Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
EPX
Идентификаторы
ПсевдонимыEPX , EPO, EPP, EPX-PEN, EPXD, пероксидаза эозинофилов
Внешние идентификаторыOMIM: 131399 MGI: 107569 HomoloGene: 20144 GeneCard: EPX
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человека) [1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение EPX
Геномное расположение EPX
Группа17q22Начинать58 192 726 п.н. [1]
Конец58 205 174 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 11 (мышь)
Chr.Хромосома 11 (мышь) [2]
Хромосома 11 (мышь)
Геномное расположение EPX
Геномное расположение EPX
Группа11 C | 11 52,25 смНачинать87 864 000 б.п. [2]
Конец87 875 536 п.н. [2]
Онтология генов
Молекулярная функция• оксидоредуктазная активность
• связывание гема
• связывание ионов металлов
• пероксидазная активность
Сотовый компонент• внеклеточная экзосома
• внеклеточная область
• внеклеточная
• просвет секреторной гранулы
• цитоплазма
Биологический процесс• клеточного оксидант детоксикация
• эозинофилы миграция
• отрицательное регулирование интерлейкина-10 производства
• защитной реакции
• отрицательное регулирование интерлейкина-5 производства
• окислительно-восстановительный процесс
• ответа на окислительный стресс
• позитивной регуляции интерлейкина-4 производства
• защитной реакции на нематоду
• катаболический процесс перекиси водорода
• дегрануляция нейтрофилов
• защитная реакция на бактерии
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8288

13861

Ансамбль

ENSG00000121053

ENSMUSG00000052234

UniProt

P11678

P49290

RefSeq (мРНК)

NM_000502

NM_007946

RefSeq (белок)

NP_000493

NP_031972

Расположение (UCSC)Chr 17: 58.19 - 58.21 МбChr 11: 87,86 - 87,88 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Пероксидаза эозинофилов - это фермент, обнаруженный в гранулоцитах эозинофилов , клетках врожденного иммунитета человека и млекопитающих. Этот белок оксидоредуктазы кодируется геном EPX , экспрессируемым в этих миелоидных клетках. EPO имеет много общего с его ортологичными пероксидазами, миелопероксидазой (MPO), лактопероксидазой (LPO) и пероксидазой щитовидной железы (TPO). Белок сконцентрирован в секреторных гранулах внутри эозинофилов. Пероксидаза эозинофилов представляет собой пероксидазу гема , ее активность включает окисление галогенид-ионов до бактерицидных. активные формы кислорода , катионное разрушение стенок бактериальных клеток и посттрансляционная модификация аминокислотных остатков белков.

Основная функция пероксидазы эозинофилов - катализировать образование гипогалогеновых кислот из пероксида водорода и галогенид- ионов в растворе. Например:

H 2 O 2 + Br - → HOBr + H 2 O

Гипогалогеновые кислоты, образованные из галогенидов или псевдогалогенидов, являются сильными окислителями. [a] Тем не менее, роль эозинофильной пероксидазы, по-видимому, заключается в выработке гифальных кислот в основном из бромида и йодида, а не хлорида, поскольку первые в значительной степени предпочтительнее вторых. Фермент миелопероксидаза отвечает за образование большей части хлорноватистой кислоты в организме, а пероксидаза эозинофилов отвечает за реакции с участием бромида и йодида.

Джин [ править ]

Было обнаружено, что открытая рамка считывания пероксидазы эозинофилов человека имеет длину 2106 пар оснований (п.н.). Он включает последовательность из 381 п.о., последовательность из 333 п.о., кодирующую легкую цепь, и последовательность из 1392 п.о., кодирующую тяжелую цепь. В дополнение к ним имеется нетранслируемая область размером 452 п.н. на 3'- конце, содержащая сигнал полиаденилирования AATAAA . [5]

Последовательность промотора для пероксидазы эозинофилов человека является необычно сильным промотором. Все основные регуляторные элементы расположены в пределах 100 п.н. выше гена. [6]

Профиль экспрессии EPX охарактеризован и доступен в Интернете через BioGPS . Этот набор данных показывает, что как у людей, так и у мышей EPX экспрессируется только в костном мозге. На этом уровне он более чем в 30 раз превышает средний уровень экспрессии во всех тканях организма.

Белок [ править ]

  • Молекулярная масса: 57 кДа (тяжелая цепь), 11 кДа (легкая цепь) (предсказано); 52 кДа, 15 кДа (наблюдается) [5] [7]
  • Изоэлектрическая точка p I = 10,31 (прогноз); 7,62 (соблюдается) [8]
  • Максимум электронного поглощения при 413 нм ( полоса Соре ) [9]
  • Связывает 1 эквивалент кальция [5]
  • Гликозилирован по четырем остаткам аспарагина : 315, 351, 443 и 695 [10]
  • Один активный центр на мономер.

Полипептидная цепь протеолитически процессируется в тяжелую и легкую цепи во время созревания. Однако две цепи по-прежнему тесно связаны не в последнюю очередь ковалентно связанным кофактором гема. Белок продуцируется на рибосомах, встроенных в поверхность эндоплазматического ретикулума, поскольку в конечном итоге он должен быть локализован в гранулах. Перед тем как стать активным, белок-предшественник проходит следующие этапы обработки:

  • Расщепление сигнальной последовательности ER
  • пропептидное расщепление
  • модификация кофактора гема
  • ковалентная связь кофактора гема. [9]

В отличие от MPO, гем в EPO не связан через метионин. Это влияет на каталитические характеристики (см. Активный сайт ). [9]

Вторичная структура [ править ]

Пероксидаза эозинофилов - это преимущественно α-спиральный гемсодержащий фермент. Ядро каталитического домена, окружающего активный центр, состоит из шести α-спиралей, пять от тяжелой полипептидной цепи и одна от легкой. [11] Складка фермента, известная как складка гем пероксидазы, сохраняется среди всех членов этого семейства генов. Однако не все члены обладают пероксидазной активностью. [9]

Сайт связывания иона кальция имеет типичную пентагональную бипирамидальную геометрию . Он связан с петлей из восьми остатков тяжелой цепи. Лиганды представлены гидроксилом серина и треонина; основной карбонил; и группы карбоновых кислот, одна из которых происходит из легкой полипептидной цепи. Сайт кальция служит не только каркасом для сворачивания белка, но также для правильной ассоциации двух цепей. Фактически, когда ион кальция удаляется, белок выпадает в осадок из раствора. [11]

Третичная структура [ править ]

Белок содержит только один модульный домен . В этом отношении это прежде всего метаболический фермент или конечный эффектор; он играет небольшую роль в клеточных сигнальных путях. Общая структура четырех пероксидаз гема млекопитающих (MPO, LPO, EPO и TPO) практически идентична. [9] Однако MPO уникален тем, что существует как каталитический димер, соединенный дисульфидной связью. [10] Одним из первых известных аспектов пероксидазы эозинофилов было то, что она была высококатионной, о чем свидетельствует ее высокая изоэлектрическая точка (см. Белок). Пероксидаза эозинофилов не была охарактеризована рентгеновской кристаллографией . Однако прямое соответствие между спектрами поглощенияEPO, TPO и LPO, а также высокое сходство последовательностей позволяет нам сравнивать свойства трех. Характеристики миелопероксидазы несколько отличаются из-за ее состояния мультимеризации, а также из-за ее альтернативной гемовой связи. Кроме того, для EPO была создана модель гомологии на основе структуры дифракции рентгеновских лучей. [10]

Складка очень консервативна и, по-видимому, оптимизирована для каталитической функции. Однако существуют различия, которые неудивительно объясняют различия в субстратной специфичности пероксидаз. Это расщепление является обычным явлением при изучении эволюции белков. Структурные особенности, которые крайне необходимы для функционирования, подвергаются сильному давлению консервации, в то время как области, удаленные от активного центра, подвергаются генетическому дрейфу. Это может привести к специализации или дифференциации функции, возникающей в результате модификации фрагмента ферментного ядра. Например, близкородственная тироидная пероксидаза катализирует специфическую реакцию окисления при биосинтезе гормона, в то время как другие гем-пероксидазы выполняют роль в иммунной защите и передаче редокс-сигналов.

Четвертичная структура [ править ]

Известно, что ЭПО человека существует в виде растворимого мономера . [9]

Активный сайт [ править ]

Слева: протопорфирин IX . Справа: модифицированная форма кофактора гема, высвобождаемая из пероксидазы при расщеплении протеазой в невосстанавливающих условиях. [9]

Активный центр пероксидазы эозинофилов содержит один атом железа, образующий тетрадентатный комплекс с кофактором протопорфирина IX . Примечательно, что эта простетическая группа ковалентно связана с полипептидом через сложноэфирные связи. Asp232 и Glu380 EPO ковалентно связаны через свои концевые атомы кислорода с модифицированными боковыми цепями протопорфирина. [9] Для сравнения, в миелопероксидазе есть третья точка присоединения, Met243, образующий мостик для ионов сульфония с боковой винильной группой на геме. У ЭПО эта особенность отсутствует, и соответствующий остаток представляет собой треонин .

Пятый лиганд железа представляет собой консервативный остаток гистидина , водородно связанный непосредственно с остатком аспарагина . [9] Эти два критических остатка гарантируют, что железо имеет соответствующий потенциал восстановления Fe (III) / Fe (II) для катализа. Говорят, что шестые лиганды железа расположены на дистальной стороне гемовой группы. Они включают короткую водную сеть, состоящую из пяти молекул; стабилизируется водородными связями с остатками гистидина, глутамина и аргинина. [9] Дистальная поверхность используется для связывания субстрата и катализа.

Кристаллические структуры MPO были определены как в нативном состоянии, так и со связанными ингибиторами, и они депонированы в базе данных белков под номерами доступа 1CXP , 1D5L , 1D2V и 1D7W .

Активный центр пероксидазы эозинофилов в состоянии покоя (восстановлении). На фото: проксимальное взаимодействие гистидина и аспарагина (внизу); дистальный гистидин и связанная вода (вверху). В окисленной форме оксиферрильный радикал занимает место связанной молекулы растворителя, а галогенидный субстрат связывается вместе с ней. Без изображения: другие связанные молекулы воды растворителя. См. Кристаллические структуры PDB или ссылки. [11] и. [9]

Механизм [ править ]

Основной механизм пероксидаз гема заключается в использовании перекиси водорода для образования активированной формы кофактора гема, в которой железо принимает степень окисления +4. Затем активированный кислород может быть перенесен на субстрат, чтобы преобразовать его в химически активные формы кислорода. [9] ЭПО может пройти три различных цикла. Первый - это цикл галогенирования:

[Fe (III) ... Por] + H 2 O 2 → [Fe (IV) = O ... Por • + ] + H 2 O

где Por обозначает кофактор гема, а • обозначает химический радикал . Это активированное состояние гема называется соединение I . В этом состоянии кислород можно описать как разновидность оксиферрила . Считается, что порфириновый радикал пи-катиона проявляет реактивность в метиновых мостиках, соединяющих четыре кольца. Восстановление соединения I в присутствии галогенидов X - протекает следующим образом:

[Fe (IV) = O ... Por • + ] + X - → [Fe (III) ... Por] + HOX

Таким образом, соединение I восстанавливается обратно до состояния покоя фермента, и ионы галогенидов, связанные в дистальной полости, окисляются до сильных окислителей.

Однако существует второй цикл, в котором соединение I может проходить через две стадии одноэлектронного восстановления для окисления произвольных субстратов до их радикальных форм. Этот процесс работает на большинстве негалогенидных подложек. Первый шаг идентичен, за ним следует:

[Fe (IV) = O ... Por • + ] + RH → [Fe (IV) = O ... Por] + R • + H +
[Fe (IV) = O ... Por] + RH → [Fe (IV) = O ... Por] + R • + H 2 O

Важны физиологические последствия этого второго механизма. Было продемонстрировано, что пероксидаза эозинофилов окисляет остатки тирозина на белках, что также участвует в каскадах передачи сигналов реактивного кислорода. [12]

Третий и менее важный механизм - каталазная активность пероксидаз. Этот механизм, по-видимому, работает только в отсутствие одноэлектронных доноров. [9]

[Fe (IV) = O ... Por • + ] + H 2 O 2 → [Fe (III) ... Por] + O 2 + H 2 O

Субстраты [ править ]

Пероксидаза эозинофилов катализирует реакцию галопероксидазы . EPO может принимать хлорид, бромид и йодид в качестве субстратов, а также тиоцианат псевдогалогенида (SCN - ). [13] [14] [15] Однако фермент предпочитает бромид хлориду, йодид бромиду и тиоцианат йодиду с точки зрения скорости реакции . Фактически, только миелопероксидаза может окислять хлорид со значительной скоростью. Для сравнения, скорость йодидного катализа на пять порядков больше, чем скорость хлоридного катализа. [9]Мутант MPO, в котором гем-связанный Met243 был неконсервативно мутирован, показал отсутствие способности к хлорированию, что указывает на то, что этот остаток или его специфическая функциональная группа влияет на специфичность субстрата. [9]

Ингибиторы [ править ]

Цианид очень прочно связывается с гемпероксидазами млекопитающих. Тесное связывание непосредственно с гемовым железом превращает белок в низкоспиновый вид. [9] Связывание цианида требует депротонированной формы группы с pK a 4,0-4,3. По-видимому, это дистальный остаток гистидина. Структура тройного комплекса МПО, цианида и бромида считается хорошей моделью для комплекса I-галогенид из-за его сходной геометрии (см. 1D7W ). Нитрит ионов также связывается плотно, образуя низкоспиновой гема. [9]

Мутанты [ править ]

Одним из первых хорошо охарактеризованных мутантов EPX был переход G → A, приводящий к неконсервативной мутации на уровне белка. [16]

Цитология [ править ]

Крупные многоклеточные организмы задействуют несколько систем в качестве защитных усилий от заражения бактериями или вторжением паразитов. Одна стратегия, которая относится к сфере клеточного иммунитета , зависит от действия ферментов, которые катализируют пероксидазную реакцию. Эозинофильная пероксидаза может быть обнаружена в первичных (азурофильных) гранулах лейкоцитов человека и млекопитающих. Локализация пероксидазы в лейкоцитах изучалась на протяжении 20 века с использованием окрашивающих агентов, таких как бензидин гидрохлорид. [17] До введения специфического иммунореактивного окрашивания такие химические индикаторы ферментативной активности были обычным явлением. После появления на электронном микроскопе , то ультраструктурамногих типов клеток активно исследовались. Впоследствии было обнаружено, что пероксидаза эозинофилов локализована в первичных и вторичных гранулах эозинофила. [18]

Эозинофилы являются частью миелоцитарного клона , одного из двух основных классов типов клеток костного мозга (наряду с лимфоцитами ), которые циркулируют в крови и лимфе и играют решающую роль в иммунных ответах . Эозинофильная пероксидаза секретируется эозинофильными клетками в ткань в месте инфицирования. Активация клеток перед лицом инфекции приводит к высвобождению содержимого гранул и экстернализации белков и химических агентов из клетки.

Отойдя от миелопероксидазы и лактопероксидазы, эти три фермента теперь выполняют разные, но не перекрывающиеся роли; лактопероксидаза помогает поддерживать стерильность молока млекопитающих; миелопероксидаза и пероксидаза эозинофилов обитают в гранулах и играют роль в защите хозяина - пример того, как концепция единственной химической функции может быть использована в природе множеством способов.

Дефицит и болезнь [ править ]

Специфический дефицит пероксидазы эозинофилов без сопутствующего дефицита миелопероксидазы встречается редко. [19] В клинических условиях дефицит лейкоцитарных ферментов удобно изучать с помощью оптической проточной цитометрии . [19] Специфическая недостаточность миелопероксидазы была известна с 1970-х годов. Дефицит миелопероксидазы привел к отсутствию окрашивания пероксидазой нейтрофилов, но не эозинофилов. [20] Ранние исследования дефицита миелопероксидазы показали, что наиболее частыми вариантами заболевания были миссенс-мутации, в том числе гема-связанный остаток метионина. [21] Этот недостаток часто наследуется не как простой аутосомно-рецессивный признак, а как сложная гетерозиготная мутация.[22] Считается, что пациенты, страдающие дефицитом миелопероксидазы, имеют повышенную заболеваемость злокачественными опухолями. Однако у них не наблюдается значительного увеличения частоты инфицирования из-за избыточности иммунных механизмов, опосредованных пероксидазой. [23]

См. Также [ править ]

  • Эозинофил
  • Основной основной белок
  • Секреторный путь
  • Пероксиредоксин
  • Каталаза
  • Активные формы кислорода
  • Антимикробные пептиды

Примечания [ править ]

  1. ^ Натриевая соль хлорноватистой кислоты обычно используется в качестве отбеливателя для бассейнов.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000121053 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052234 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c Тен RM, Пиз Л. Р., МакКин Д. Д., Белл М. П., Глейх Г. Дж. (май 1989 г.). «Молекулярное клонирование пероксидазы эозинофилов человека. Доказательства существования мультигенного семейства пероксидаз» . Журнал экспериментальной медицины . 169 (5): 1757–69. DOI : 10,1084 / jem.169.5.1757 . PMC 2189302 . PMID 2541222 .  
  6. ↑ Yamaguchi Y, Zhang DE, Sun Z, Albee EA, Nagata S, Tenen DG, Ackerman SJ (июль 1994 г.). «Функциональная характеристика промотора гена, кодирующего пероксидазу эозинофилов человека». Журнал биологической химии . 269 (30): 19410–9. PMID 8034708 . 
  7. Перейти ↑ Carlson MG, Peterson CG, Venge P (март 1985). «Пероксидаза эозинофилов человека: очистка и характеристика». Журнал иммунологии . 134 (3): 1875–9. PMID 3918110 . 
  8. ^ ШТРАУБ C, Pazdrak K, Young TW, Стаффорд SJ, Wu Z, Wiktorowicz JE, Haag AM, английский RD, зоман К.В., Kurosky A (2009). «К протеому эозинофилов периферической крови человека» . Протеомика. Клинические применения . 3 (10): 1151–1173. DOI : 10.1002 / prca.200900043 . PMC 2967046 . PMID 21048890 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Zederbauer M, Furtmüller PG, Brogioni S, Jakopitsch C, Smulevich G, Obinger C (июнь 2007 г.). «Связи гема с белками в пероксидазах млекопитающих: влияние на спектроскопические, окислительно-восстановительные и каталитические свойства». Отчеты о натуральных продуктах . 24 (3): 571–84. DOI : 10.1039 / b604178g . PMID 17534531 . 
  10. ^ a b c Джоя, Де; Ghibaudi, Elena M .; Лауренти, Энцо; Салмона, Марио; Феррари, РП (14 октября 1996 г.). «Теоретическая трехмерная модель лактопероксидазы и пероксидазы эозинофилов, построенная на основе рентгеновской структуры миелопероксидазы». Журнал биологической неорганической химии . 1 (5): 476–485. DOI : 10.1007 / s007750050081 . S2CID 24903600 . 
  11. ^ a b c Furtmüller PG, Zederbauer M, Jantschko W, Helm J, Bogner M, Jakopitsch C, Obinger C (январь 2006 г.). «Структура активного центра и каталитические механизмы пероксидаз человека». Архивы биохимии и биофизики . 445 (2): 199–213. DOI : 10.1016 / j.abb.2005.09.017 . PMID 16288970 . 
  12. ^ Ulrich M, Petre A, Youhnovski N, Prömm F, Schirle M, Schumm M, Pero RS, Doyle A, Checkel J, Kita H, Thiyagarajan N, Acharya KR, Schmid-Grendelmeier P, Simon HU, Schwarz H, Tsutsui M , Симокава Х., Беллон Дж., Ли Дж. Дж., Пшибыльски М., Деринг Дж. (Октябрь 2008 г.). «Посттрансляционное нитрование тирозином токсинов эозинофильных гранул, опосредованное пероксидазой эозинофилов» . Журнал биологической химии . 283 (42): 28629–40. DOI : 10,1074 / jbc.m801196200 . PMC 2661412 . PMID 18694936 .  
  13. ↑ van Dalen CJ, Kettle AJ (август 2001 г.). «Субстраты и продукты пероксидазы эозинофилов» . Биохимический журнал . 358 (Pt 1): 233–9. DOI : 10.1042 / bj3580233 . PMC 1222052 . PMID 11485572 .  
  14. ^ Mayeno А.Н., Каррен AJ Робертс RL, Фут CS (апрель 1989). «Эозинофилы предпочтительно используют бромид для создания галогенирующих агентов». Журнал биологической химии . 264 (10): 5660–8. PMID 2538427 . 
  15. ^ Slungaard A, Махони JR (март 1991). «Тиоцианат является основным субстратом для пероксидазы эозинофилов в физиологических жидкостях. Влияние на цитотоксичность». Журнал биологической химии . 266 (8): 4903–10. PMID 2002037 . 
  16. ↑ Romano M, Patriarca P, Melo C, Baralle FE, Dri P (декабрь 1994). «Наследственный дефицит пероксидазы эозинофилов: иммунохимические и спектроскопические исследования и доказательства сложной гетерозиготности дефекта» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (26): 12496–500. Bibcode : 1994PNAS ... 9112496R . DOI : 10.1073 / pnas.91.26.12496 . PMC 45465 . PMID 7809065 .  
  17. ^ Kaplow LS (август 1965). «Краткий отчет: Упрощенное окрашивание миелопероксидазы с использованием бензидиндигидрохлорида» . Кровь . 26 (2): 215–9. DOI : 10.1182 / blood.v26.2.215.215 . PMID 14332483 . 
  18. ^ Dunn WB, Хардин JH, Спайсер SS (декабрь 1968). «Ультраструктурная локализация миелопероксидазы в нейтрофилах человека и кроличьих гетерофильных и эозинофильных лейкоцитах» . Кровь . 32 (6): 935–44. DOI : 10.1182 / blood.v32.6.935.935 . PMID 5749754 . 
  19. ^ а б Вальдес MD, Калеро Массачусетс (1987). «Дефицит пероксидазы эозинофилов, обнаруженный с помощью автоматизированной цитохимии» . Acta Haematologica . 78 (4): 265. DOI : 10,1159 / 000205890 . PMID 3122494 . 
  20. ^ Бретон-Gorius J, Coquin Y, Guichard J (январь 1978). «Цитохимическое различие между азурофилами и гранулами, содержащими каталазу, в лейкоцитах. I. Исследования развития нейтрофилов и моноцитов у пациентов с дефицитом миелопероксидазы: сравнение с гетерофилами цыплят с дефицитом пероксидазы». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 38 (1): 21–31. PMID 202802 . 
  21. ^ Petrides PE (сентябрь 1998). «Молекулярная генетика дефицита пероксидазы». Журнал молекулярной медицины . 76 (10): 688–98. DOI : 10.1007 / s001090050269 . PMID 9766847 . S2CID 7789099 .  
  22. ^ Nauseef WM, Когли M, S Bock, Petrides PE (февраль 1998). «Структура наследования наследственной недостаточности миелопероксидазы, связанной с миссенс-мутацией R569W» . Журнал биологии лейкоцитов . 63 (2): 264–9. DOI : 10.1002 / jlb.63.2.264 . PMID 9468285 . S2CID 598367 .  
  23. ↑ Lanza F (сентябрь 1998 г.). «Клинические проявления недостаточности миелопероксидазы». Журнал молекулярной медицины . 76 (10): 676–81. DOI : 10.1007 / s001090050267 . PMID 9766845 . S2CID 8847256 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Эозинофил + пероксидаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Пероксидаза эозинофилов на InterPro
  • Миелопероксидаза человека по SCOP (структурная классификация белков)
  • Источник: база данных The JC Segen Dictionary of Modern Medicine.