Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глиотоксин
Скелетная формула глиотоксина
Модель заполнения пространства молекулы глиотоксина
Имена
Название ИЮПАК
(3 R , 6 S , 10a R ) -6-Гидрокси-3- (гидроксиметил) -2-метил-2,3,6,10-тетрагидро-5a H- 3,10a-эпидитиопиразино [1,2- a ] индол-1,4-дион
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.163.992 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
  • InChI = 1S / C13H14N2O4S2 / c1-14-10 (18) 12-5-7-3-2-4-8 (17) 9 (7) 15 (12) 11 (19) 13 (14,6-16) 21-20-12 / ч2-4,8-9,16-17Н, 5-6Н2,1Н3 / t8-, 9-, 12 +, 13 + / m0 / с1 проверитьY
    Ключ: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N проверитьY
  • InChI = 1S / C13H14N2O4S2 / c1-14-10 (18) 12-5-7-3-2-4-8 (17) 9 (7) 15 (12) 11 (19) 13 (14,6-16) 21-20-12 / ч2-4,8-9,16-17Н, 5-6Н2,1Н3 / t8-, 9-, 12 +, 13 + / m0 / с1
    Ключ: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLBT
  • Ключ: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N
  • O = C1N ([C @@] 2 (SS [C @@] 14N (C2 = O) [C @ H] 3C (= C \ C = C / [C @@ H] 3O) / C4) CO) C
Характеристики
C 13 H 14 N 2 O 4 S 2
Молярная масса326,39  г · моль -1
ВнешностьОт белого до светло-желтого твердого вещества
Плотность1,75 г / мл
Растворимость в ДМСОрастворимый
Опасности
Паспорт безопасностиПаспорт безопасности материалов от Fermentek
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Глиотоксин - это серосодержащий микотоксин, который принадлежит к классу встречающихся в природе 2,5-дикетопиперазинов [1], продуцируемых несколькими видами грибов , особенно грибами морского происхождения. Это самый известный представитель эпиполитиопиперазинов, большого класса натуральных продуктов, содержащих дикетопиперазин с ди- или полисульфидной связью. Эти высокобиоактивные соединения были предметом многочисленных исследований, направленных на создание новых терапевтических средств. [2] Глиотоксин был первоначально выделен из Gliocladium fimbriatum и получил соответствующее название. Это метаболит эпиполитиодиоксопиперазина.

Происшествие [ править ]

Соединение получают с помощью человеческих патогенов , таких как аспергилл дымящийся , [3] , а также видов Trichoderma и Penicillium . Глиотоксин также сообщались из дрожжей рода Candida , [4] , но результаты других исследований ставят под сомнение на производстве этого метаболита Candida грибы. [5] [6] ..

Механизм действия [ править ]

Глиотоксин подозревают, что является важным фактором вирулентности в Aspergillus грибка. Глиотоксин обладает иммунодепрессивными свойствами, которые могут подавлять и вызывать апоптоз в некоторых клетках иммунной системы , включая нейтрофилы , эозинофилы , гранулоциты , макрофаги и тимоциты . [7] В частности, нейтрофилы, подвергшиеся воздействию глиотоксина, выделяют менее активные формы кислорода (АФК) и выполняют меньшую фагоцитарную активность. [8] Также считается, что глиотоксин влияет наАктивация Т-клеток . [9] Кроме того, глиотоксин действует как ингибитор фарнезилтрансферазы . Он неконкурентно подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 20S . [7]

Глиотоксин in vivo проявляет противовоспалительную активность. Он исследовался как антибиотик и противогрибковое средство в 1940-х годах, а также как противовирусное средство . [7] Глиотоксин инактивирует множество различных ферментов , включая ядерный фактор-κB (NF-κB), НАДФН-оксидазу и глутаредоксин . Ингибирование из NF-кВ отведения предотвращают цитокин высвобождения и индукцию воспалительного ответа . [10]

Иммунодепрессивные свойства глиотоксина обусловлены дисульфидным мостиком в его структуре. Взаимодействие происходит между молекулами серы , составляющими дисульфидный мостик, и тиоловыми группами, содержащимися в остатках цистеина . Глиотоксин действует, блокируя остатки тиола в клеточной мембране . [7] Глиотоксин также активирует член семейства Bcl-2 под названием Bak , чтобы опосредовать апоптоз клеток. Активированный бак затем вызывает высвобождение АФК, которые образуют поры в митохондриальной мембране . Эти поры позволяют высвобождать цитохром C и AIF., которые инициируют апоптоз внутри клетки. [9]

Биосинтез [ править ]

В аспергилле дымящегося , что ферменты , необходимые для глиотоксина биосинтеза кодируются в 13 генов в кластере гена Gli. Когда этот кластер генов активируется, эти ферменты опосредуют производство глиотоксина из остатков серина и фенилаланина . [10]

Ферменты, участвующие в биосинтезе (в порядке активности) [10]

GliZ: фактор транскрипции , регулирующий экспрессию кластера генов gli.
GliP: способствует образованию промежуточного продукта циклофенилаланил-серина из серина и
остатки фенилаланина
GliC: добавляет гидроксильную группу к альфа-углероду остатка фенилаланина в
циклофенилаланил-сериновое промежуточное соединение
GliG: глутатион-S-трансфераза (GST), которая добавляет две молекулы глутатиона , образуя
бис-глутатионилированный промежуточный продукт
GliK: гамма-глутамилтрансфераза, которая удаляет гамма-глутамилфрагменты из
добавки глутатиона
Глин: добавляет метильную группу в азот с образованием дитиола глиотоксина промежуточного
GliT: оксидоредуктаза, которая опосредует закрытие дисульфидного мостика.
Превращение дитиолглиотоксина в глиотоксин ферментом GliT.
GliA: переносчик суперсемейства Major Facilitator, который секретирует глиотоксин через клеточную мембрану
Ферменты GliJ, GliI, GliF и GliH необходимы для биосинтеза, но их точная функция неизвестна.

Регуляция биосинтеза

Некоторые молекулы глиотоксина не секретируются GliA и остаются в клетке. Этот внутриклеточный глиотоксин активирует фактор транскрипции GliZ, способствуя экспрессии кластера генов gli , и фермент, называемый GtmA. GtmA действует как негативный регулятор биосинтеза глиотоксина, добавляя метильные группы к двум остаткам серы на промежуточном дитиол-глиотоксине. Эти добавки предотвращают образование дисульфидного мостика под действием GliT, ингибируя образование глиотоксина. [10]

Воздействие и воздействие на здоровье [ править ]

Воздействие окружающей среды [ править ]

Воздействие видов грибов, выделяющих глиотоксин, является обычным явлением, поскольку споры грибов Aspergillus, переносимые по воздуху , повсеместно распространены во многих средах. Регулярное воздействие окружающей среды обычно не вызывает болезни, но может вызвать серьезные инфекции у людей с ослабленным иммунитетом или людей, страдающих хроническими респираторными заболеваниями. Инфекции, вызванные грибком Aspergillus , называются аспергиллезом . Есть много типов аспергиллеза, но инфекции обычно поражают легкие или носовые пазухи . [11]

Глиотоксин Предполагается, что является важным фактором вирулентности в аспергилле дымящегося . [10] Эксперименты показали, что глиотоксин выделяется в самых высоких концентрациях из Aspergillus fumigatus по сравнению с другими видами Aspergillus . Этот вид грибов является наиболее частой причиной аспергиллеза у человека. Глиотоксин также является единственным токсином, который был выделен из сывороток пациентов, страдающих инвазивным аспергиллезом. Эти результаты предполагают связь между секрецией глиотоксина и грибковой патогенностью . [12]

Хотя существует недостаточно данных, чтобы окончательно связать хроническое воздействие глиотоксина с развитием рака, хроническое воздействие других иммунодепрессантов было связано с развитием лимфом и опухолей молочной железы . Лица, принимающие иммунодепрессанты или ранее или в настоящее время подвергавшиеся химиотерапевтическому облучению, подвергаются более высокому риску развития этих опухолей. [13]

Клиническое воздействие [ править ]

Глиотоксин токсичен при проглатывании или вдыхании и может вызвать раздражение кожи и глаз, если попадет в эти области. Пероральная LD 50 глиотоксина составляет 67 мг / кг. Острые симптомы глиотоксина начинаются быстро после приема внутрь . [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бортвик AD (2012). «2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, лекарственная химия и биоактивные натуральные продукты». Химические обзоры . 112 (7): 3641–3716. DOI : 10.1021 / cr200398y . PMID  22575049 .
  2. ^ Jiang, C.-S .; Мюллер, WEG; Schroder, HC; Го, Ю.-В. (2012). «Дисульфид- и мультисульфидсодержащие метаболиты морских организмов». Chem. Ред . 112 (4): 2179–2207. DOI : 10.1021 / cr200173z . PMID 22176580 . 
  3. ^ Scharf DH, Heinekamp Т, Remme Н, Р Hortschansky, Брэхэдж А.А., Hertweck С (2012). «Биосинтез и функция глиотоксина в Aspergillus fumigatus». Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. DOI : 10.1007 / s00253-011-3689-1 . PMID 22094977 . S2CID 689907 .  
  4. ^ Шах, Даршана Т .; Ларсен, Брайан (1991). «Клинические изоляты дрожжей продуцируют глиотоксиноподобное вещество». Микопатология . 116 (3): 203–8. DOI : 10.1007 / BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .  
  5. ^ Kupfahl С, Т Ruppert, Диетц А, Geginat G, Hof H (2007). «Виды Candida не могут продуцировать вторичный иммунодепрессивный метаболит глиотоксин in vitro» . FEMS Yeast Res . 7 (6): 986–92. DOI : 10.1111 / j.1567-1364.2007.00256.x . PMID 17537180 . 
  6. ^ Kosalec Я, Пюэль О, Delaforge М, Kopjar Н, Антолович R, Елич D, Matica В, Р Galtier, Pepeljnjak S (2010). «Выделение и цитотоксичность низкомолекулярных метаболитов Candida albicans». Front Biosci . 13 (13): 6893–904. DOI : 10,2741 / 3197 . PMID 18508703 . 
  7. ^ а б в г Макдугалл, Дж. К. (1969). «Противовирусное действие глиотоксина». Archiv für die gesamte Virusforschung . 27 (2–4): 255–267. DOI : 10.1007 / BF01249648 . PMID 4313024 . S2CID 7184381 .  
  8. ^ Kwon-Chung, Kyung J .; Суги, Джанис А. (2009). «Что мы знаем о роли глиотоксина в патобиологии Aspergillus fumigatus?» . Медицинская микология . 47 : S97–103. DOI : 10.1080 / 13693780802056012 . PMC 2729542 . PMID 18608908 .  
  9. ^ a b Пардо, Джулиан; Урбан, Кристин; Гальвез, Ева М .; Ekert, Paul G .; Мюллер, Уве; Квон-Чунг, июнь; Лобигс, Марио; Мюльбахер, Арно; Валлих, Рейнхард; Борнер, Кристоф; Саймон, Маркус М. (2006). «Митохондриальный белок Bak играет ключевую роль в индуцированном глиотоксином апоптозе и является критическим фактором вирулентности Aspergillusfumigatus у мышей» . Журнал клеточной биологии . 174 (4): 509–19. DOI : 10,1083 / jcb.200604044 . PMC 2064257 . PMID 16893972 .  
  10. ^ a b c d e Долан, Стивен К .; o'Keeffe, Grainne; Джонс, Гэри У .; Дойл, Шон (2015). «Устойчивость не бесполезна: биосинтез глиотоксина, функциональность и полезность» (PDF) . Тенденции в микробиологии . 23 (7): 419–28. DOI : 10.1016 / j.tim.2015.02.005 . PMID 25766143 .  
  11. ^ Веб-сайт аспергиллеза. (nd). Веб-сайт Aspergillus & Aspergillosis. Получено 8 мая 2017 г. с сайта http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2.
  12. ^ Дагене, TRT; Келлер, Н.П. (2009). «Патогенез Aspergillus fumigatus при инвазивном аспергиллезе» . Обзоры клинической микробиологии . 22 (3): 447–65. DOI : 10.1128 / cmr.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .  
  13. ^ a b «Паспорт безопасности: глиотоксин» (PDF) .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Mullbacher, A .; Waring, P .; Эйхнер, Р.Д. (1985). «Идентификация агента в культурах Aspergillus fumigatus, проявляющих антифагоцитарную и иммуномодулирующую активность in vitro» . Микробиология . 131 (5): 1251–1258. DOI : 10.1099 / 00221287-131-5-1251 . PMID  2410548 .
  • Шах, Даршана Т .; Ларсен, Брайан (1991). «Клинические изоляты дрожжей продуцируют глиотоксиноподобное вещество». Микопатология . 116 (3): 203–208. DOI : 10.1007 / BF00436836 . PMID  1724551 . S2CID  12919491 .
  • Джонс, RW; Хэнкок, Дж. Г. (1988). «Механизм действия глиотоксина и факторы, опосредующие чувствительность к глиотоксину» . Микробиология . 134 (7): 2067–2075. DOI : 10.1099 / 00221287-134-7-2067 .
  • Швейцер, Матиас; Рихтер, Кристоф (1994). «Глиотоксин стимулирует высвобождение Ca2 + из митохондрий интактной печени крысы». Биохимия . 33 (45): 13401–13405. DOI : 10.1021 / bi00249a028 . PMID  7524661 .
  • Шарф, Дэниел Х .; Brakhage, Axel A .; Мукерджи, Прасун К. (2016). «Глиотоксин - проклятие или благо?» . Экологическая микробиология . 18 (4): 1096–1109. DOI : 10.1111 / 1462-2920.13080 . PMID  26443473 .
  • Пури, Алка; Ахмад, Аджаз; Панда, Бибху Прасад (2009). «Разработка метода диагностики инвазивного аспергиллеза на основе ВЭТСХ». Биомедицинская хроматография . 24 (8): 887–92. DOI : 10.1002 / bmc.1382 . PMID  20033890 .