Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этонитазен
Скелетная формула этонитазена
Шаровидная модель молекулы этонитазена
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
  • 2- ( п- этоксибензил) -1-диэтиламиноэтил-5-нитробензимидазол
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.011.827 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 22 H 28 N 4 O 3
Молярная масса396,491  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CCOC1 = CC = C (CC2 = NC3 = C (N2CCN (CC) CC) C = CC (N (= O) = O) = C3) C = C1
  • InChI = 1S / C22H28N4O3 / c1-4-24 (5-2) 13-14-25-21-12-9-18 (26 (27) 28) 16-20 (21) 23-22 (25) 15- 17-7-10-19 (11-8-17) 29-6-3 / ч7-12,16H, 4-6,13-15H2,1-3H3 проверитьY
  • Ключ: PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Etonitazene является обезболивающее лекарственное средство, впервые сообщалось в 1957 году [1] , что было показано, что примерно тысяча на тысячу пятьсот раз потенцию от морфина у животных [2] [ нужен лучший источник ]

Поскольку он характеризуется сильным потенциалом зависимости и склонностью вызывать глубокое угнетение дыхания , он не используется у людей. Однако он полезен в моделях на животных для исследований зависимости , особенно тех, которые требуют от животных пить или проглатывать агент, поскольку он не такой горький, как соли опиатов, такие как сульфат морфина . [ необходима цитата ]

Незаконное производство [ править ]

Незаконное производство и продажа этонитазена ограничены. Выявленный на московском нелегальном рынке наркотиков в 1998 году, его в основном курили в сигаретах со шнурками. [3] Химик из Morton Thiokol [4] произвел соединение и поместил его в носовой ингалятор. Препарат производился в России в 1996 году и продавался как «Китайский карлик». Препарат привел к неподтвержденному количеству смертей из-за его неопределенной силы действия. [5] Похоже, что у него крутая кривая доза-ответ и непредсказуемая фармакокинетика, особенно при инъекции, аналогично некоторым другим сильнодействующим опиоидам, таким как декстроморамид., что может сделать этонитазен особенно опасным по сравнению с опиоидами аналогичной силы, такими как фентанил . [6]

Аналоги [ править ]

Дополнительная информация: Список опиоидов бензимидазола

Известен ряд аналогов, и единственным другим хорошо известным соединением, вышедшим из оригинальных исследований 1950-х годов, является клонитазен , который намного слабее этонитазена (примерно в 3 раза больше морфина). Совсем недавно, примерно с конца 2018 года, ряд дизайнерских аналогов начал появляться на незаконных рынках по всему миру, причем наиболее известными соединениями являются метонитазен , изотонитазен и этазен , хотя другие продолжают появляться. [7] [8]

Из этих аналогов только этонитазен и клонитазен прямо перечислены в конвенциях ООН и поэтому контролируются во всем мире. Остальное будет незаконным только в таких странах, как США, Австралия и Новая Зеландия, где действуют законы, эквивалентные Федеральному закону об аналогах . В Соединенных Штатах это контролируемое наркотическое вещество из Списка I с DEA ACSCN 9624 и нулевой годовой квотой на производство по состоянию на 2013 год.

Синтез [ править ]

Этонитазен и родственные ему опиоидные агонисты бензимидазолы были открыты в конце 1950-х годов [9] [10] [11] [12] [13] [14] »группой швейцарских исследователей, работающих в фармацевтической фирме CIBA (ныне Novartis ). Одним из первых соединений, исследованных швейцарской командой, был 1- (β-диэтиламиноэтил) -2-бензилбензимидазол, который, как было обнаружено, обладает 10% анальгетической активности морфина при испытаниях в биотестах на грызунах. Это открытие побудило группу начать всестороннее систематическое исследование 2-бензилбензимидазолов и установить взаимосвязь между структурой и активностью.этого нового семейства анальгетиков. Для получения этих соединений были разработаны два общих синтетических метода.

Первый метод включал конденсацию о-фенилендиамина с фенилацетонитрилом с образованием 2-бензилбензимидазола. Затем бензимидазол алкилируют желаемым 1-хлор-2-диалкиламиноэтаном с образованием конечного продукта. Эта конкретная процедура была наиболее полезной для получения бензимидазолов, у которых отсутствовали заместители в бензольных кольцах. Схема этого метода представлена ​​ниже. [15]

Наиболее универсальным синтеза [10] , разработанный швейцарской команды первого участие алкилирования из 2,4-динитрохлорбензола с 1-амино-2-diethylaminoethane с образованием N- (β-диэтиламиноэтил) -2,4-динитроанилинового [иначе: N ' (2,4-Динитрофенил) -N, N-диэтилэтан-1,2-диамин]. Затем 2-нитрозаместитель в соединении 2,4-динитроанилина селективно восстанавливается до соответствующего первичного амина с использованием сульфида аммония в качестве восстанавливающего агента . Сульфид аммония может быть образован in situ путем добавления концентрированного водного гидроксида аммония с последующим насыщением растворасероводородный газ. Промежуточный продукт, образованный селективным восстановлением 2-нитрозаместителя, 2- (β-диэтиламиноэтиламино) -5- нитроанилина , затем реагирует с гидрохлоридной солью иминоэтилового эфира 4- этоксифенилацетонитрила (также известного как п-этоксибензилцианид ). Иминоэфир, гидрохлорид этилового эфира 2- (4-этоксифенил) ацетимидной кислоты , получают растворением 4-замещенного бензилцианида в смеси безводного этанола и хлороформа и затем насыщением этого раствора сухим хлористым водородом.газ. Реакция между 2- (β-диалкиламиноалкиламином) -5-нитроанилином и HCl-солью иминоэтилового эфира приводит к образованию этонитазена. Эта процедура особенно полезна при получении 4-, 5-, 6- и 7-нитробензимидазолов. Варьируя выбор иминоэфира замещенной фенилуксусной кислоты, получают соединения с разнообразием заместителей в бензольном кольце в положении 2. Схема этого конкретного синтеза применительно к получению этонитазена показана ниже. [9]

Особенно новый высокоэффективный синтез этонитазена был разработан FI Carroll и MC Coleman в середине 1970-х годов [16] . Авторам было поручено получить большие количества этонитазена, но они обнаружили, что обычный синтез неадекватен. Проблема с обычным синтезом заключалась в лабильности реагента иминоэфира, этилового эфира 2- (4-этоксифенил) ацетимидиновой кислоты (полученного взаимодействием 4-этоксифенилацетонитрила с этанольным HCl). Иминоэфир требовал использования безводных условий реакции, и его было неудобно получать в больших количествах. Это побудило авторов экспериментировать с использованием связывающего реагента EEDQ(N-Этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), чтобы способствовать конденсации 2- (2-диэтиламиноэтиламино) -5-нитроанилина с 4-этоксифенилуксусной кислотой. Невероятно, но авторы обнаружили, что, когда эта конденсация проводилась в присутствии 2 или более молярных эквивалентов EEDQ (добавленных порциями в 3 этапа) в ТГФ при 50 ° C в течение 192 часов (8 дней), почти количественный выход (100% ) этонитазена. В дополнение к впечатляющему увеличению выхода по сравнению с традиционной процедурой, процедура обработки была значительно упрощена, поскольку хинолин , диоксид углерода и этанол были единственными образующимися побочными продуктами. Схема этой процедуры показана ниже.

Публикация 2011 г. [17] [J. Орг. Chem., 2011, 76 (23), 9577-9583] из южнокорейской группы в общих чертах описал новый однореакторный синтез замещенных и незамещенных 2-бензилбензимидазолов, который можно легко адаптировать для получения этонитазола. Трехкомпонентный синтез прямого предшественника этонитазена, 2- (4-этоксибензил) -5-нитро-1H-бензоимидазола, состоит из 2-бром- или 2-йод-5-нитрофениламина (1,0 молярный эквивалент), 4-замещенный бензальдегид (1,2 экв.) И азид натрия(2 экв.). 2-Гало-5-нитрофениламин требует наличия бром- или йодной группы для оптимальной активности. 2-Хлорфениламины полностью инертны. В дополнение к этим трем компонентам реакцию оптимизировали в присутствии 0,05 молярных эквивалентов (5 мол.%) Катализатора, хлорида меди (I) и 5 ​​мол.% Лиганда, TMEDA ( тетраметилэтилендиамин ). После нагревания этих компонентов при 120 ° C в течение 12 часов в ДМСО прямой предшественник этонитазена, 2- (4-этоксибензил) -5-нитро-1H-бензоимидазол, образовывался с выходом примерно 80-90%. Вторичный амин азот 2- (4-этоксибензил) -5-нитро-1Н-бензоимидазол затем алкилирует (2-хлорэтил) диэтиламин в виде etonitazene. [15] Схема этого синтеза показана ниже.

См. Также [ править ]

  • Этазен (деснитроэтонитазен)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Патент США 2935514 , Карл Хоффман и др «бензимидазолы», опубликованный 1957-09-19, выданный 1960-05-03 
  2. ^ Wikler A, Мартин WR, Pescor FT, Eades CG (октябрь 1963). «Факторы, регулирующие пероральное потребление опиоида (этонитазена) крысами, зависимыми от морфина». Психофармакология . 5 (1): 55–76. DOI : 10.1007 / BF00405575 . PMID  14082382 . S2CID  38073529 .
  3. ↑ Сорокин В.И., Понкратов К.В., Дроздов М.А. (1999). «Этонитазен, обнаруженный в Москве». Микрограмм . 32 (9): 239–244.
  4. ^ Reavy P (3 июня 2003). «Химику предъявлено обвинение в деле о наркотиках» . Deseret News . Солт-Лейк-Сити. Архивировано из оригинала 7 марта 2014 года.
  5. ^ «Этонитазен (этонитазен) - описание препарата» [Этонитазен (этонитазен) - описание препарата] (на русском языке). ООО «Социальные услуги». Архивировано из оригинала 23 марта 2019 года.
  6. ^ Kishioka S, Ко MC, Woods JH (май 2000). «Дилтиазем усиливает болеутоляющее, но не угнетающее дыхание действие морфина у макак-резусов». Европейский журнал фармакологии . 397 (1): 85–92. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (00) 00248-X . PMID 10844102 . 
  7. ^ Blanckaert P, Cannaert A, Van Uytfanghe K, Hulpia F, Deconinck E, Van Calenbergh S, Stove C (апрель 2020 г.). «Отчет о новом развивающемся классе сильнодействующих бензимидазольных НПВ опиоидов: химическая и функциональная характеристика изотонитазена in vitro». Тестирование и анализ на наркотики . 12 (4): 422–430. DOI : 10.1002 / dta.2738 . PMID 31743619 . 
  8. ^ Vandeputte МЫ, Ван Uytfanghe К, Layle Н, Жермены DS, МСМ D, Плита С (12 ноября 2020). «Синтез, химическая характеристика и оценка активности µ-опиоидных рецепторов новой группы нитазеновых синтетических опиоидов». Authorea . DOI : 10.22541 / au.160520665.59016513 / v1 .
  9. ^ a b Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (октябрь 1957 г.). «[Синтез анальгетически активных производных бензимидазола с основными замещениями]» [Синтез анальгетически активных производных бензимидазола с основными замещениями]. Experientia . 13 (10): 400–1. DOI : 10.1007 / BF02161116 . PMID 13473817 . S2CID 32179439 .  
  10. ^ a b Росси A, Hunger A, Kebrle J, Hoffmann K (1960). «Производное бензимидазола и гетероцикл. IV. Конденсация о-фенилендиамина с α-арил- и γ-арил-ацетессигэфиром» [Производные бензимидазола и родственные гетероциклы IV. Конденсация о-фенилендиамина с α-арилом и γ-арилацетоацетатом]. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 43 (4): 1046–1056. DOI : 10.1002 / hlca.19600430413 .
  11. ^ Росси А, голод А, Kebrle Дж, Хоффман К (1960). "Производные бензимидазола и вервандовый гетероцикл V. Конденсация о-фенилендиамина с алифатическими и алициклическими β-кето -западными" [Производные бензимидазола и родственные гетероциклы V. Конденсация о-фенилендиамина с алифатическими и алициклическими β-кетоэфирами]. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 43 (5): 1298–1313. DOI : 10.1002 / hlca.19600430515 .
  12. ^ Голод А, Kebrle Дж, Росси А, Хоффман К (1960). "Производное бензимидазола и гетероцикл VI. Синтез фон фенил- [1-аминоалкилбензимидазолил- (2)] - эссигсаур-эфир и амиден" [Производные бензимидазола и родственные гетероциклы VI. Синтез эфиров и амидов фенил- [1-аминоалкилбензимидазолил- (2)] уксусной кислоты]. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 43 (6): 1727–1733. DOI : 10.1002 / hlca.19600430634 .
  13. ^ Голод А, Kebrle Дж, Росси А, Хоффман К (1961). «Производное бензимидазола и гетероцикл VII. Synthese neuer 2-амино-бензимидазол» [Производные бензимидазола и родственные гетероциклы VII. Синтез нового 2-аминобензимидазола. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 44 (5): 1273–1282. DOI : 10.1002 / hlca.19610440513 .
  14. ^ Gross F, Turrian H (октябрь 1957). «[Производные бензимидазола с сильным обезболивающим действием]» [Производные бензимидазола с сильным обезболивающим действием]. Experientia . 13 (10): 401–3. DOI : 10.1007 / BF02161117 . PMID 13473818 . S2CID 6824038 .  
  15. ^ a b Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K (1960). «Производное бензимидазола и гетероцикл. II. Синтез 1-аминоалкил-2-бензил-бензимидазолена» [Производные бензимидазола и родственные гетероциклы II. Синтез 1-аминоалкил-2-бензилбензимидазолов. Helvetica Chimica Acta (на немецком языке). 43 (3): 800–809. DOI : 10.1002 / hlca.19600430323 .
  16. ^ Кэрролл FI, Coleman MC (март 1975). «Этонитазен. Улучшенный синтез» . Журнал медицинской химии . 18 (3): 318–20. DOI : 10.1021 / jm00237a024 . PMID 237125 . 
  17. ↑ Kim Y, Kumar MR, Park N, Heo Y, Lee S (декабрь 2011 г.). «Катализируемый медью однореакторный трехкомпонентный синтез бензимидазолов путем конденсации и образования связи CN» . Журнал органической химии . 76 (23): 9577–83. DOI : 10.1021 / jo2019416 . PMID 22034860 .