISBN 0-470-00379-0. OCLC  51720783 .
  43. ^ Savir Y, Тлустой T (2007). Скалас Э (ред.). «Конформационная корректура: влияние конформационных изменений на специфичность молекулярного распознавания» (PDF) . PLOS ONE . 2 (5): e468. Bibcode : 2007PLoSO ... 2..468S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0000468 . PMC 1868595 . PMID 17520027 . Архивировано 14 мая 2011 года из оригинального (PDF) . Проверено 22 августа 2010 года .   
  44. ^ Fersht A (1985). Структура и механизм фермента . Сан-Франциско: WH Freeman. С. 50–2. ISBN 978-0-7167-1615-0.
  45. ^ Warshel A, Шарма PK, Kato M, Y Сян, Лю H, Олссон MH (август 2006). «Электростатическая основа ферментативного катализа». Химические обзоры . 106 (8): 3210–35. DOI : 10.1021 / cr0503106 . PMID 16895325 . 
  46. Перейти ↑ Cox MM, Nelson DL (2013). «Глава 6.2: Как работают ферменты». Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. п. 195. ISBN 978-1464109621.
  47. ^ Benkovic SJ, Hammes-Шиффер S (август 2003). «Перспектива ферментного катализа». Наука . 301 (5637): 1196–202. Bibcode : 2003Sci ... 301.1196B . DOI : 10.1126 / science.1085515 . PMID 12947189 . S2CID 7899320 .  
  48. ^ Дженкс WP (1987). Катализ в химии и энзимологии . Минеола, Нью-Йорк: Дувр. ISBN 978-0-486-65460-7.
  49. ^ Villa J, M Strajbl, Гленнон ТМ, Sham YY, Чу ZT, Warshel A (октябрь 2000). "Насколько важны энтропийные вклады в ферментативный катализ?" . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 11899–904. Bibcode : 2000PNAS ... 9711899V . DOI : 10.1073 / pnas.97.22.11899 . PMC 17266 . PMID 11050223 .  
  50. ^ Полгар, L. (7 июля 2005). «Каталитическая триада сериновых пептидаз». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2161–2172. DOI : 10.1007 / s00018-005-5160-х . ISSN 1420-682X . PMID 16003488 . S2CID 3343824 .   
  51. ^ Раманатхан А, Savol А, Бургер В, Chennubhotla CS, Агаруол ПК (2014). «Белковые конформационные популяции и функционально значимые подсостояния». Соотв. Chem. Res . 47 (1): 149–56. DOI : 10.1021 / ar400084s . ОСТИ 1565147 . PMID 23988159 .  
  52. ^ Tsai CJ, Del Sol A, Нуссинова R (2009). «Белковая аллостерия, передача сигналов и динамика: классификационная схема аллостерических механизмов» (PDF) . Мол Биосист . 5 (3): 207–16. DOI : 10.1039 / b819720b . PMC 2898650 . PMID 19225609 .   
  53. ^ Changeux JP Эдельштейн SJ (июнь 2005). «Аллостерические механизмы передачи сигналов». Наука . 308 (5727): 1424–8. Bibcode : 2005Sci ... 308.1424C . DOI : 10.1126 / science.1108595 . PMID 15933191 . S2CID 10621930 .  
  54. ^ де Болстер М (1997). «Глоссарий терминов, используемых в биоинорганической химии: кофактор» . Международный союз теоретической и прикладной химии. Архивировано из оригинала 21 января 2017 года . Проверено 30 октября 2007 года .
  55. ^ Voet Д, Voet Дж, Пратт С (2016). Основы биохимии . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc., стр. 336. ISBN. 978-1-118-91840-1.
  56. ^ Чепмена-Smith A, Кронан JE (1999). «Ферментативное биотинилирование белков: посттрансляционная модификация исключительной специфичности». Trends Biochem. Sci . 24 (9): 359–63. DOI : 10.1016 / s0968-0004 (99) 01438-3 . PMID 10470036 . 
  57. Fisher Z, Hernandez Prada JA, Tu C, Duda D, Yoshioka C, An H, Govindasamy L, Silverman DN, McKenna R (февраль 2005 г.). «Структурная и кинетическая характеристика гистидина активного центра как протонного челнока в катализе человеческой карбоангидразой II». Биохимия . 44 (4): 1097–115. DOI : 10.1021 / bi0480279 . PMID 15667203 . 
  58. ^ а б Вагнер А.Л. (1975). Витамины и коферменты . Krieger Pub Co. ISBN 0-88275-258-8.
  59. ^ "BRENDA - комплексная информационная система по ферментам" . Technische Universität Braunschweig . Проверено 23 февраля 2015 года .
  60. ^ Törnroth-Хорсфилд S, Neutze R (декабрь 2008). «Открытие и закрытие ворот метаболита» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (50): 19565–6. Bibcode : 2008PNAS..10519565T . DOI : 10.1073 / pnas.0810654106 . PMC 2604989 . PMID 19073922 .  
  61. ^ McArdle WD, Katch F, Katch VL (2006). «Глава 9: Легочная система и упражнения» . Основы физиологии упражнений (3-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 312–3. ISBN 978-0781749916.
  62. ^ Ferguson SJ, Николс D, Фергюсон S (2002). Биоэнергетика 3 (3-е изд.). Сан-Диего: академический. ISBN 0-12-518121-3.
  63. ^ Ганс, Биссвангер. Кинетика ферментов: принципы и методы (Третье, дополненное и усовершенствованное изд.). Вайнхайм, Германия. ISBN 9783527806461. OCLC  992976641 .
  64. Перейти ↑ Michaelis L, Menten M (1913). "Die Kinetik der Invertinwirkung" [Кинетика действия инвертазы]. Biochem. З. (на немецком языке). 49 : 333–369.; Михаэлис Л., Ментен М.Л., Джонсон К.А., Гуди Р.С. (2011). «Исходная константа Михаэлиса: перевод статьи Михаэлиса – Ментен 1913 года» . Биохимия . 50 (39): 8264–9. DOI : 10.1021 / bi201284u . PMC 3381512 . PMID 21888353 .  
  65. Перейти ↑ Briggs GE, Haldane JB (1925). «Заметка о кинетике действия ферментов» . Биохимический журнал . 19 (2): 338–9. DOI : 10.1042 / bj0190338 . PMC 1259181 . PMID 16743508 .  
  66. ^ Бар Даже A, E Noor, Savir Y, W Liebermeister, Davidi D, Тауфик DS, Milo R (2011). «Умеренно эффективный фермент: эволюционные и физико-химические тенденции, определяющие параметры фермента». Биохимия . 50 (21): 4402–10. DOI : 10.1021 / bi2002289 . PMID 21506553 . 
  67. Эллис RJ (октябрь 2001 г.). «Макромолекулярная скученность: очевидно, но недооценивается». Направления биохимических наук . 26 (10): 597–604. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (01) 01938-7 . PMID 11590012 . 
  68. ^ Копельман R (сентябрь 1988). «Кинетика фрактальных реакций». Наука . 241 (4873): 1620–26. Bibcode : 1988Sci ... 241.1620K . DOI : 10.1126 / science.241.4873.1620 . PMID 17820893 . S2CID 23465446 .  
  69. ^ a b Гудселл, Дэвид С. (1 августа 1999 г.). «Молекулярная перспектива: метотрексат» . Онколог . 4 (4): 340–341. DOI : 10.1634 / теонколог . 4-4-340 . ISSN 1083-7159 . PMID 10476546 .  
  70. ^ a b c d Корниш-Боуден A (2004). Основы кинетики ферментов (3-е изд.). Лондон: Портленд Пресс. ISBN 1-85578-158-1.
  71. ^ Цена NC (1979). «Что подразумевается под« конкурентным торможением »?». Направления биохимических наук . 4 (11): N272 – N273. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (79) 90205-6 .
  72. Перейти ↑ Wu P, Clausen MH, Nielsen TE (декабрь 2015 г.). «Аллостерические низкомолекулярные ингибиторы киназы» (PDF) . Фармакология и терапия . 156 : 59–68. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2015.10.002 . PMID 26478442 .  
  73. Корниш-Боуден A (июль 1986). «Почему неконкурентное торможение так редко? Возможное объяснение, имеющее значение для разработки лекарств и пестицидов». Письма FEBS . 203 (1): 3–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (86) 81424-7 . PMID 3720956 . S2CID 45356060 .  
  74. ^ Стрелы, Джон М. (1 январь 2017). «Перспектива кинетики ковалентного и необратимого ингибирования» . SLAS DISCOVERY: Развитие исследований и разработок в области наук о жизни . 22 (1): 3–20. DOI : 10.1177 / 1087057116671509 . ISSN 2472-5552 . PMID 27703080 .  
  75. ^ Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S (февраль 2005). «Бактериальная резистентность к бета-лактамным антибиотикам: убедительный оппортунизм, неотразимая возможность». Химические обзоры . 105 (2): 395–424. DOI : 10.1021 / cr030102i . PMID 15700950 . 
  76. ^ a b Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (июнь 2010 г.). «Стратегии обнаружения и снижения рисков ковалентных необратимых ингибиторов ферментов» . Медицинская химия будущего . 2 (6): 949–64. DOI : 10.4155 / fmc.10.21 . PMC 2904065 . PMID 20640225 .  
  77. Endo A (1 ноября 1992 г.). «Открытие и разработка ингибиторов HMG-CoA редуктазы» . J. Lipid Res . 33 (11): 1569–82. DOI : 10.1016 / S0022-2275 (20) 41379-3 . PMID 1464741 . 
  78. ^ Wlodawer А, Vondrasek J (1998). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1: главный успех разработки лекарств с использованием структуры». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул . 27 : 249–84. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.27.1.249 . PMID 9646869 . S2CID 10205781 .  
  79. ^ Ёшикава S, Кои WS (май 1990). «Инфракрасное свидетельство связывания цианида с участками железа и меди в цитохром-с оксидазе сердца крупного рогатого скота. Последствия восстановления кислорода» . Журнал биологической химии . 265 (14): 7945–58. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 39023-4 . PMID 2159465 . 
  80. Перейти ↑ Jain, JL (май 1999). Основы биохимии . Нью-Дели: ISBN S. Chand and Co. 8121903432. OCLC  818809626 .
  81. Хантер Т (январь 1995 г.). «Протеинкиназы и фосфатазы: инь и янь фосфорилирования белков и передачи сигналов». Cell . 80 (2): 225–36. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90405-0 . PMID 7834742 . S2CID 13999125 .  
  82. ^ Berg JS, Пауэлл BC, Чейни RE (апрель 2001). «Тысячелетняя перепись миозина» . Молекулярная биология клетки . 12 (4): 780–94. DOI : 10.1091 / mbc.12.4.780 . PMC 32266 . PMID 11294886 .  
  83. ^ Мейен EA (март 1991). «Молекулярная биология бактериальной биолюминесценции» . Микробиологические обзоры . 55 (1): 123–42. DOI : 10.1128 / MMBR.55.1.123-142.1991 . PMC 372803 . PMID 2030669 .  
  84. ^ Де Клерк E (2002). «Основные моменты в разработке новых противовирусных агентов». Mini Rev Med Chem . 2 (2): 163–75. DOI : 10.2174 / 1389557024605474 . PMID 12370077 . 
  85. Перейти ↑ Mackie RI, White BA (октябрь 1990 г.). «Последние достижения в микробной экологии и метаболизме рубца: потенциальное влияние на выход питательных веществ» . Журнал молочной науки . 73 (10): 2971–95. DOI : 10.3168 / jds.S0022-0302 (90) 78986-2 . PMID 2178174 . 
  86. ^ Rouzer CA, Марнетт LJ (2009). «Циклооксигеназы: структурные и функциональные взгляды» . J. Lipid Res . 50 Дополнение: S29–34. DOI : 10,1194 / jlr.R800042-JLR200 . PMC 2674713 . PMID 18952571 .  
  87. ^ а б в г Suzuki H (2015). «Глава 8: Контроль активности ферментов». Как работают ферменты: от структуры к функции . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. С. 141–69. ISBN 978-981-4463-92-8.
  88. ^ Doble BW, Woodgett JR (апрель 2003). «ГСК-3: хитрости для многозадачной киназы» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 7): 1175–86. DOI : 10,1242 / jcs.00384 . PMC 3006448 . PMID 12615961 .  
  89. Перейти ↑ Bennett PM, Chopra I (1993). «Молекулярные основы индукции бета-лактамаз у бактерий» . Антимикробный. Агенты Chemother . 37 (2): 153–8. DOI : 10.1128 / aac.37.2.153 . PMC 187630 . PMID 8452343 .  
  90. ^ Skett P, Gibson GG (2001). «Глава 3: Индукция и ингибирование метаболизма лекарств». Введение в метаболизм лекарств (3-е изд.). Челтенхэм, Великобритания: Nelson Thornes Publishers. С. 87–118. ISBN 978-0748760114.
  91. ^ Faergeman NJ, Кнудсена J (апрель 1997). «Роль длинноцепочечных сложных эфиров ацил-КоА жирных кислот в регуляции метаболизма и клеточной сигнализации» . Биохимический журнал . 323 (Pt 1): 1–12. DOI : 10.1042 / bj3230001 . PMC 1218279 . PMID 9173866 .  
  92. Перейти ↑ Suzuki H (2015). «Глава 4: Влияние pH, температуры и высокого давления на ферментативную активность». Как работают ферменты: от структуры к функции . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. С. 53–74. ISBN 978-981-4463-92-8.
  93. ^ Noree С, Сато BK, Бройер RM, Вильгельм JE (август 2010). «Идентификация новых филамент-образующих белков в Saccharomyces cerevisiae и Drosophila melanogaster» . Журнал клеточной биологии . 190 (4): 541–51. DOI : 10,1083 / jcb.201003001 . PMC 2928026 . PMID 20713603 .  
  94. ^ Aughey Г.Н., Лю JL (2015). «Метаболическая регуляция посредством ферментной филаментации» . Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 51 (4): 282–93. DOI : 10.3109 / 10409238.2016.1172555 . PMC 4915340 . PMID 27098510 .  
  95. ^ Камата К, Mitsuya М, Нисимура Т, Эйки Дж, Нагаты Y (март 2004 г.). «Структурные основы аллостерической регуляции мономерного аллостерического фермента глюкокиназы человека». Структура . 12 (3): 429–38. DOI : 10.1016 / j.str.2004.02.005 . PMID 15016359 . 
  96. ^ Фрогелю Р, Zouali Н, Н Vionnet, Вель G, Vaxillaire М, вс Ж, Лесаж S, Штоффель М, Такед Дж, Passa Р (март 1993). «Семейная гипергликемия из-за мутаций в глюкокиназе. Определение подтипа сахарного диабета». Медицинский журнал Новой Англии . 328 (10): 697–702. DOI : 10.1056 / NEJM199303113281005 . PMID 8433729 . 
  97. ^ Окада S, О'Брайен JS (август 1969). «Болезнь Тея – Сакса: общее отсутствие компонента бета-DN-ацетилгексозаминидазы». Наука . 165 (3894): 698–700. Bibcode : 1969Sci ... 165..698O . DOI : 10.1126 / science.165.3894.698 . PMID 5793973 . S2CID 8473726 .  
  98. ^ "Изучение болезни Тея-Сакса" . Национальный институт исследования генома человека США . Проверено 1 марта 2015 года .
  99. ^ Эрландсен H, Stevens RC (октябрь 1999). «Структурные основы фенилкетонурии». Молекулярная генетика и метаболизм . 68 (2): 103–25. DOI : 10.1006 / mgme.1999.2922 . PMID 10527663 . 
  100. ^ Flatmark T, Stevens RC (август 1999). «Структурное понимание гидроксилаз ароматических аминокислот и их мутантных форм, связанных с заболеванием». Химические обзоры . 99 (8): 2137–2160. DOI : 10.1021 / cr980450y . PMID 11849022 . 
  101. ^ «Фенилкетонурия» . Гены и болезни [Интернет] . Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США). 1998–2015 гг.
  102. ^ «Дефицит псевдохолинэстеразы» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 5 сентября 2013 года .
  103. ^ Fieker А, Филпотт Дж, Арманд М (2011). «Заместительная ферментная терапия недостаточности поджелудочной железы: настоящее и будущее» . Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология . 4 : 55–73. DOI : 10,2147 / CEG.S17634 . PMC 3132852 . PMID 21753892 .  
  104. ^ Misselwitz В, Д Поль, Frühauf Н, Фрид М, Vavricka СР, Фокс М (июнь 2013 г. ). «Мальабсорбция и непереносимость лактозы: патогенез, диагностика и лечение» . Единый европейский гастроэнтерологический журнал . 1 (3): 151–9. DOI : 10.1177 / 2050640613484463 . PMC 4040760 . PMID 24917953 .  
  105. ^ Кливер JE (май 1968). «Дефектная репликация репарации ДНК в пигментной ксеродермии». Природа . 218 (5142): 652–6. Bibcode : 1968Natur.218..652C . DOI : 10.1038 / 218652a0 . PMID 5655953 . S2CID 4171859 .  
  106. ^ Джеймс WD, Эльстон D, Бергер Т. (2011). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (11-е изд.). Лондон: Сондерс / Эльзевир. п. 567. ISBN 978-1437703146.
  107. ^ Мурзин, АГ (1993). «Могут ли гомологичные белки проявлять различную ферментативную активность?». Направления биохимических наук . 18 (11): 403–405. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (93) 90132-7 . ISSN 0968-0004 . PMID 8291080 .  
  108. Очоа, Дэвид; Брэдли, Дэвид; Бельтрао, Педро (2018). «Эволюция, динамика и нарушение регуляции передачи сигналов киназы». Текущее мнение в структурной биологии . 48 : 133–140. DOI : 10.1016 / j.sbi.2017.12.008 . ISSN 1879-033X . PMID 29316484 .  
  109. ^ Renugopalakrishnan В, Garduño-Хуарес R, G Нарасимхан, Верма CS, Вэй Х, Ли Р (ноябрь 2005 г.). «Рациональный дизайн термостабильных белков: актуальность для бионанотехнологии». Журнал нанонауки и нанотехнологий . 5 (11): 1759–1767. DOI : 10,1166 / jnn.2005.441 . PMID 16433409 . 
  110. ^ Hult K, Берглунд P (август 2003). «Разработанные ферменты для улучшенного органического синтеза». Текущее мнение в области биотехнологии . 14 (4): 395–400. DOI : 10.1016 / S0958-1669 (03) 00095-8 . PMID 12943848 . 
  111. Jiang L, Althoff EA, Clemente FR, Doyle L, Röthlisberger D, Zanghellini A, Gallaher JL, Betker JL, Tanaka F, Barbas CF, Hilvert D, Houk KN, Stoddard BL, Baker D (март 2008 г.). «Вычислительный дизайн de novo ретро-альдольных ферментов» . Наука . 319 (5868): 1387–91. Bibcode : 2008Sci ... 319.1387J . DOI : 10.1126 / science.1152692 . PMC 3431203 . PMID 18323453 .  
  112. ^ a b Sun Y, Cheng J (май 2002 г.). «Гидролиз лигноцеллюлозных материалов для производства этанола: обзор». Биоресурсные технологии . 83 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / S0960-8524 (01) 00212-7 . PMID 12058826 . 
  113. ^ a b Кирк О., Borchert TV, Fuglsang CC (август 2002 г.). «Промышленные ферменты». Текущее мнение в области биотехнологии . 13 (4): 345–351. DOI : 10.1016 / S0958-1669 (02) 00328-2 . PMID 12323357 . 
  114. ^ a b c Briggs DE (1998). Солод и солодовня (1-е изд.). Лондон: Блэки Академик. ISBN 978-0412298004.
  115. ^ Dulieu С, Моль М, Boudrant Дж, Понселе D (2000). «Улучшенные характеристики и контроль ферментации пива с помощью инкапсулированной альфа-ацетолактат декарбоксилазы и моделирования». Прогресс биотехнологии . 16 (6): 958–65. DOI : 10.1021 / bp000128k . PMID 11101321 . S2CID 25674881 .  
  116. ^ Тарт R (2008). Ингредиенты в мясных продуктах. Свойства, функции и применение . Нью-Йорк: Спрингер. п. 177. ISBN. 978-0-387-71327-4.
  117. ^ "Химозин - База данных ГМО" . ГМО Компас . Евросоюз. 10 июля 2010. Архивировано из оригинала 26 марта 2015 года . Проверено 1 марта 2015 года .
  118. ^ Molimard P, Spinnler HE (февраль 1996). "Обзор: Соединения, участвующие во вкусе сыров, созревших в плесени: происхождение и свойства" . Журнал молочной науки . 79 (2): 169–184. DOI : 10.3168 / jds.S0022-0302 (96) 76348-8 .
  119. Guzmán-Maldonado H, Paredes-López O (сентябрь 1995 г.). «Амилолитические ферменты и продукты, полученные из крахмала: обзор». Критические обзоры в области пищевой науки и питания . 35 (5): 373–403. DOI : 10.1080 / 10408399509527706 . PMID 8573280 . 
  120. ^ a b «Протеаза - База данных ГМО» . ГМО Компас . Евросоюз. 10 июля 2010. Архивировано из оригинала 24 февраля 2015 года . Проверено 28 февраля 2015 года .
  121. ^ Алькорта I, Garbisu C, Llama MJ, Серра JL (январь 1998). «Промышленное применение пектиновых ферментов: обзор». Биохимия процессов . 33 (1): 21–28. DOI : 10.1016 / S0032-9592 (97) 00046-0 .
  122. ^ Баджпаи P (март 1999). «Применение ферментов в целлюлозно-бумажной промышленности». Прогресс биотехнологии . 15 (2): 147–157. DOI : 10.1021 / bp990013k . PMID 10194388 . S2CID 26080240 .  
  123. ^ Бегли CG, Paragina S, Sporn A (март 1990). «Анализ ферментных очистителей контактных линз». Журнал Американской оптометрической ассоциации . 61 (3): 190–4. PMID 2186082 . 
  124. Перейти ↑ Farris PL (2009). «Экономический рост и организация крахмальной промышленности США». В BeMiller JN, Whistler RL (ред.). Химия и технология крахмала (3-е изд.). Лондон: Академ. ISBN 9780080926551.

дальнейшее чтение