Фактор роста фибробластов и формирование мезодермы

Эта статья посвящена роли передачи сигналов фактора роста фибробластов в формировании мезодермы .

Формирование мезодермы - это сложный процесс развития, включающий сложную сеть сигнальных путей, которые координируют свою деятельность, чтобы гарантировать, что отобранная группа клеток в конечном итоге даст начало мезодермальным тканям во взрослом организме. Фактор роста фибробластов способствует этому процессу не только путем стимулирования образования мезодермы, но также путем ингибирования развития энтодермы .

Введение [ править ]

Во время раннего позвоночного развития, этап установлен для спецификации трех зародышевых слоев  : эндодермы , мезодермы и эктодермы , ^[1] , которые дают основание для взрослого организма. Мезодерма в конечном итоге дифференцируется на множество тканей, включая мышцы и кровь . ^[2] Этот процесс требует точной интеграции различных сигнальных путей, таких как трансформирующий фактор роста типа β ( TGFβ ), фактор роста фибробластов ( FGF ), костный морфогенетический белок ( BMP ) и Wnt., для достижения индукции , спецификации, формирования и дифференциации слоя мезодермы в пределах заданного времени и пространства.

Сеть сигнальных путей [ править ]

Члены суперсемейства TGF-β, Activin и Nodal , ^[3] важны для индукции мезодермы, тогда как FGF и Wnt отвечают за ее поддержание, а BMP отвечает за формирование паттерна ^{(2, 4)} . Важно отметить, что эти пути, в свою очередь, зависят друг от друга. Например, у Xenopus нарушение передачи сигналов FGF приводит к ингибированию Nodal-зависимой индукции и образованию мезодермы туловища и хвоста ^(5,6) , демонстрируя, что TGF-β-зависимая мезодермальная индукция сама зависит от передачи сигналов FGF ^(7). .

Сигнализация FGF [ править ]

Во время стадий бластулы и гаструлы вегетативные клетки (презумптивная энтодерма) посылают сигналы клеткам маргинальной зоны, что приводит к индукции и формированию паттерна мезодермы ^{(1, 8)} . Один из этих сигналов, FGF, достигает этого посредством регуляции факторов транскрипции Т-бокса, стратегии, которая разделяется среди Xenopus , мышей и рыбок данио ⁽⁹⁾ . После связывания FGF со своим рецептором, FGFR, пара рецепторов димеризуется и трансфосфорилируется, что позволяет рекрутировать белки, активирующие Ras и Raf. Затем следует фосфорилирование MEK и MAPK. Затем MAPK может проникать в ядро ​​и активировать целевые факторы транскрипции ^(2)..

Регулирование факторов транскрипции Т-бокса [ править ]

В частности, три фактора транскрипции T-бокса : Brachyury (лягушки) или No tail (рыба) ⁽¹⁰⁾ , VegT (лягушка) или Spadetail (рыба) и Tbx6 (рыба и лягушки) ⁽¹¹⁾ являются важными мишенями для FGF, которые играют роль ключевую роль в формировании мезодермы ^(12,13) . У Xenopus , рыбок данио и мышей Brachyury (бюстгальтер) необходим для формирования задней части ⁽⁹⁾ . FGF необходима для первоначальной локализации Xbra на спинной стороне от зародышав маргинальной зоне, а также для установления и поддержания правильного выражения транскрипта. Нарушение передачи сигналов FGF ингибитором FGFR, SU5402, приводит к потере экспрессии Xbra у эмбрионов ^(14,15) . FGF может активировать экспрессию Xbra через Ets2, фактор транскрипции-мишени FGF, который связывается с FGF-чувствительным элементом вышестоящей последовательности ⁽¹⁶⁾ .

Обратная связь [ править ]

Активация FGF двумя лигандами, которые функционируют вместе, FGF4 и FGF8 ⁽¹⁷⁾ у Xenopus и FGF8 и FGF24 у рыбок данио ⁽¹⁸⁾ , необходима для образования мезодермы. Как передача сигналов FGF, так и экспрессия Xbra поддерживаются посредством петли обратной связи, в которой после активации FGF включается экспрессия Xbra, а затем Xbra непосредственно активирует eFGF, член семейства FGF ⁽¹⁹⁾ . Поддерживая активный сигнал FGF, эта петля обратной связи способствует функции Fgf4 в спецификации параксиальной мезодермы ^(14).. Ингибирование FGFR приводит к значительному снижению экспрессии как Xbra, так и Fgf4. Хотя маловероятно, что Fgf8 является частью петли обратной связи, он вносит вклад в формирование мезодермы путем активации Fgf4 ⁽¹⁴⁾ .

Другие компоненты и функции [ править ]

Кроме того, ингибирование других компонентов пути FGF, включая Ras , Raf и фактор транскрипции Ets2, нарушает образование мезодермы, в то время как их сверхэкспрессия индуцирует мезодермальные маркеры ⁽⁹⁾ . Помимо стимулирования образования мезодермы, FGF также может предотвращать развитие энтодермы. У рыбок данио активность FGF может подавлять Casanova, фактор транскрипции Nodal и тем самым предотвращать его функцию энтодермального развития ⁽²⁰⁾ .

Регулирование VegT [ править ]

Другим ключевым игроком в формировании мезодермы является VegT, материнский и зиготически экспрессируемый индуктор транскрипции, локализованный в вегетативном полушарии . У Xenopus VegT активирует транскрипцию генов Nodal-related генов (Xnr), Activin и других мезодермальных транскриптов, которые ответственны за инициирование образования мезодермы ^(14,21) . Используя доминантно-отрицательные рецепторы активина в шапках животных Xenopus , было показано, что передача сигналов FGF имеет решающее значение для образования мезодермы через активацию этого и других членов семейства TGFβ ^{(7, 22)} , и этот процесс опосредуется VegT-зависимой активацией транскрипции. .

Свойства мезодермальной индукции VegT зависят от дозы, так что в эксплантатах Xenopus animal cap высокие дозы индуцируют дорсальную мезодерму, тогда как более низкие дозы вызывают вентральную мезодерму ⁽²³⁾ . Наиболее важно, что VegT играет важную роль в экспрессии Xbra, и это зависит от передачи сигналов FGF. У Xenopus нарушение передачи сигналов FGF ингибирует индуцирующую транскрипцию активность экспрессии VegT и Xbra, даже в тех дозах, при которых известно, что VegT сильно индуцирует экспрессию Xbra. Это демонстрирует, что индукция VegT Xbra и его последующая функция в образовании мезодермы зависит от передачи сигналов FGF ⁽¹⁴⁾ .

Ссылки [ править ]

1. Нентвич О., Дингвелл К.С., Нордхейм А., Смит Дж. 2009. Ниже FGF во время формирования мезодермы у Xenopus: роли Elk-1 и Egr-1. Dev Bio 336: 313-26.

2. Кимелман Д. 2006. Индукция мезодермы: от крышек до чипов. Nature Rev Genet 7: 360-72.

3. Хисман Дж. 1997. Формирование бластулы Xenopus. Развитие 124: 4179-91.

4. Хисман Дж. 2006. Формирование паттерна раннего эмбриона Xenopus. Развитие 133: 1205–1217.

5. Амая Э., Муси Т.Дж., Киршнер М.В. 1991. Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта рецептора FGF нарушает формирование мезодермы у эмбрионов Xenopus. Ячейка 66 (2): 257-70.

6. Mitchell TS, Sheets MD 2001 Путь FGFR необходим для индуцирующих ствол функций организатора Спеманна. Дев Биол 237: 295–305

7. Корнелл Р.А., Кимелман Д. 1994. Для индукции мезодермы, опосредованной активином, необходим FGF. Развитие 120: 453–462.

8. Kimelman D, Griffin KJ. Индукция и формирование паттерна мезэндодермы позвоночных. 2000. Curr Opin Genet Dev 10: 350-6.

9. Böttcher RT, Niehrs C. 2005. Передача сигналов фактора роста фибробластов во время раннего развития позвоночных. Endocr Rev 26 (1): 63-77.

10. Халперн М.Э., Хо Р.К., Уокер С., Киммел С.Б. 1993 Индукция пионеров мышц и дна отличается отсутствием хвоста у рыбок данио. Ячейка 75: 99–111

11. Hug B, Walter V, Grunwald DJ 1997 tbx6, ген, связанный с Brachyury, экспрессируемый вентральными мезэндодермальными предшественниками в эмбрионе рыбок данио. Дев Биол 183: 61–73

12. Геринг LM et al. 2003. Взаимодействующая сеть генов Т-бокса управляет экспрессией и судьбой генов в мезодерме рыбок данио. Proc. Natl Acad. Sci. 100: 9410-15.

13. Киммел CB, Кейн Д.А., Уокер С., Варга Р.М., Ротман М.Б. 1989 Мутация, которая изменяет движение клеток и судьбу клеток в эмбрионе рыбок данио. Природа 337: 358–362

14. Флетчер РБ, Харланд РМ. 2008. Роль передачи сигналов FGF в установлении и поддержании экспрессии мезодермальных генов у Xenopus. Дев Дин 237 (5): 1243-54.

15. Амая Э., Штейн П.А., Муши Т.Дж., Киршнер М.В. 1993. Передача сигналов FGF в ранней спецификации мезодермы у Xenopus. Развитие 118: 477–487.

16. Vonica A, Gumbiner BM. 2002. Экспрессия Brachyury в раннем эмбрионе Xenoups laevis. Dev Bio 250: 112-27.

17. Флетчер Р. Б., Бейкер Дж. С., Харланд Р. М.. 2006. Сплайсинговые формы FGF8 опосредуют формирование ранней мезодермы и задней нервной ткани у Xenopus. Развитие 133: 1703–1714.

18. Draper BW, Stock DW, Kimmel CB. 2003. fgf24 рыбок данио функционирует с fgf, способствуя развитию задней мезодермы. Развитие 130: 4639-54.

19. Айзекс Х.В., Паунолл М.Э., Slack JMW. 1994. eFGF регулирует экспрессию Xbra во время гаструляции Xenopus. EMBO J 13: 4469–4481.

20. Мидзогути Т., Идзава Т., Куроива А., Кикучи Ю. 2006. Передача сигналов Fgf негативно регулирует Nodal-зависимую индукцию энтодермы у рыбок данио. Дев Биол 300: 612–622.

21. Клементс Д., Пятница Р. В., Вудленд HR. 1999. Механизм действия VegT в формировании мезодермы и энтодермы. Развитие 126: 4903-11.

22. Hemmati-Brivanlou A, Melton DA. 1992. Усеченный рецептор активина ингибирует индукцию мезодермы и образование осевых структур у эмбрионов Xenopus. Nature 359: 609–614.

23. Хорб М.Э., Томсен Г.Х. 1997. Вегетативно локализованный фактор транскрипции Т-бокса в яйцах Xenopus определяет мезодерму и энтодерму и необходим для формирования эмбриональной мезодермы. Развитие 124: 1689–1698.

Ссылки [ править ]