Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1
Фруктоза-1,6-бисфосфатаза-pdb-3FBP.png
Фруктозо-1,6-бисфосфатаза и ее фруктозо-2,6-бисфосфатный комплекс. Отрисовано из PDB 3FBP .
Идентификаторы
СимволFBP1
Альт. символыFBP
Ген NCBI2203
HGNC3606
OMIM229700
RefSeqNM_000507
UniProtP09467
Прочие данные
Номер ЕС3.1.3.11
LocusChr. 9 q22,3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Фруктозо-1-6-бисфосфатаза
PDB 1bk4 EBI.jpg
кристаллическая структура фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени кролика при разрешении 2,3 ангстрем
Идентификаторы
СимволFBPase
PfamPF00316
Клан пфамCL0171
ИнтерПроIPR000146
PROSITEPDOC00114
SCOP21frp / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Фирмикут фруктозо-1,6-бисфосфатаза
Идентификаторы
СимволFBPase_2
PfamPF06874
Клан пфамCL0163
ИнтерПроIPR009164
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
кристаллическая структура фруктозо-1,6-бисфосфатазы
Идентификаторы
СимволFBPase_3
PfamPF01950
ИнтерПроIPR002803
SCOP21umg / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Фруктозобисфосфатаза ( EC 3.1.3.11 ) - это фермент, который превращает фруктозо-1,6-бисфосфат в фруктозо-6-фосфат в глюконеогенезе и цикле Кальвина, которые являются анаболическими путями . Фруктозобисфосфатаза катализирует превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат, что является обратной реакцией, катализируемой фосфофруктокиназой при гликолизе . [1] [2] Каждый из этих ферментов катализирует реакцию только в одном направлении и регулируется такими метаболитами, как2,6-бисфосфат фруктозы, так что высокая активность одного из двух ферментов сопровождается низкой активностью другого. Более конкретно, фруктозо 2,6-бисфосфат аллостерически ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу, но активирует фосфофруктокиназу-I. Фруктозо-1,6-бисфосфатаза участвует во многих различных метаболических путях и встречается у большинства организмов . Для FBPase требуются ионы металлов для катализа ( предпочтительны Mg 2+ и Mn 2+ ), и фермент сильно ингибируется Li + .

Структура [ править ]

Было отмечено, что складка фруктозо-1,6-бисфосфатазы свиней идентична складке инозитол-1-фосфатазы (IMPase). [3] инозитол полифосфата 1-фосфатаза (IPPase), IMPase и FBP - азы разделяют мотив последовательности ( Asp - Pro - Иле / Лей -Asp- Gly / Ser - Thr / Ser) , который , как было показано связывания металлических ионов и участвовать в катализе . Этот мотив также встречается у отдаленно родственных грибов , бактерий и дрожжей.Гомологи IMPase . Было высказано предположение, что эти белки определяют древнее структурно консервативное семейство, участвующее в различных метаболических путях, включая передачу сигналов инозита, глюконеогенез, ассимиляцию сульфатов и, возможно, метаболизм хинонов . [4]

Распространение видов [ править ]

У эукариот и бактерий были идентифицированы три разные группы FBPases (FBPase I-III). [5] Ни одна из этих групп не была обнаружена у архей , хотя новая группа FBPases (FBPase IV), которые также проявляют активность инозитолмонофосфатазы , недавно была идентифицирована у архей. [6]

Новая группа FBPases (FBPase V) обнаружена у термофильных архей и гипертермофильных бактерий Aquifex aeolicus . [7] Охарактеризованные члены этой группы демонстрируют строгую субстратную специфичность для FBP и, как предполагается, являются истинной FBPase в этих организмах . [7] [8] структурное исследование предполагает , что FBP - азы V имеет новый раз для сахарной фосфатазы , образуя альфа-бета-бета-альфа - сэндвич четыре слоя, в отличие от более обычной пятислойной альфа-бета-альфа-бета -альфа расположение. [8] Расположение каталитического боковые цепи и металлические лиганды согласуются с механизмом катализа с участием трех ионов металлов, предложенным для других FBPases.

Фруктозо-1,6-бисфосфатазы, обнаруженные в Firmicutes ( грамположительные бактерии с низким GC ), не показывают какого-либо существенного сходства последовательностей с ферментами других организмов . Сенная палочка фермент ингибируется AMP , хотя это может быть преодолен фосфоенолпирувата , и зависит от Mn (2+). [9] [10] Мутанты, лишенные этого фермента, по-видимому, все еще способны расти на глюконеогенных субстратах для роста, таких как малат и глицерин .

  • 1,6-бисфосфат фруктозы

  • Фруктоза 6-фосфат

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: " GlycolysisGluconeogenesis_WP534 " .

Гибернация и холодная адаптация [ править ]

Фруктозо-1,6-бисфосфатаза также играет ключевую роль в гибернации , которая требует строгой регуляции метаболических процессов, чтобы облегчить переход в спячку, поддержание, пробуждение от спячки и корректировки, позволяющие длительное время покоя . [11] [12] [13] Во время гибернации скорость метаболизма животного может снизиться примерно до 1/25 от его эвтермической скорости метаболизма в покое. [12] [13] [14] FBPase модифицируется у животных, находящихся в спячке, чтобы быть более чувствительными к температуре, чем у эвтермических животных. [11] [13] [14] FBPase в печени летучих мышей в спячке показала снижение K на 75%.m для его субстрата FBP при 5 ° C, чем при 37 ° C. [11] Однако у эутермных летучих мышей это снижение составило всего 25%, демонстрируя разницу в температурной чувствительности между зимующими и эвтермическими летучими мышами. [11] Когда была исследована чувствительность к аллостерическим ингибиторам, таким как AMP , ADP, неорганический фосфат и фруктозо-2,6-бисфосфат , FBPase летучих мышей в спячке оказалась намного более чувствительной к ингибиторам при низкой температуре, чем у умерших летучих мышей. [11] [15] [16]

Во время гибернации дыхание также резко снижается, что приводит к относительной аноксии тканей. Аноксические условия подавляют глюконеогенез и, следовательно, FBPase, одновременно стимулируя гликолиз , и это еще одна причина снижения активности FBPase у животных, находящихся в спячке. [17] Также было показано, что субстрат FBPase, фруктозо-1,6-бисфосфат, активирует пируваткиназу при гликолизе, связывая усиление гликолиза со снижением глюконеогенеза, когда активность FBPase снижается во время гибернации. [13]

Помимо гибернации, есть свидетельства того, что активность FBPase значительно варьируется между теплым и холодным сезонами даже у животных, которые не впадают в спячку. [18] У кроликов, подвергшихся воздействию низких температур, активность FBPase снижалась на протяжении всего периода воздействия холода и возрастала, когда температура снова становилась теплее. [18] Считается, что механизм этого ингибирования FBPase заключается в переваривании FBPase лизосомальными протеазами , которые высвобождаются на более высоких уровнях в более холодные периоды. [18] Ингибирование FBPase посредством протеолитического расщепления снижает глюконеогенез по сравнению с гликолизом в холодные периоды, аналогично гибернации. [18]

Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза - еще один температурно-зависимый фермент, который играет важную роль в регуляции гликолиза и глюконеогенеза во время гибернации. [14] Его основная роль заключается в гликолизе, а не в глюконеогенезе, но его субстрат такой же, как и у FBPase, поэтому его активность влияет на активность FBPase в глюконеогенезе. Альдолаза показывает аналогичные изменения активности с FBPase при более низких температурах, такие как сдвиг в сторону увеличения оптимального pH при более низких температурах. Эта адаптация позволяет ферментам, таким как FBPase и фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза, отслеживать внутриклеточные изменения pH у гибернирующих животных и согласовывать диапазоны их активности с этими изменениями. [14]Альдолаза также дополняет активность FBPase в аноксических условиях (обсужденных выше), увеличивая гликолитический выход, в то время как ингибирование FBPase снижает активность глюконеогенеза. [19]

Диабет [ править ]

AMP

Фруктозо-1,6-бисфосфатаза также играет ключевую роль в лечении диабета 2 типа . При этом заболевании гипергликемия вызывает множество серьезных проблем, и лечение часто направлено на снижение уровня сахара в крови. [20] [21] [22] Глюконеогенез в печени является основной причиной гиперпродукции глюкозы у этих пациентов, поэтому ингибирование глюконеогенеза является разумным способом лечения диабета 2 типа. FBPase является хорошим ферментом для нацеливания на путь глюконеогенеза, поскольку он ограничивает скорость и контролирует включение всех трехуглеродных субстратов в глюкозу, но не участвует в распаде гликогена и удаляется с митохондриальных стадий пути. [20] [21] [22]Это означает, что изменение его активности может иметь большое влияние на глюконеогенез, одновременно снижая риск гипогликемии и других потенциальных побочных эффектов от изменения других ферментов глюконеогенеза. [20] [21]

Были разработаны лекарственные препараты, которые имитируют ингибирующую активность AMP в отношении FBPase. [20] [22] Были предприняты попытки имитировать аллостерический ингибирующий эффект AMP, сделав препарат как можно более структурно отличным от него. [22] Ингибиторы FBP-азы второго поколения были разработаны и показали хорошие результаты в клинических испытаниях на млекопитающих, а теперь и на людях. [20] [23]

См. Также [ править ]

  • Дефицит фруктозобисфосфатазы
  • Фруктоза
  • Глюконеогенез
  • Метаболизм

Ссылки [ править ]

  1. ^ Marcus F, Harrsch PB (май 1990). «Аминокислотная последовательность фруктозо-1,6-бисфосфатазы хлоропластов шпината». Архивы биохимии и биофизики . 279 (1): 151–7. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (90) 90475-E . PMID 2159755 . 
  2. ^ Марк Р, Gontero В, Harrsch ПБ, Риттенхаус J (март 1986). «Гомология аминокислотной последовательности фруктозо-1,6-бисфосфатаз». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 135 (2): 374–81. DOI : 10.1016 / 0006-291X (86) 90005-7 . PMID 3008716 . 
  3. ↑ Zhang Y, Liang JY, Lipscomb WN (февраль 1993 г.). «Структурное сходство между фруктозо-1,6-бисфосфатазой и инозитолмонофосфатазой». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 190 (3): 1080–3. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.1159 . PMID 8382485 . 
  4. ^ York JD, Вдумайтесь JW, Майерус PW (май 1995). «Определение семейства металл-зависимых / Li (+) - ингибированных фосфомоноэстераз на основе консервативной трехмерной структуры ядра» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 5149–53. Bibcode : 1995PNAS ... 92.5149Y . DOI : 10.1073 / pnas.92.11.5149 . PMC 41866 . PMID 7761465 .  
  5. ^ Донахью JL, Bownas JL, Нихаус WG, Larson TJ (октябрь 2000). «Очистка и характеристика глюкозо-1,6-бисфосфатазы, кодируемой glpX, нового фермента глицерин-3-фосфатного регулона Escherichia coli» . Журнал бактериологии . 182 (19): 5624–7. DOI : 10.1128 / jb.182.19.5624-5627.2000 . PMC 111013 . PMID 10986273 .  
  6. ^ Стец В, Ян Н, Джонсон К.А., Чен л, Робертс М. Ф. (ноябрь 2000 г.). «MJ0109 представляет собой фермент, который одновременно является инозитолмонофосфатазой и« отсутствующей »фруктозо-1,6-бисфосфатазой архей». Структурная биология природы . 7 (11): 1046–50. DOI : 10.1038 / 80968 . PMID 11062561 . S2CID 7617099 .  
  7. ^ a b Рашид Н., Иманака Х, Канаи Т, Фукуи Т, Атоми Х, Иманака Т (август 2002 г.). «Новый кандидат на истинную фруктозо-1,6-бисфосфатазу в архее» . Журнал биологической химии . 277 (34): 30649–55. DOI : 10.1074 / jbc.M202868200 . PMID 12065581 . 
  8. ^ a b Nishimasu H, Fushinobu S, Shoun H, Wakagi T (июнь 2004 г.). «Первая кристаллическая структура нового класса фруктозо-1,6-бисфосфатазы, присутствующая в термофильных архее». Структура . 12 (6): 949–59. DOI : 10.1016 / j.str.2004.03.026 . PMID 15274916 . 
  9. ↑ Fujita Y, Freese E (июнь 1979 г.). «Очистка и свойства фруктозо-1,6-бисфосфатазы Bacillus subtilis». Журнал биологической химии . 254 (12): 5340–9. PMID 221467 . 
  10. ↑ Fujita Y, Yoshida K, Miwa Y, Yanai N, Nagakawa E, Kasahara Y (август 1998). «Идентификация и экспрессия гена фруктозы-1,6-бисфосфатазы (fbp) Bacillus subtilis» . Журнал бактериологии . 180 (16): 4309–13. DOI : 10.1128 / JB.180.16.4309-4313.1998 . PMC 107433 . PMID 9696785 .  
  11. ^ a b c d e Стори КБ (декабрь 1997 г.). «Метаболическая регуляция в гибернации млекопитающих: ферментативные и белковые адаптации». Сравнительная биохимия и физиология. Часть A, физиология . 118 (4): 1115–24. DOI : 10.1016 / S0300-9629 (97) 00238-7 . PMID 9505421 . 
  12. ^ a b Heldmaier G, Ortmann S, Elvert R (август 2004 г.). «Естественный гипометаболизм во время гибернации и ежедневного оцепенения у млекопитающих». Респираторная физиология и нейробиология . 141 (3): 317–29. DOI : 10.1016 / j.resp.2004.03.014 . PMID 15288602 . S2CID 32940046 .  
  13. ^ a b c d Брукс С.П., Стори КБ (январь 1992 г.). «Механизмы гликолитического контроля во время гибернации у суслика Spermophilus lateralis». Журнал сравнительной физиологии B . 162 (1): 23–28. DOI : 10.1007 / BF00257932 . S2CID 1881399 . 
  14. ^ a b c d Макдональд Дж. А., Стори КБ (декабрь 2002 г.). «Очистка и характеристика фруктозобисфосфатальдолазы из суслика, Spermophilus lateralis: роль фермента в гибернации млекопитающих». Архивы биохимии и биофизики . 408 (2): 279–85. DOI : 10.1016 / S0003-9861 (02) 00579-9 . PMID 12464282 . 
  15. ^ Ekdahl К.Н., Экман P (февраль 1984). «Влияние фруктозо-2,6-бисфосфата и АМФ на активность фосфорилированной и нефосфорилированной фруктозо-1,6-бисфосфатазы из печени крысы». Письма FEBS . 167 (2): 203–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (84) 80127-1 . PMID 6321241 . S2CID 22515761 .  
  16. ^ Taketa K, Pogell BM (февраль 1965 г.). "Аллостерическое ингибирование фруктозо-1,6-дифосфатазы печени крысы аденозин-5'-монофосфатом" . Журнал биологической химии . 240 : 651–62. PMID 14275118 . 
  17. ^ Underwood AH, Newsholme Е.А. (июль 1967). «Контроль гликолиза и глюконеогенеза в срезах коры почек крыс» . Биохимический журнал . 104 (1): 300–5. DOI : 10.1042 / bj1040300 . PMC 1270577 . PMID 4292000 .  
  18. ^ a b c d Фишер Э. Х., Кребс Э. Г., Нейрат Х., Штадтман Э. Р., ред. (1974). Метаболические Взаимные энзимы 1973 Третьего Международного симпозиума состоялся в Сиэтле, 5-8 июня 1973 года . Берлин, Гейдельберг: Springer. ISBN 978-3-642-80817-3.
  19. ^ Dawson NJ, Биггар KK Стори KB (2013). «Характеристика фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы во время аноксии у толерантной черепахи Trachemys scripta elegans: оценка активности, экспрессии и структуры ферментов» . PLOS ONE . 8 (7): e68830. Bibcode : 2013PLoSO ... 868830D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0068830 . PMC 3715522 . PMID 23874782 .  
  20. ^ a b c d e Данг Q, Ван Пелье П.Д., Эрион М.Д. (2012). «Глава 11: Открытие и разработка MB07803, ингибитора фруктозо-1,6-бисфосфатазы второго поколения с улучшенными фармакокинетическими свойствами, как потенциальное средство лечения диабета 2 типа». В Джонс Р.М. (ред.). Новые терапевтические стратегии для лечения диабета 2 типа: подходы с использованием малых молекул . Кембридж: Королевское химическое общество. DOI : 10.1039 / 9781849735322-00306 . ISBN 978-1-84973-414-1.
  21. ^ а б в Arch JR (2011). «Термогенез и связанные с ним метаболические цели в антидиабетической терапии». В Schwanstecher M (ред.). Диабет - Перспективы лекарственной терапии (1-е изд.). Берлин, Гейдельберг: Springer. п. 203. ISBN 978-3-642-17214-4.
  22. ^ a b c d van Poelje PD, Potter SC, Chandramouli VC, Landau BR, Dang Q, Erion MD (июнь 2006 г.). «Ингибирование фруктозо-1,6-бисфосфатазы снижает чрезмерную выработку эндогенной глюкозы и снижает гипергликемию у крыс с диабетом Цукера с ожирением» . Диабет . 55 (6): 1747–54. DOI : 10,2337 / db05-1443 . PMID 16731838 . 
  23. ^ Каур R, L Dahiya, Kumar M (декабрь 2017). «Ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы: новый действенный подход к лечению сахарного диабета 2 типа». Европейский журнал медицинской химии . 141 : 473–505. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2017.09.029 . PMID 29055870 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Гликолиз и глюконеогенез». В Сьюзан Моран (ред.). Биохимия (5-е изд.). 41 Мэдисон-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 0-7167-3051-0.CS1 maint: location ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • Фруктозо-1,6-бифосфатаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR000146
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR009164
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR002803