Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с глутамата )
Перейти к навигации Перейти к поиску
L-глутамат
Структурная формула L-глутамата
Клинические данные
Другие названияGLU (аббревиатура), глутамат, L - (+) - глутамат
Физиологические данные
Исходные тканипочти каждая часть нервной системы
Целевые тканиобщесистемный
РецепторыNMDA , AMPA , каинат , mGluR
АгонистыNMDA , AMPA , каиновая кислота
АнтагонистыAP5 , кетамин , CNQX , кинуреновая кислота
Предшественникв основном диетические источники
Метаболизмглутаматдегидрогеназа
Идентификаторы
  • [(1S) -1,3-дикарбоксипропил] азан
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ

В неврологии , глутамат относится к аниону из глутаминовой кислоты в его роли в качестве нейротрансмиттера : химическое вещество , которое нервные клетки используют для передачи сигналов к другим клеткам. Это, по большому счету, самый распространенный возбуждающий нейромедиатор в нервной системе позвоночных . [1] Он используется всеми основными возбуждающими функциями в головном мозге позвоночных, на его долю приходится в общей сложности более 90% синаптических связей в человеческом мозге . Он также служит основным нейротрансмиттером для некоторых локализованных областей мозга, таких как гранулярные клетки мозжечка .

Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса, известный как АМРА рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Четвертый класс, известный как каинатные рецепторы , во многих отношениях сходен с рецепторами AMPA, но гораздо менее распространен. Многие синапсы используют несколько типов рецепторов глутамата. Рецепторы AMPA - ионотропные рецепторыспециализируются на быстром возбуждении: во многих синапсах они вызывают возбуждающие электрические ответы у своих мишеней через доли миллисекунды после стимуляции. Рецепторы NMDA также являются ионотропными, но они отличаются от рецепторов AMPA тем, что при активации они проницаемы для кальция. Их свойства делают их особенно важными для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через системы вторичных мессенджеров, оказывая медленное, устойчивое воздействие на свои цели.

Из-за своей роли в синаптической пластичности глутамат участвует в когнитивных функциях, таких как обучение и память в головном мозге. [2] Форма пластичности, известная как долговременная потенциация, имеет место в глутаматергических синапсах в гиппокампе , неокортексе и других частях мозга. Глутамат работает не только как двухточечный передатчик, но также через синаптические перекрестные помехи между синапсами, в которых сумма глутамата, высвобождаемого из соседнего синапса, создает внесинаптическую передачу сигналов / объемную передачу . [3] Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляцииконусы роста и синаптогенез во время развития мозга.

Биосинтез [ править ]

Глутамат является основным компонентом большого количества белков; следовательно, это одна из самых распространенных аминокислот в организме человека. [1] Глутамат формально классифицируется как незаменимая аминокислота , потому что он может быть синтезирован (в достаточных для здоровья количествах) из альфа-кетоглутаровой кислоты , которая образуется как часть цикла лимонной кислоты посредством ряда реакций, запуск которых точка - цитрат . Глутамат не может пересечь гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно транспортируется из нервной системы с помощью высокоаффинной транспортной системы, которая поддерживает его концентрацию в жидкостях мозга на довольно постоянном уровне. [4]

Глутамат синтезируется в центральной нервной системе из глутамина как часть глутамат-глутаминового цикла ферментом глутаминазой . Это может происходить в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.

Сам глутамат служит метаболическим предшественником нейромедиатора ГАМК благодаря действию фермента глутаматдекарбоксилазы .

Клеточные эффекты [ править ]

Основная статья: глутаматный рецептор
Рецепторы глутамата в мозге млекопитающих
СемьяТипМеханизм
AMPAИонотропныйУвеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия
каинатИонотропныйУвеличивает проницаемость мембраны для натрия и калия
NMDAИонотропный, стробируемый по напряжениюУвеличивает проницаемость мембраны для кальция
метаботропная
группа I		G q -связанныйУвеличьте IP3 и диацилглицерин за счет активации фосфолипазы C
метаботропные
группы II		G i / G 0 -связанныйСнижают внутриклеточные уровни цАМФ за счет ингибирования аденилатциклазы
метаботропная
группа III		G i / G 0 -связанныйСнижают внутриклеточные уровни цАМФ за счет ингибирования аденилатциклазы

Глутамат проявляет свое действие, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и активируя их . У млекопитающих четыре семейства глутаматных рецепторов было идентифицировано, известно как рецепторы АМРЫ , каинатные рецепторы , рецепторы NMDA и метаботропные глутаматных рецепторы . Первые три семейства ионотропны, что означает, что при активации они открывают мембранные каналы, через которые проходят ионы. Семейство метаботропов - это рецепторы , связанные с G-белком , что означает, что они проявляют свои эффекты через сложную систему вторичных мессенджеров .

Болезни, инвалидность и фармакология [ править ]

Переносчики глутамата , EAAT и VGLUT , обнаруживаются в нейрональных и глиальных мембранах. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При травме или заболевании головного мозга они часто работают наоборот, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс заставляет ионы кальция проникать в клетки через каналы рецепторов NMDA , что приводит к повреждению нейронов и, в конечном итоге, гибели клеток и называется эксайтотоксичностью . [5] Механизмы гибели клеток включают:

  • Концентрация Ca 2+ регулирует различные функции митохондрий, и при неконтролируемом увеличении чрезмерно высокая внутриклеточная концентрация Ca 2+ может повредить митохондрии. [6]
  • Концентрация Ca 2+ увеличивает внутриклеточную концентрацию оксида азота (NO). Избыточные молекулы NO образуют свободные радикалы и, таким образом, усиливают окислительный стресс клетки . [7]
  • Глутамат или Ca 2+ опосредуют стимулирование факторов транскрипции проапоптотических генов или подавление факторов транскрипции антиапоптотических генов. Таким образом, чистым эффектом увеличения концентрации Glu / Ca 2+ является апоптоз клеток. [8]

Эксайтотоксичность из - за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушение поглощения происходит как часть ишемического каскада и связан с инсультом , [9] аутизм , [10] некоторые формы умственной отсталости , а также заболеваний , таких как боковой амиотрофический склероз , латиризм , и болезнь Альцгеймера . [9] [11] Напротив, снижение высвобождения глутамата наблюдается в условиях классической фенилкетонурии [12], что приводит к нарушению экспрессии рецептора глутамата в процессе развития . [13]

Глутаминовая кислота вызывает эпилептические припадки . Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию с интервалом в одну секунду , и этот образец возбуждения похож на то, что известно как пароксизмальный деполяризующий сдвиг при эпилептических приступах. Это изменение мембранного потенциала покоя в эпилептических очагах может вызвать спонтанное открытие активируемых напряжением кальциевых каналов , что приведет к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации. [ необходима цитата ]

Сравнительная биология и эволюция [ править ]

Глутамат функционирует как нейротрансмиттер у всех типов животных, у которых есть нервная система, включая гребневики (гребневики), которые на ранней стадии эволюции ответвлялись от других типов и лишены других нейротрансмиттеров, повсеместно встречающихся у животных, включая серотонин и ацетилхолин . [14] Скорее гребневики имеют функционально разные типы ионотропных рецепторов глутамата [14] , так что активация этих рецепторов может запускать сокращение мышц и другие реакции. [14]

У губок нет нервной системы, но они также используют глутамат для передачи сигналов от клетки к клетке. Губки обладают метаботропными рецепторами глутамата, и нанесение глутамата на губку может вызвать реакцию всего тела, которую губки используют для избавления от загрязняющих веществ. [15] Геном Trichoplax , примитивного организма, который также лишен нервной системы, содержит множество метаботропных рецепторов глутамата, но их функция еще не известна. [16]

У членистоногих и нематод глутамат стимулирует хлоридные каналы, управляемые глутаматом. [17] β-субъединицы рецептора очень высоко реагируют на глутамат и глицин. [18] Нацеливание на эти рецепторы было терапевтической целью антигельминтной терапии с использованием авермектинов . Авермектины нацелены на альфа-субъединицу глутамат-управляемых хлоридных каналов с высоким сродством. [19] Эти рецепторы также были описаны у членистоногих, таких как Drosophila melanogaster [20] и Lepeophtheirus salmonis . [21] Необратимая активация этих рецепторов авермектинами приводит к гиперполяризации в синапсах и нервно-мышечных соединениях, что приводит к вялому параличу и гибели нематод и членистоногих.

История [ править ]

Присутствие глутамата в каждой части тела в качестве строительного материала для белка затрудняло распознавание его особой роли в нервной системе: его функция в качестве нейромедиатора не была общепризнанной до 1970-х годов, спустя десятилетия после идентификации ацетилхолина и норэпинефрина. , и серотонин как нейротрансмиттеры. [22] Первое предположение о том, что глутамат может действовать как передатчик, было сделано Т. Хаяши в 1952 году, который был мотивирован открытием, что инъекции глутамата в желудочки головного мозга собак могут вызывать у них судороги. [22] [23]Вскоре появилась другая поддержка этой идеи, но большинство физиологов были настроены скептически по ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее частых причин скептицизма была универсальность возбуждающего действия глутамата в центральной нервной системе, что казалось несовместимым со специфичностью, ожидаемой от нейромедиатора. [22] Другие причины скептицизма включали отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Серия открытий, сделанных в 1970-х годах, разрешила большинство этих сомнений, и к 1980 году убедительность доказательств была признана почти повсеместно. [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Meldrum BS (апрель 2000 г.). «Глутамат как нейромедиатор в головном мозге: обзор физиологии и патологии» (PDF) . Журнал питания . 130 (4S Доп.): 1007S – 15S. DOI : 10.1093 / JN / 130.4.1007s . PMID  10736372 .
  2. ^ McEntee WJ, Крук TH (1993). «Глутамат: его роль в обучении, памяти и старении мозга». Психофармакология . 111 (4): 391–401. DOI : 10.1007 / BF02253527 . PMID 7870979 . S2CID 37400348 .  
  3. ^ Окубо Y, Sekiya Н, Намики S, Сакамото Н, Iinuma S, Ямасаки М, М Ватанаба, Такефус К, М Iino (апрель 2010 г.). «Визуализация внесинаптической динамики глутамата в головном мозге» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (14): 6526–31. Bibcode : 2010PNAS..107.6526O . DOI : 10.1073 / pnas.0913154107 . PMC 2851965 . PMID 20308566 .  
  4. ^ Смит QR (апрель 2000). «Транспорт глутамата и других аминокислот через гематоэнцефалический барьер» . Журнал питания . 130 (4S Доп.): 1016S – 22S. DOI : 10.1093 / JN / 130.4.1016S . PMID 10736373 . 
  5. ^ Shigeri Y, Seal RP, Шимамото K (июль 2004). «Молекулярная фармакология переносчиков глутамата, EAAT и VGLUT». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга . 45 (3): 250–65. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004 . PMID 15210307 . S2CID 41057787 .  
  6. ^ Дюшен, Майкл Р. (2012-07-01). «Митохондрии, кальций-зависимая гибель нейронов и нейродегенеративные заболевания» . Pflügers Archiv: Европейский журнал физиологии . 464 (1): 111–121. DOI : 10.1007 / s00424-012-1112-0 . ISSN 0031-6768 . PMC 3387496 . PMID 22615071 .   
  7. ↑ Murphy MP (май 1999). «Оксид азота и гибель клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1411 (2–3): 401–14. DOI : 10.1016 / s0005-2728 (99) 00029-8 . PMID 10320672 . 
  8. Перейти ↑ Dong XX, Wang Y, Qin ZH (апрель 2009 г.). «Молекулярные механизмы эксайтотоксичности и их значение в патогенезе нейродегенеративных заболеваний» . Acta Pharmacologica Sinica . 30 (4): 379–87. DOI : 10.1038 / aps.2009.24 . PMC 4002277 . PMID 19343058 .  
  9. ^ a b Роберт Сапольски (2005). «Биология и поведение человека: неврологические истоки индивидуальности, 2-е издание». Обучающая компания. см. страницы 19 и 20 Путеводителя
  10. ^ Shinohe А, Хасимото К, Накамура К, Tsujii М, Ивата Y, Цутия КДж, Секине Y, Suda S, Suzuki К, Сугихары G, Мацудзаки Н, Minabe Y, Сугияма Т, Kawai М, Ие М, Такеи N, Мори N (декабрь 2006 г.). «Повышенный уровень глутамата в сыворотке крови у взрослых пациентов с аутизмом» . Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 30 (8): 1472–7. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2006.06.013 . hdl : 10271/347 . PMID 16863675 . S2CID 30635709 .  
  11. ^ Хинд MR, Скотт HL, Додд PR (октябрь 2004). «Опосредованная глутаматом эксайтотоксичность и нейродегенерация при болезни Альцгеймера». Neurochemistry International . 45 (5): 583–95. DOI : 10.1016 / j.neuint.2004.03.007 . PMID 15234100 . S2CID 19644780 .  
  12. ↑ Глушаков А.В., Деннис Д.М., Самнерс C, Зеуберт С.Н., Мартынюк А.Е. (апрель 2003 г.). «L-фенилаланин избирательно подавляет токи в глутаматергических возбуждающих синапсах». Журнал неврологических исследований . 72 (1): 116–24. DOI : 10.1002 / jnr.10569 . PMID 12645085 . S2CID 42087834 .  
  13. ^ Глушаков А.В., Глушакова О, Varshney М, Баджпай ЛК, Самнерс С, Laipis PJ, Embury JE, Бейкер С.П., Отеро DH, Деннис Д.М., Seubert CN, Мартынюк АЕ (февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения глутаматергической синаптической передачи при фенилкетонурии» . Мозг . 128 (Pt 2): 300–7. DOI : 10,1093 / мозг / awh354 . PMID 15634735 . 
  14. ^ а б в Мороз Л.Л., Кокот К.М., Цитарелла М.Р., Досунг С., Норекиан Т.П., Поволоцкая И.С., Григоренко А.П., Дайли С., Березиков Э., Бакли К.М., Птицын А., Решетов Д., Мукерджи К., Мороз Т.П., Бобкова Ю., Ю. F, Капитонов В.В., Юрка Дж., Бобков Ю.В., Поклявшийся JJ, Жирардо Д.О., Фодор А, Гусев Ф., Сэнфорд Р., Брудерс Р., Киттлер Э., Миллс К.Э., Раст JP, Дерелль Р., Соловьев В.В., Кондрашов Ф.А., Свалла Б.Дж. Свидлер СП, Рогаев Е.И., Галаныч К.М., Кон А.Б. (июнь 2014 г.). «Геном гребневика и эволюционное происхождение нервных систем» . Природа . 510 (7503): 109–14. Bibcode : 2014Natur.510..109M . DOI : 10,1038 / природа13400 . ЧВК 4337882 . PMID  24847885 .
  15. Перейти ↑ Leys SP (февраль 2015 г.). «Элементы« нервной системы »губок» . Журнал экспериментальной биологии . 218 (Pt 4): 581–91. DOI : 10,1242 / jeb.110817 . PMID 25696821 . 
  16. ^ Кришнан A, Schiöth HB (февраль 2015). «Роль рецепторов, связанных с G-белком, в ранней эволюции нейротрансмиссии и нервной системы» . Журнал экспериментальной биологии . 218 (Pt 4): 562–71. DOI : 10,1242 / jeb.110312 . PMID 25696819 . 
  17. ^ Вольстенхольм, Адриан Дж (2012-11-23). «Хлоридные каналы, закрытые глутаматом» . Журнал биологической химии . 287 (48): 40232–40238. DOI : 10.1074 / jbc.R112.406280 . ISSN 0021-9258 . PMC 3504739 . PMID 23038250 .   
  18. ^ Лоутон DL, Wheeler С.В., Lunt Г.Г., Wolstenholme AJ (май 1995). «Бета-субъединица рецептора авермектина Caenorhabditis elegans отвечает на глицин и кодируется хромосомой 1». Журнал нейрохимии . 64 (5): 2354–7. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1995.64052354.x . PMID 7536811 . S2CID 42059706 .  
  19. ^ Калли DF, Vassilatis DK, Лю KK, Paress PS, Ван дер Ploeg LH, Шеффер JM, Arena JP (октябрь 1994). «Клонирование авермектин-чувствительного глутаматного хлоридного канала из Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Bibcode : 1994Natur.371..707C . DOI : 10.1038 / 371707a0 . PMID 7935817 . S2CID 4337014 .  
  20. ^ Простака DF, Paress П.С., Лю К.К., Шеффер Ж.М., Арена JP (1996). «Идентификация глутаматного хлоридного канала Drosophila melanogaster, чувствительного к антипаразитарному агенту авермектину» . Журнал биологической химии . 271 (33): 20187–91. DOI : 10.1074 / jbc.271.33.20187 . PMID 8702744 . 
  21. ^ Триббл Н.Д., Бурка JF, Kibenge FS (апрель 2007). «Идентификация генов, кодирующих предполагаемую гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и субъединицы альфа-рецептора глутаматного хлоридного канала (GluCl) у морских вшей (Lepeophtheirus salmonis)». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 30 (2): 163–7. DOI : 10.1111 / j.1365-2885.2007.00823.x . PMID 17348903 . 
  22. ^ а б в г Уоткинс Дж. С. (2000). «L-глутамат как центральный нейромедиатор: оглядываясь назад». Труды биохимического общества . 28 (4): 297–309. DOI : 10.1042 / 0300-5127: 0280297 . PMID 10961913 . 
  23. Перейти ↑ Hayashi, T. (ноябрь 1952 г.). «Физиологическое исследование эпилептических припадков после стимуляции коры у животных и его применение в клиниках для людей» . Японский журнал физиологии . 3 (1): 46–64. DOI : 10.2170 / jjphysiol.3.46 . ISSN 0021-521X . PMID 13034377 .