Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Резюме аэробного дыхания

Гликолиз - это метаболический путь, который превращает глюкозу C 6 H 12 O 6 в пируват CH 3 COCOO - и ион водорода H + . Свободная энергия , выделяемая в этом процессе используется для формирования молекулы с высокой энергией АТФ ( аденозинтрифосфат ) и НАДН ( восстановленный никотинамидадениндинуклеотид ). [1] [2] [3] Гликолиз - это последовательность из десяти реакций, катализируемых ферментами . Большинство моносахаридов , таких какфруктоза и галактоза могут быть преобразованы в одно из этих промежуточных продуктов. Промежуточные продукты также могут быть использованы непосредственно, а не просто использоваться в качестве стадий в общей реакции. Например, промежуточный дигидроксиацетонфосфат (DHAP) является источником глицерина, который соединяется с жирными кислотами с образованием жира.

Гликолиз - это кислородно-независимый метаболический путь. Широкое распространение гликолиза указывает на то, что это древний путь метаболизма. [4] В самом деле, реакция , которые составляют гликолиз и его параллельный пути, тем пентозофосфатное , происходит металл-катализируемой под бескислородными условиями этих Архейских океанов, а также в отсутствии ферментов. [5]

У большинства организмов гликолиз происходит в цитозоле . Наиболее распространенным типом гликолиза является путь Эмбдена-Мейерхоф-Парнаса (EMP) , который был открыт Густавом Эмбденом , Отто Мейерхоф и Якубом Каролем Парнасом . Гликолиз также относится к другим путям, таким как путь Энтнера-Дудорова и различные гетероферментативные и гомоферментативные пути. Однако обсуждение здесь будет ограничено дорогой Эмбден – Мейерхоф – Парнас. [6]

Путь гликолиза можно разделить на две фазы: [2]

  1. Подготовительный (или инвестиционный) этап - расходуется АТФ.
  2. Фаза выплаты - в которой производится АТФ.

Обзор [ править ]

Общая реакция гликолиза:

d- глюкоза

 

+ 2 [NAD] +
+ 2 [ADP]
+ 2 [P] i

 

2 × Пируват

2 × 

 

+ 2 [НАДН]
+ 2 Н +
+ 2 [АТФ]
+ 2 Н 2 О
Обзор путей гликолиза.

Использование символов в этом уравнении делает его несбалансированным по отношению к атомам кислорода, атомам водорода и зарядам. Атомный баланс поддерживается двумя фосфатными (P i ) группами: [7]

  • Каждый существует в форме гидрофосфатного аниона (HPO 4 2- ), диссоциируя, давая в целом 2 H +
  • Каждый из них высвобождает атом кислорода, когда он связывается с молекулой аденозиндифосфата (АДФ), обеспечивая в  целом 2 O

Расходы уравновешиваются разницей между АДФ и АТФ. В клеточной среде все три гидроксильные группы ADP диссоциируют на -O - и H + , давая ADP 3- , и этот ион имеет тенденцию существовать в ионной связи с Mg 2+ , давая ADPMg - . АТФ ведет себя идентично, за исключением того, что он имеет четыре гидроксильные группы, давая ATPMg 2- . Когда эти различия вместе с истинными зарядами двух фосфатных групп рассматриваются вместе, чистые заряды -4 на каждой стороне уравновешиваются.

Для простых ферментаций метаболизм одной молекулы глюкозы в две молекулы пирувата дает чистый выход двух молекул АТФ. Большинство клеток затем проведут дальнейшие реакции, чтобы «погасить» использованный НАД + и произвести конечный продукт - этанол или молочную кислоту . Многие бактерии используют неорганические соединения в качестве акцепторов водорода для регенерации НАД + .

Клетки, выполняющие аэробное дыхание, синтезируют гораздо больше АТФ, но не в процессе гликолиза. Эти дальнейшие аэробные реакции используют пируват и НАДН + Н + из гликолиза. Эукариотическое аэробное дыхание производит приблизительно 34 дополнительных молекулы АТФ для каждой молекулы глюкозы, однако большинство из них вырабатываются по механизму, сильно отличающемуся от фосфорилирования на уровне субстрата при гликолизе.

Низкая выработка энергии на глюкозу при анаэробном дыхании по сравнению с аэробным дыханием приводит к большему потоку через этот путь в условиях гипоксии (с низким содержанием кислорода), если не будут найдены альтернативные источники анаэробно окисляемых субстратов, таких как жирные кислоты.

Метаболизм обычных моносахаридов , включая гликолиз, глюконеогенез , гликогенез и гликогенолиз

История [ править ]

Путь гликолиза, который известен сегодня, занял почти 100 лет, чтобы полностью выяснить. [8] Чтобы понять путь в целом, потребовались объединенные результаты множества небольших экспериментов.

Первые шаги в понимании гликолиза начались в девятнадцатом веке с винодельческой промышленности. По экономическим причинам французская винодельческая промышленность пыталась выяснить, почему вино иногда становится неприятным, вместо того, чтобы превращаться в спирт. Французский ученый Луи Пастер исследовал этот вопрос в 1850-х годах, и результаты его экспериментов положили начало долгому пути к выяснению пути гликолиза. [9] Его эксперименты показали, что ферментация происходит под действием живых микроорганизмов , дрожжей, и что потребление глюкозы дрожжами снижается в аэробных условиях ферментации по сравнению с анаэробными условиями ( эффект Пастера ). [10]

Эдуард Бухнер. Обнаружена бесклеточная ферментация.

Понимание составляющих этапов гликолиза было обеспечено экспериментами Эдуарда Бюхнера по неклеточной ферментации в 1890-х годах. [11] [12] Бюхнер продемонстрировал, что преобразование глюкозы в этанол возможно с использованием неживого экстракта дрожжей (из-за действия ферментов в экстракте). [13] Этот эксперимент не только произвел революцию в биохимии, но и позволил более поздним ученым проанализировать этот путь в более контролируемых лабораторных условиях. В серии экспериментов (1905-1911) ученые Артур Харден и Уильям Янг открыли новые частицы гликолиза. [14]Они обнаружили регулирующие эффекты АТФ на потребление глюкозы во время спиртовой ферментации. Они также пролили свет на роль одного соединения в качестве промежуточного продукта гликолиза: 1,6-бисфосфата фруктозы. [15]

Выяснение содержания фруктозо-1,6-бисфосфата было достигнуто путем измерения уровней CO 2, когда дрожжевой сок инкубировали с глюкозой. Производство CO 2 быстро увеличивалось, затем замедлялось. Харден и Янг отметили, что этот процесс возобновится, если к смеси будет добавлен неорганический фосфат (Pi). Харден и Янг пришли к выводу, что этот процесс дает органические эфиры фосфорной кислоты, и дальнейшие эксперименты позволили им извлечь дифосфат фруктозы (F-1,6-DP).

Артур Харден и Уильям Янг вместе с Ником Шеппардом определили во втором эксперименте, что термочувствительная высокомолекулярная субклеточная фракция (ферменты) и термочувствительная низкомолекулярная фракция цитоплазмы (АДФ, АТФ и НАД) + и другие кофакторы ) необходимы вместе для продолжения брожения. Этот эксперимент начался с наблюдения, что диализованный (очищенный) дрожжевой сок не может сбраживать или даже создавать фосфат сахара. Эта смесь была спасена добавлением недиализированного дрожжевого экстракта, который был кипячен. Кипячение дрожжевого экстракта делает все белки неактивными (поскольку это денатурирует их). Способность вареного экстракта и диализованного сока к завершению ферментации предполагает, что кофакторы были небелковыми по своему характеру.[14]

Отто Мейерхоф. Один из главных ученых, решивших загадку гликолиза.

В 1920-х Отто Мейерхоф смог связать воедино некоторые из множества отдельных фрагментов гликолиза, открытых Бюхнером, Харденом и Янгом. Мейерхоф и его команда смогли извлечь различные гликолитические ферменты из мышечной ткани и объединить их, чтобы искусственно создать путь от гликогена к молочной кислоте. [16] [17]

В одной статье Мейерхоф и ученый Ренате Юнович-Кокколати исследовали реакцию, которая расщепляет 1,6-дифосфат фруктозы на два триозофосфата. Предыдущая работа предположила, что расщепление происходит через 1,3-дифосфоглицеральдегид плюс окисляющий фермент и уютамазу. Мейерхофф и Юнович обнаружили, что на константу равновесия для изомеразной и альдозной реакции не влияют неорганические фосфаты или какие-либо другие ферменты-ферменты или окисляющие ферменты. Далее они удалили дифосфоглицеральдегид как возможное промежуточное соединение при гликолизе. [17]

Имея все эти компоненты, доступные к 1930-м годам, Густав Эмбден предложил подробный, пошаговый план того пути, который мы теперь знаем как гликолиз. [18] Самые большие трудности в определении сложности пути были из-за очень короткого времени жизни и низких стационарных концентраций промежуточных продуктов быстрых гликолитических реакций. К 1940-м годам Мейерхоф, Эмбден и многие другие биохимики наконец решили загадку гликолиза. [17] Понимание изолированного пути было расширено в последующие десятилетия, чтобы включить дополнительные детали его регуляции и интеграции с другими метаболическими путями.

Последовательность реакций [ править ]

Резюме реакций [ править ]

Глюкоза

Гексокиназа

АТФ
ADP

Глюкозо-6-фосфат

Глюкозо-6-фосфат- изомераза

Фруктоза 6-фосфат

Фосфофруктокиназа-1

АТФ
ADP

1,6-бисфосфат фруктозы

Бисфосфат-фруктозы альдолазы

Дигидроксиацетонфосфат

+

+

Глицеральдегид 3-фосфат

Триозофосфат изомераза

2 × Глицеральдегид-3-фосфат

2 × 

Глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназа

НАД + + P i
НАДН + Н +
НАД + + P i
НАДН + Н +

2 × 1,3-бисфосфоглицерат

2 × 

Фосфоглицераткиназа

ADP
АТФ
ADP
АТФ

2 × 3-фосфоглицерат

2 × 

Фосфоглицерат мутаза

2 × 2-фосфоглицерат

2 × 

Phosphopyruvate гидратаз ( енолаз )

 
H 2 O
 
H 2 O

2 × Фосфоенолпируват

2 × 

Пируваткиназа

ADP
АТФ

2 × Пируват

2 × 

Подготовительный этап [ править ]

Первые пять этапов гликолиза считаются подготовительной (или инвестиционной) фазой, поскольку они потребляют энергию для преобразования глюкозы в два трехуглеродных сахарных фосфата [2] ( G3P ).

d - Глюкоза ( Glc )Гексокиназа глюкокиназа ( HK ) трансферазы
α- d - глюкозо-6-фосфат ( G6P )
 
АТФH + + ADP
 
 

Первым шагом является фосфорилирование глюкозы семейством ферментов, называемых гексокиназами, с образованием глюкозо-6-фосфата (G6P). Эта реакция потребляет АТФ, но она поддерживает низкую концентрацию глюкозы, способствуя непрерывному транспорту глюкозы в клетку через переносчики плазматической мембраны. Кроме того, он блокирует утечку глюкозы - клетке не хватает транспортеров для G6P, и свободная диффузия из клетки предотвращается из-за заряженной природы G6P. Альтернативно, глюкоза может быть образована в результате фосфолиза или гидролиза внутриклеточного крахмала или гликогена.

В животных , изофермент гексокиназы называется глюкокиназа также используется в печени, который имеет гораздо меньшее сродство к глюкозе (K м в непосредственной близости от нормальной гликемии), и отличается регулирующими свойствами. Различное сродство к субстрату и альтернативная регуляция этого фермента отражают роль печени в поддержании уровня сахара в крови.

Кофакторы: Mg 2+

α- d - глюкозо-6-фосфат ( G6P )Фосфоглюкозоизомераза изомераза ( ПГИ ) изомеразы
β- d - фруктозо-6-фосфат ( F6P )
 
 
 

Затем G6P перестраивается во фруктозо-6-фосфат (F6P) глюкозо-фосфат-изомеразой . На этом этапе фруктоза также может вступить в гликолитический путь путем фосфорилирования.

Изменение структуры представляет собой изомеризацию, при которой G6P превращается в F6P. Для протекания реакции требуется фермент фосфоглюкозоизомераза. Эта реакция легко обратима при нормальных условиях клетки. Однако это часто происходит из-за низкой концентрации F6P, который постоянно расходуется на следующем этапе гликолиза. В условиях высокой концентрации F6P эта реакция легко протекает в обратном направлении. Этот феномен можно объяснить с помощью принципа Ле Шателье . Изомеризация до кетосахара необходима для стабилизации карбаниона на четвертой стадии реакции (ниже).

β- d - фруктозо-6-фосфат ( F6P )Фосфофруктокиназа ( ПФК-1 ) трансферазы
β- d - Фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )
 
АТФH + + ADP
 
 

Затраты энергии на другой АТФ на этом этапе оправданы двумя способами: гликолитический процесс (до этого этапа) становится необратимым, а подводимая энергия дестабилизирует молекулу. Поскольку реакция, катализируемая фосфофруктокиназой 1 (PFK-1), связана с гидролизом АТФ (энергетически выгодная стадия), она, по сути, необратима, и для осуществления обратного превращения во время глюконеогенеза необходимо использовать другой путь . Это делает реакцию ключевым регулятором (см. Ниже). Это также шаг, ограничивающий скорость.

Кроме того, второе событие фосфорилирования необходимо для образования двух заряженных групп (а не только одной) на последующей стадии гликолиза, обеспечивая предотвращение свободной диффузии субстратов из клетки.

Эту же реакцию может также катализировать пирофосфат-зависимая фосфофруктокиназа ( PFP или PPi-PFK ), которая содержится в большинстве растений, некоторых бактериях, архее и простейших, но не у животных. Этот фермент использует пирофосфат (PPi) в качестве донора фосфата вместо АТФ. Это обратимая реакция, увеличивающая гибкость гликолитического метаболизма. [19] Более редкий вариант АДФ-зависимого фермента PFK был идентифицирован у архей. [20]

Кофакторы: Mg 2+

β- d - Фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )Альдолаза ( ALDO ) лиазы
г - Глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ )Дигидроксиацетонфосфат ( DHAP )
+

Дестабилизация молекулы в предыдущей реакции позволяет альдолазе расщепить гексозное кольцо на два триозных сахара: дигидроксиацетонфосфат (кетоза) и глицеральдегид-3-фосфат (альдоза). Существует два класса альдолаз: альдолазы класса I, присутствующие у животных и растений, и альдолазы класса II, присутствующие в грибах и бактериях; два класса используют разные механизмы расщепления кетозного кольца.

Электроны, делокализованные при разрыве углерод-углеродной связи, ассоциируют со спиртовой группой. Образующийся карбанион стабилизируется структурой самого карбаниона за счет резонансного распределения заряда и присутствия простетической группы заряженных ионов.

Дигидроксиацетонфосфат ( DHAP )Триозофосфат-изомераза ( TPI )
изомераза		г - Глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ )
 
 
 

Триозофосфат-изомераза быстро превращает дигидроксиацетонфосфат с глицеральдегид-3-фосфатом ( GADP ), который далее переходит в гликолиз. Это выгодно, поскольку он направляет дигидроксиацетонфосфат по тому же пути, что и глицеральдегид-3-фосфат, упрощая регулирование.

Фаза выплаты [ править ]

Вторая половина гликолиза известна как фаза отдачи, характеризующаяся чистым приростом богатых энергией молекул АТФ и НАДН. [2] Поскольку глюкоза приводит к образованию двух триозных сахаров на подготовительной фазе, каждая реакция в фазе отдачи происходит дважды на молекулу глюкозы. Это дает 2 молекулы НАДН и 4 молекулы АТФ, что приводит к чистому приросту 2 молекул НАДН и 2 молекул АТФ от гликолитического пути на глюкозу.

Глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ )Глицеральдегид фосфат дегидрогеназы ( GAPDH ) оксидоредуктазы
г - 1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3BPG )
 
НАД + + P iНАДН + Н +
  
 
 

Альдегидные группы триозных сахаров окисляются , и к ним добавляется неорганический фосфат , образуя 1,3-бисфосфоглицерат .

Водород используется для восстановления двух молекул НАД + , носителя водорода, с получением НАДН + Н + для каждой триозы.

Баланс атомов водорода и баланс заряда поддерживаются, потому что фосфатная (P i ) группа фактически существует в форме гидрофосфатного аниона (HPO 4 2− ), [7] который диссоциирует, внося дополнительный ион H + и заряд -3 с обеих сторон.

Здесь арсенат (AsO 4 3- ), анион, родственный неорганическому фосфату, может заменять фосфат в качестве субстрата с образованием 1-арсено-3-фосфоглицерата. Это, однако, нестабильно и легко гидролизуется с образованием 3-фосфоглицерата , промежуточного продукта на следующем этапе пути. Как следствие обхода этой стадии, молекула АТФ, образованная из 1-3 бисфосфоглицератов в следующей реакции, не будет образована, даже если реакция протекает. В результате арсенат препятствует гликолизу. [21]

1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3BPG )Фосфоглицераткиназы ( PGK ) трансферазы
3-фосфоглицерат ( 3PG )
 
ADPАТФ
  
 
 Фосфоглицераткиназа ( PGK )

Этот этап представляет собой ферментативный перенос фосфатной группы от 1,3-бисфосфоглицерата к АДФ с помощью фосфоглицераткиназы с образованием АТФ и 3-фосфоглицерата . На этом этапе гликолиз достиг точки безубыточности: 2 молекулы АТФ были израсходованы, и теперь синтезированы 2 новые молекулы. Эта стадия, одна из двух стадий фосфорилирования на уровне субстрата , требует АДФ; таким образом, когда в клетке много АТФ (и мало АДФ), эта реакция не происходит. Поскольку АТФ относительно быстро распадается, когда он не метаболизируется, это важный регуляторный пункт в гликолитическом пути.

ADP фактически существует как ADPMg - , а ATP как ATPMg 2- , уравновешивая заряды на -5 с обеих сторон.

Кофакторы: Mg 2+

3-фосфоглицерат ( 3PG )Фосфоглицератмутаза ( PGM ) мутазы
2-фосфоглицерат ( 2PG )
 
 
 

Фосфоглицератмутаза изомеризует 3-фосфоглицерат в 2-фосфоглицерат .

2-фосфоглицерат ( 2PG )Енолазы ( ENO ) лиазы
Фосфоенолпируват ( PEP )
 
H 2 O
 
 
 Энолаза ( ENO )

Затем энолаза превращает 2-фосфоглицерат в фосфоенолпируват . Эта реакция представляет собой реакцию элиминирования с участием механизма E1cB .

Кофакторы: 2 Mg 2+ , один «конформационный» ион для координации с карбоксилатной группой субстрата и один «каталитический» ион, который участвует в дегидратации.

Фосфоенолпируват ( PEP )Пируваткиназы ( ПК ) трансферазы
Пируват ( Pyr )
 
ADP + H +АТФ
 
 

Конечное фосфорилирование на уровне субстрата теперь формирует молекулу пирувата и молекулу АТФ с помощью фермента пируваткиназы . Это служит дополнительным регуляторным этапом, подобным этапу фосфоглицераткиназы.

Кофакторы: Mg 2+

Биохимическая логика [ править ]

Наличие более чем одной точки регуляции указывает на то, что промежуточные соединения между этими точками входят и покидают путь гликолиза другими процессами. Например, на первом регулируемом этапе гексокиназа превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Вместо того, чтобы продолжать путь гликолиза, это промежуточное соединение может быть преобразовано в запасные молекулы глюкозы, такие как гликоген или крахмал . Обратная реакция, например, разрушение гликогена, дает в основном глюкозо-6-фосфат; в реакции образуется очень мало свободной глюкозы. Полученный таким образом глюкозо-6-фосфат может вступить в процесс гликолиза после первой контрольной точки.

На второй регулируемой стадии (третья стадия гликолиза) фосфофруктокиназа превращает фруктозо-6-фосфат во фруктозо-1,6-бисфосфат, который затем превращается в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат. Дигидроксиацетонфосфат можно удалить из гликолиза путем преобразования в глицерин-3-фосфат, который можно использовать для образования триглицеридов. [22] И наоборот, триглицериды могут расщепляться на жирные кислоты и глицерин; последний, в свою очередь, может быть преобразован в дигидроксиацетонфосфат, который может вступить в гликолиз после второй контрольной точки.

Изменения свободной энергии [ править ]

Концентрация метаболитов в эритроцитах [23]
СложныйКонцентрация / мМ
Глюкоза5.0
Глюкозо-6-фосфат0,083
Фруктозо-6-фосфат0,014
Фруктозо-1,6-бисфосфат0,031
Дигидроксиацетонфосфат0,14
Глицеральдегид-3-фосфат0,019
1,3-бисфосфоглицерат0,001
2,3-бисфосфоглицерат4.0
3-фосфоглицерат0,12
2-фосфоглицерат0,03
Фосфоенолпируват0,023
Пируват0,051
АТФ1,85
ADP0,14
P i1.0

Изменение свободной энергии Δ G для каждого шага пути гликолиза можно рассчитать с использованием Δ G = Δ G ° '+ RT ln Q , где Q - коэффициент реакции . Для этого необходимо знать концентрации метаболитов . Все эти значения доступны для эритроцитов , за исключением концентраций НАД + и НАДН. Отношение НАД + к НАДН в цитоплазме составляет примерно 1000, что делает окисление глицеральдегид-3-фосфата (стадия 6) более благоприятным.

Используя измеренные концентрации на каждой ступени и стандартные изменения свободной энергии, можно рассчитать фактическое изменение свободной энергии. (Пренебрежение этим очень распространено - дельта G гидролиза АТФ в клетках не является стандартным изменением свободной энергии гидролиза АТФ, цитируемым в учебниках).

Изменение свободной энергии на каждом этапе гликолиза [24]
ШагРеакцияΔ G ° '/ (кДж / моль)Δ G / (кДж / моль)
1Глюкоза + АТФ 4- → Глюкозо-6-фосфат 2- + АДФ 3- + H +−16,7−34
2Глюкозо-6-фосфат 2- → Фруктозо-6-фосфат 2-1,67−2,9
3Фруктозо-6-фосфат 2- + АТФ 4- → Фруктозо-1,6-бисфосфат 4- + АДФ 3- + H +-14,2−19
4Фруктозо-1,6-бисфосфат 4- → Дигидроксиацетонфосфат 2- + Глицеральдегид-3-фосфат 2-23,9-0,23
5Дигидроксиацетонфосфат 2- → Глицеральдегид-3-фосфат 2-7,562,4
6Глицеральдегид-3-фосфат 2- + P i 2- + NAD + → 1,3-Бисфосфоглицерат 4- + NADH + H +6.30-1,29
71,3-Бисфосфоглицерат 4- + АДФ 3- → 3-Фосфоглицерат 3- + АТФ 4-−18,90,09
83-Фосфоглицерат 3- → 2-Фосфоглицерат 3-4.40,83
92-Фосфоглицерат 3- → Фосфоенолпируват 3- + H 2 O1,81.1
10Фосфоенолпируват 3- + АДФ 3- + H + → Пируват - + АТФ 4-−31,7-23,0

Из измерения физиологических концентраций метаболитов в эритроците кажется, что около семи стадий гликолиза находятся в равновесии для этого типа клеток. Три ступени - с большими отрицательными изменениями свободной энергии - не находятся в равновесии и называются необратимыми ; такие шаги часто регулируются.

Этап 5 на рисунке показан позади других этапов, потому что этот этап является побочной реакцией, которая может снизить или увеличить концентрацию промежуточного глицеральдегид-3-фосфата. Это соединение превращается в дигидроксиацетонфосфат под действием фермента триозофосфатизомеразы, который является каталитически совершенным ферментом; ее скорость настолько высока, что можно предположить, что реакция находится в равновесии. Тот факт, что Δ G не равен нулю, указывает на то, что фактические концентрации в эритроците точно не известны.

Регламент [ править ]

Ферменты являются основными компонентами, которые управляют метаболическим путем, и, следовательно, изучение регуляторных механизмов этих ферментов даст нам представление о регуляторных процессах, влияющих на гликолиз. Всего существует 9 основных этапов гликолиза, которые управляются 14 различными ферментами. [25] Ферменты могут быть изменены или затронуты с помощью 5 основных регуляторных процессов, включая посттрансляционную модификацию (PTM) и локализацию.

Биологические механизмы, с помощью которых регулируются ферменты [ править ]

1. Экспрессия гена
2. Аллостерия
3. Взаимодействие белок-белок (PPI)
4. Посттрансляционная модификация (PTM)
5. Локализация

Регулирование инсулина у животных [ править ]

У животных регулирование уровня глюкозы в крови поджелудочной железой в сочетании с печенью является жизненно важной частью гомеостаза . В бета - клетки в панкреатических островках чувствительны к концентрации глюкозы в крови. [26] Повышение концентрации глюкозы в крови заставляет их выделять инсулин в кровь, что оказывает влияние, в частности, на печень, а также на жировые и мышечные клетки, заставляя эти ткани удалять глюкозу из крови. Когда уровень сахара в крови падает, бета-клетки поджелудочной железы прекращают производство инсулина, но вместо этого стимулируют соседние альфа-клетки поджелудочной железы, чтобы высвободить глюкагон.в кровь. [26] Это, в свою очередь, заставляет печень выделять глюкозу в кровь за счет расщепления накопленного гликогена и посредством глюконеогенеза. Если падение уровня глюкозы в крови происходит особенно быстро или сильно, другие сенсоры глюкозы вызывают выброс адреналина из надпочечников в кровь. Он действует так же, как глюкагон, на метаболизм глюкозы, но его действие более выражено. [26] В глюкагона печени и адреналина вызывают на фосфорилирование ключа, ограничивая ферменты гликолиза скорости, синтез жирных кислот , синтез холестерина, глюконеогенез и гликогенолиз. Инсулин оказывает на эти ферменты противоположное действие. [27] Фосфорилирование и дефосфорилирование этих ферментов (в конечном итоге в ответ на уровень глюкозы в крови) является доминирующим способом, которым эти пути контролируются в клетках печени, жира и мышц. Таким образом, фосфорилирование фосфофруктокиназы подавляет гликолиз, тогда как ее дефосфорилирование под действием инсулина стимулирует гликолиз. [27]

Регулирование ферментов, ограничивающих скорость [ править ]

Четыре регуляторных фермента - это гексокиназа (или глюкокиназа в печени), фосфофруктокиназа и пируваткиназа . Поток через гликолиз регулируется в зависимости от условий , как внутри , так и вне клеток. Внутренние факторы, регулирующие гликолиз, делают это в первую очередь для обеспечения АТФ в количестве, достаточном для нужд клетки. Внешние факторы действуют в первую очередь на печень , жировую ткань и мышцы , которые могут удалять большое количество глюкозы из крови после еды (тем самым предотвращая гипергликемию.путем хранения избытка глюкозы в виде жира или гликогена, в зависимости от типа ткани). Печень также способна выделять глюкозу в кровь между приемами пищи, во время голодания и физических упражнений, предотвращая таким образом гипогликемию посредством гликогенолиза и глюконеогенеза . Эти последние реакции совпадают с остановкой гликолиза в печени.

Кроме того, гексокиназа и глюкокиназа действуют независимо от гормональных эффектов в качестве контроля в точках входа глюкозы в клетки различных тканей. Гексокиназа реагирует на уровень глюкозо-6-фосфата (G6P) в клетке или, в случае глюкокиназы, на уровень сахара в крови, обеспечивая полностью внутриклеточный контроль гликолитического пути в различных тканях (см. Ниже ). [27]

Когда глюкоза была преобразована в G6P гексокиназой или глюкокиназой, она может быть преобразована в глюкозо-1-фосфат (G1P) для преобразования в гликоген , или она, альтернативно, преобразована гликолизом в пируват , который попадает в митохондрию, где он превращается в ацетил-КоА, а затем в цитрат . Избыток цитрата выводится из митохондрии обратно в цитозоль, где цитратлиаза АТФ регенерирует ацетил-КоА и оксалоацетат (ОАА). Затем ацетил-КоА используется для синтеза жирных кислот и холестерина., два важных способа использования избытка глюкозы, когда ее концентрация в крови высока. Ферменты, ограничивающие скорость, катализирующие эти реакции, выполняют эти функции, когда они дефосфорилируются под действием инсулина на клетки печени. Между приемами пищи, во время голодания , физических упражнений или гипогликемии глюкагон и адреналин попадают в кровь. Это заставляет гликоген печени превращаться обратно в G6P, а затем превращаться в глюкозу с помощью печеночно-специфического фермента глюкозо-6-фосфатазы.и попал в кровь. Глюкагон и адреналин также стимулируют глюконеогенез, который превращает неуглеводные субстраты в G6P, который присоединяется к G6P, полученному из гликогена, или заменяет его, когда запасы гликогена в печени истощены. Это критически важно для работы мозга, поскольку в большинстве условий мозг использует глюкозу в качестве источника энергии. [28] Одновременное фосфорилирование, в частности, фосфофруктокиназы , но также, в определенной степени, пируваткиназы, предотвращает гликолиз, происходящий одновременно с глюконеогенезом и гликогенолизом.

Гексокиназа и глюкокиназа [ править ]

Дрожжи гексокиназа В ( PDB : 1IG8 )

Все клетки содержат фермент гексокиназу , который катализирует превращение глюкозы, поступившей в клетку, в глюкозо-6-фосфат (G6P). Поскольку клеточная мембрана непроницаема для G6P, гексокиназа, по существу, переносит глюкозу в клетки, из которых она больше не может выйти. Гексокиназа подавляется высоким уровнем G6P в клетке. Таким образом, скорость поступления глюкозы в клетки частично зависит от того, насколько быстро G6P может быть удален за счет гликолиза и за счет синтеза гликогена (в клетках, хранящих гликоген, а именно в печени и мышцах). [27] [29]

Глюкокиназа , в отличие от гексокиназы , не ингибируется G6P. Это происходит в клетках печени и фосфорилирует только глюкозу, поступающую в клетку, с образованием глюкозо-6-фосфата (G6P), когда глюкозы в крови много. Это первая ступень гликолитического пути в печени, поэтому он обеспечивает дополнительный уровень контроля гликолитического пути в этом органе. [27]

Фосфофруктокиназа [ править ]

Bacillus stearothermophilus фосфофруктокиназа ( PDB : 6PFK )

Фосфофруктокиназа является важной контрольной точкой в ​​гликолитическом пути, поскольку это одна из необратимых стадий и имеет ключевые аллостерические эффекторы, АМФ и 2,6-бисфосфат фруктозы (F2,6BP).

Фруктозо-2,6-бисфосфат (F2,6BP) является очень мощным активатором фосфофруктокиназы (PFK-1), который синтезируется, когда F6P фосфорилируется второй фосфофруктокиназой ( PFK2 ). В печени, когда уровень сахара в крови является низким и глюкагон повышает цАМФ, PFK2 фосфорилируется протеинкиназы А . Фосфорилирование инактивирует PFK2 , и другой домен этого белка становится активным как фруктозобисфосфатаза-2 , которая превращает F2,6BP обратно в F6P. И глюкагон, и адреналин вызывают высокий уровень цАМФ в печени. Результатом более низкого уровня фруктозо-2,6-бисфосфата в печени является снижение активностифосфофруктокиназа и повышение активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы , что способствует глюконеогенезу (по сути, «обратному гликолизу»). Это согласуется с ролью печени в таких ситуациях, поскольку реакция печени на эти гормоны заключается в выделении глюкозы в кровь.

АТФ конкурирует с АМФ за аллостерический эффекторный сайт фермента PFK. Концентрация АТФ в клетках намного выше, чем у АМФ, обычно в 100 раз выше, [30], но концентрация АТФ не изменяется более чем примерно на 10% в физиологических условиях, тогда как 10% -ное падение АТФ приводит к 6- кратное увеличение AMP. [31] Таким образом, актуальность АТФ как аллостерического эффектора сомнительна. Повышение АМП является следствием уменьшения энергетического заряда в клетке.

Цитрат подавляет фосфофруктокиназу при тестировании in vitro , усиливая ингибирующий эффект АТФ. Однако сомнительно, что это значимый эффект in vivo , потому что цитрат в цитозоле используется в основном для преобразования в ацетил-КоА для синтеза жирных кислот и холестерина .

TIGAR , фермент, индуцированный p53, отвечает за регуляцию фосфофруктокиназы и защищает от окислительного стресса. [32] TIGAR - это единственный фермент с двойной функцией, который регулирует F2,6BP. Он может вести себя как фосфатаза (фруктуозо-2,6-бисфосфатаза), которая расщепляет фосфат по углероду-2, образуя F6P. Он также может вести себя как киназа (PFK2), добавляя фосфат на углерод-2 F6P, который продуцирует F2,6BP. У человека белок TIGAR кодируется геном C12orf5 . Фермент TIGAR будет препятствовать прямому развитию гликолиза, создавая накопление фруктозо-6-фосфата (F6P), которое изомеризуется в глюкозо-6-фосфат (G6P). Накопление G6P будет шунтировать углерод в пентозофосфатный путь. [33][34]

Пируваткиназа [ править ]

Дрожжи пируваткиназа ( PDB : 1A3W )
Основная статья: пируваткиназа

Фермент пируваткиназа катализирует последнюю стадию гликолиза, на которой образуются пируват и АТФ. Пируваткиназа катализирует перенос фосфатной группы от фосфоенолпирувата (PEP) к ADP , образуя одну молекулу пирувата и одну молекулу ATP .

Пируват - киназы печени косвенно регулируется адреналина и глюкагона , через протеинкиназы А . Эта протеинкиназа фосфорилирует пируваткиназу печени, дезактивируя ее. Мышечная пируваткиназа не ингибируется адреналиновой активацией протеинкиназы А. Глюкагон сигнализирует о голодании (глюкоза недоступна). Таким образом, при голодании гликолиз подавляется в печени, но не затрагивается в мышцах. Повышение уровня сахара в крови приводит к секреции инсулина , который активирует фосфопротеинфосфатазу I, что приводит к дефосфорилированию и активации пируваткиназы. Эти меры предотвращают активность пируваткиназы одновременно с ферментами, которые катализируют обратную реакцию ( пируваткарбоксилаза ифосфоенолпируваткарбоксикиназа ), предотвращая бесполезный цикл .

Процессы постгликолиза [ править ]

Общий процесс гликолиза:

Глюкоза + 2 НАД + + 2 АДФ + 2 P i → 2 пируват + 2 НАДН + 2 H + + 2 АТФ

Если бы гликолиз продолжался бесконечно, весь НАД + был бы израсходован, и гликолиз остановился бы. Чтобы позволить гликолизу продолжаться, организмы должны быть способны окислять НАДН обратно до НАД + . Как это выполняется, зависит от того, какой внешний акцептор электронов доступен.

Аноксическая регенерация НАД + [ необходима ссылка ] [ править ]

Один из способов сделать это - просто позволить пирувату произвести окисление; В этом процессе пируват превращается в лактат ( конъюгированное основание молочной кислоты) в процессе, называемом ферментацией молочной кислоты :

Пируват + НАД + Н + → лактат + НАД +

Этот процесс происходит в бактериях, участвующих в производстве йогурта (молочная кислота заставляет молоко свертываться). Этот процесс также происходит у животных в гипоксических (или частично анаэробных) условиях, например, в переутомленных мышцах, которым не хватает кислорода. Во многих тканях это крайнее клеточное средство для получения энергии; большинство тканей животных не переносят анаэробные условия в течение длительного периода времени.

Некоторые организмы, такие как дрожжи, превращают НАДН обратно в НАД + в процессе, называемом ферментацией этанола . В этом процессе пируват сначала превращается в ацетальдегид и диоксид углерода, а затем в этанол.

Молочная кислота брожения и этанола брожения может происходить в отсутствие кислорода. Эта анаэробная ферментация позволяет многим одноклеточным организмам использовать гликолиз в качестве единственного источника энергии.

Аноксическая регенерация НАД + является лишь эффективным средством выработки энергии во время коротких интенсивных упражнений у позвоночных в течение периода от 10 секунд до 2 минут во время максимального усилия у людей. (При более низкой интенсивности упражнений он может поддерживать мышечную активность ныряющих животных , таких как тюлени, киты и другие водные позвоночные, в течение гораздо более длительных периодов времени.) В этих условиях НАД +пополняется НАДН, отдающим свои электроны пирувату с образованием лактата. Это производит 2 молекулы АТФ на молекулу глюкозы, или около 5% энергетического потенциала глюкозы (38 молекул АТФ в бактериях). Но скорость, с которой производится АТФ таким образом, примерно в 100 раз выше скорости окислительного фосфорилирования. PH цитоплазмы быстро падает, когда ионы водорода накапливаются в мышцах, в конечном итоге подавляя ферменты, участвующие в гликолизе.

Чувство жжения в мышцах во время тяжелых упражнений можно объяснить высвобождением ионов водорода во время перехода к ферментации глюкозы от окисления глюкозы до углекислого газа и воды, когда аэробный метаболизм больше не может успевать за энергетическими потребностями мышц. Эти ионы водорода входят в состав молочной кислоты. Организм возвращается к этому менее эффективному, но более быстрому методу производства АТФ в условиях низкого содержания кислорода. Считается, что это было основным средством производства энергии у более ранних организмов до того, как кислород достиг высоких концентраций в атмосфере между 2000 и 2500 миллионами лет назад, и, таким образом, представлял бы более древнюю форму производства энергии, чем аэробное пополнение НАД + в клетки.

Печень млекопитающих избавляется от этого избытка лактата, превращая его обратно в пируват в аэробных условиях; см. цикл Кори .

Ферментация пирувата в лактат иногда также называется «анаэробным гликолизом», однако гликолиз заканчивается образованием пирувата независимо от наличия или отсутствия кислорода.

В двух приведенных выше примерах ферментации НАДН окисляется путем передачи двух электронов пирувату. Однако анаэробные бактерии используют широкий спектр соединений в качестве концевых акцепторов электронов в клеточном дыхании : азотистые соединения, такие как нитраты и нитриты; соединения серы, такие как сульфаты, сульфиты, диоксид серы и элементарная сера; углекислый газ; соединения железа; соединения марганца; соединения кобальта; и соединения урана.

Аэробная регенерация НАД + и удаление пирувата [ править ]

В аэробных организмах был разработан сложный механизм использования кислорода воздуха в качестве конечного акцептора электронов.

  • Во-первых, NADH + H +, образующийся в результате гликолиза, должен быть перенесен в митохондрию для окисления и, таким образом, для регенерации NAD +, необходимого для продолжения гликолиза. Однако внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для НАДН и НАД + . [35] Поэтому используются два «челнока» для транспортировки электронов от НАДН через митохондриальную мембрану. Они являются шатл малат-аспартат и шатл глицерофосфат . В первом случае электроны НАДН переносятся в цитозольный оксалоацетат с образованием малата.. Затем малат проходит через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс митохондрий, где он повторно окисляется NAD + с образованием внутримитохондриального оксалоацетата и NADH. Затем оксалоацетат повторно превращается в цитозоль посредством его преобразования в аспартат, который легко транспортируется из митохондрии. В глицерин-фосфате челночные электроны цитозольного НАДН переносятся на дигидроксиацетон с образованием глицерин-3-фосфата, который легко проходит через внешнюю мембрану митохондрий. Затем глицерин-3-фосфат повторно окисляется до дигидроксиацетона, отдавая свои электроны FAD вместо NAD + . [35] Эта реакция происходит на внутренней митохондриальной мембране, позволяя FADH2, чтобы отдавать свои электроны непосредственно коферменту Q ( убихинону ), который является частью цепи переноса электронов, которая в конечном итоге передает электроны молекулярному кислороду (O 2 ) с образованием воды и высвобождением энергии, в конечном итоге захваченной в форме АТФ. .
  • Конечный гликолитический продукт, пируват (плюс НАД + ) превращается в ацетил-КоА , СО 2 и НАДН + Н + в митохондриях в процессе, называемом декарбоксилированием пирувата .
  • Образующийся ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты (или цикл Кребса), где ацетильная группа ацетил-КоА превращается в двуокись углерода в результате двух реакций декарбоксилирования с образованием еще большего количества внутримитохондриального НАДН + Н + .
  • Внутри митохондриальной НАДН + Н + окисляется до NAD + в цепи переноса электронов , с использованием кислорода в качестве конечного акцептора электронов с образованием воды. Энергия, выделяющаяся во время этого процесса, используется для создания градиента ионов водорода (или протонов) через внутреннюю мембрану митохондрии.
  • Наконец, протонный градиент используется для производства около 2,5 АТФ на каждый НАДН + Н +, окисляемый в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . [35]

Превращение углеводов в жирные кислоты и холестерин [ править ]

Пируват, образующийся при гликолизе, является важным промежуточным звеном в превращении углеводов в жирные кислоты и холестерин . [36] Это происходит путем превращения пирувата в ацетил-КоА в митохондриях . Однако этот ацетил-КоА необходимо транспортировать в цитозоль, где происходит синтез жирных кислот и холестерина. Это не может произойти напрямую. Для получения цитозольного ацетил-КоА цитрат (полученный конденсацией ацетил-КоА с оксалоацетатом ) удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль . [36]Там он расщепляется цитратлиазой АТФ на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). Цитозольный ацетил-КоА может быть карбоксилирован ацетил-КоА-карбоксилазой в малонил-КоА , первую обязательную стадию синтеза жирных кислот , или его можно объединить с ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА ( HMG -CoA ), который является лимитирующей стадией, контролирующей синтез холестерина . [37]Холестерин может быть использован , как есть, в качестве структурного компонента клеточных мембран, или он может быть использован для синтеза стероидных гормонов , солей желчных кислот и витамин D . [29] [36] [37]

Превращение пирувата в оксалоацетат для цикла лимонной кислоты [ править ]

Молекулы пирувата, образующиеся в результате гликолиза, активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрицу, где они могут окисляться и объединяться с коферментом А с образованием CO 2 , ацетил-КоА и НАДН [29], либо они могут быть карбоксилированы ( с помощью пируваткарбоксилазы ) с образованием оксалоацетата . Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией (от греческого значения «наполнить»), увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, когда ткани требуется энергия ( например в сердцеи скелетные мышцы ) внезапно увеличиваются из-за активности. [38] В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например, цитрат, изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат и оксалоацетат) регенерируются на каждом этапе цикла. Таким образом, добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов к митохондрии означает, что это дополнительное количество сохраняется в течение цикла, увеличивая количество всех других промежуточных продуктов по мере превращения одного в другой. Следовательно, добавление оксалоацетата значительно увеличивает количество всех промежуточных продуктов лимонной кислоты, тем самым увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, превращая его ацетатный компонент в CO 2 и воду, с высвобождением энергии, достаточной для образования 11АТФ и 1 молекула ГТФ для каждой дополнительной молекулы ацетил-КоА, которая соединяется с оксалоацетатом в цикле. [38]

Чтобы катаплеротически удалить оксалоацетат из лимонного цикла, малат может транспортироваться из митохондрии в цитоплазму, уменьшая количество оксалоацетата, которое может быть регенерировано. [38] Кроме того, промежуточные соединения лимонной кислоты постоянно используются для образования различных веществ, таких как пурины, пиримидины и порфирины . [38]

Промежуточные звенья для других путей [ править ]

В этой статье основное внимание уделяется катаболической роли гликолиза в преобразовании потенциальной химической энергии в полезную химическую энергию во время окисления глюкозы до пирувата. Многие метаболиты гликолитического пути также используются анаболическими путями, и, как следствие, поток через этот путь имеет решающее значение для поддержания запаса углеродного скелета для биосинтеза.

Все следующие метаболические пути сильно зависят от гликолиза как источника метаболитов: и многие другие.

  • Пентозофосфатный путь , который начинается с дегидрирования глюкозо-6-фосфата , первого промежуточного продукта, образующегося при гликолизе, производит различные пентозные сахара и НАДФН для синтеза жирных кислот и холестерина .
  • Синтез гликогена также начинается с глюкозо-6-фосфата в начале гликолитического пути.
  • Глицерин для образования триглицеридов и фосфолипидов производится из гликолитического промежуточного соединения глицеральдегид-3-фосфата .
  • Различные постгликолитические пути:
  • Синтез жирных кислот
  • Синтез холестерина
  • Цикл лимонной кислоты, который, в свою очередь, приводит к:
  • Синтез аминокислот
  • Синтез нуклеотидов
  • Синтез тетрапиррола

Хотя глюконеогенез и гликолиз имеют много общих промежуточных звеньев, одно функционально не является ответвлением или притоком другого. В обоих путях есть два регуляторных шага, которые, когда они активны в одном пути, автоматически становятся неактивными в другом. Следовательно, два процесса не могут быть активными одновременно. [39] Действительно, если бы оба набора реакций были высокоактивными одновременно, чистым результатом был бы гидролиз четырех высокоэнергетических фосфатных связей (двух АТФ и двух ГТФ) за цикл реакции. [39]

НАД + является окислителем при гликолизе, как и в большинстве других метаболических реакций, дающих энергию (например, бета-окисление жирных кислот и во время цикла лимонной кислоты ). Полученный таким образом НАДН в основном используется для окончательного переноса электронов на О 2 для получения воды или, когда О 2 недоступен, для продуцируемых соединений, таких как лактат или этанол (см. Аноксическая регенерация НАД + выше). НАДН редко используется в синтетических процессах, за исключением глюконеогенеза . Во время синтеза жирных кислот и холестеринавосстановитель - НАДФН . Это различие иллюстрирует общий принцип, согласно которому НАДФН расходуется во время биосинтетических реакций, тогда как НАДН генерируется в реакциях с выделением энергии. [39] Источник НАДФН двоякий. Когда малат подвергается окислительному декарбоксилированию с помощью «НАДФ + -связанной малеинового фермента» пируват , СО 2 формируются и НАДФН. НАДФН также образуется пентозофосфатного пути , который преобразует глюкозу в рибозы, который может быть использован в синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот , или его можно катаболизировать до пирувата. [39]

Гликолиз при болезни [ править ]

Туберкулез [ править ]

Недавние исследования показывают, что хроническая инфекция Mycobacterium tuberculosis приводит к усилению регуляции гликолиза, это явление известно как гликолитический сдвиг. Гликолитический сдвиг отмечен повышенным потреблением глюкозы, повышенным потреблением глюкозы и увеличением производства лактата. Хроническая инфекция Mycobacterium tuberculosis в легких или инфекция Mycobacterium.bovis ex vivo вызывают гликолитический сдвиг. [40]

Диабет [ править ]

Поглощение глюкозы клетками происходит в ответ на сигналы инсулина, и впоследствии глюкоза расщепляется за счет гликолиза, снижая уровень сахара в крови. Однако низкие уровни инсулина, наблюдаемые при диабете, приводят к гипергликемии, когда уровни глюкозы в крови повышаются и глюкоза не усваивается клетками должным образом. Гепатоциты дополнительно способствуют этой гипергликемии через глюконеогенез . Гликолиз в гепатоцитах контролирует выработку глюкозы в печени, и когда глюкоза перепроизводится печенью без возможности расщепления организмом, возникает гипергликемия. [41]

Генетические заболевания [ править ]

Гликолитические мутации обычно редки из-за важности метаболического пути, это означает, что большинство возникающих мутаций приводят к неспособности клетки дышать и, следовательно, вызывают гибель клетки на ранней стадии. Однако наблюдаются некоторые мутации, одним из ярких примеров которых является дефицит пируваткиназы , приводящий к хронической гемолитической анемии.

Рак [ править ]

Клетки злокачественных опухолей выполняют гликолиз в десять раз быстрее, чем их аналоги из доброкачественных тканей. [42] Во время их возникновения ограниченная поддержка капилляров часто приводит к гипоксии (снижению поступления O2) в опухолевые клетки. Таким образом, эти клетки зависят от анаэробных метаболических процессов, таких как гликолиз для АТФ (аденозинтрифосфата). Некоторые опухолевые клетки сверхэкспрессируют специфические гликолитические ферменты, что приводит к более высокой скорости гликолиза. [43] Часто эти ферменты представляют собой изоферменты, традиционные ферменты гликолиза, которые различаются по своей чувствительности к традиционному ингибированию с помощью обратной связи. Повышение гликолитической активности в конечном итоге противодействует эффектам гипоксии за счет выработки достаточного количества АТФ из этого анаэробного пути. [44]Это явление было впервые описано в 1930 году Отто Варбургом и получило название эффекта Варбурга . Гипотеза Варбурга утверждает, что рак в первую очередь вызван дисфункциональностью митохондриального метаболизма, а не неконтролируемым ростом клеток. Для объяснения эффекта Варбурга был выдвинут ряд теорий. Одна из таких теорий предполагает, что повышенный гликолиз является нормальным защитным процессом организма и что злокачественные изменения могут быть в первую очередь вызваны энергетическим обменом. [45]

Этот высокий уровень гликолиза имеет важные медицинские применения, как высокий аэробный гликолиз от злокачественных опухолей , используемых в клинике для диагностики и лечение ответов монитора рака от визуализации поглощения 2- 18 F-2-дезоксиглюкоза (ФДГ) (а радиоактивная модифицированные гексокиназы подложка ) с позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). [46] [47]

В настоящее время ведутся исследования по влиянию на метаболизм митохондрий и лечению рака путем снижения гликолиза и, таким образом, голодания раковых клеток различными новыми способами, включая кетогенную диету . [48] [49] [50]

Интерактивная карта проезда [ править ]

На диаграмме ниже показаны названия белков человека. Названия у других организмов могут отличаться, и количество изоферментов (таких как HK1, HK2, ...), вероятно, тоже будет другим.

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: " GlycolysisGluconeogenesis_WP534 " .

Альтернативная номенклатура [ править ]

Некоторые метаболиты гликолиза имеют альтернативные названия и номенклатуру. Отчасти это связано с тем, что некоторые из них являются общими для других путей, таких как цикл Кальвина .

Эта статьяАльтернатива
1ГлюкозаGlcДекстроза
2Глюкозо-6-фосфатG6P
3Фруктозо-6-фосфатF6P
4Фруктозо-1,6-бисфосфатF1,6BP1,6-дифосфат фруктозыFBP; СвДП; F1,6DP
5ДигидроксиацетонфосфатDHAPФосфат глицерона
6Глицеральдегид-3-фосфатGADP3-фосфоглицеральдегидPGAL; G3P; GALP; ЗАЗОР; TP
71,3-бисфосфоглицерат1,3BPGГлицерат-1,3-бисфосфат,
глицерат-1,3-дифосфат,
1,3-дифосфоглицерат		PGAP; БПГ; DPG
83-фосфоглицерат3PGГлицерат-3-фосфатPGA; GP
92-фосфоглицерат2PGГлицерат-2-фосфат
10ФосфоенолпируватPEP
11ПируватPyrПировиноградная кислота

Структура компонентов гликолиза в проекциях Фишера и полигональной модели [ править ]

Промежуточные продукты гликолиза, изображенные в проекциях Фишера, показывают постепенное изменение химического состава. Такое изображение можно сравнить с представлением полигональной модели. [51] Другое сравнение проекций Фишера и полигональной модели гликолиза показано на видео. [52] Видеоанимации на том же канале в Youtube можно увидеть для другого метаболического пути (цикл Кребса), а также представления и применения полигональной модели в органической химии [53]

Гликолиз - структура компонентов анаэробного гликолиза показана с использованием проекций Фишера, слева, и полигональной модели, справа. Соединения соответствуют глюкозе (GLU), глюкозо-6-фосфату (G6P), фруктозо-6-фосфату (F6P), 1,6-бисфосфату фруктозы (F16BP), дигидроксиацетонфосфату (DHAP), глицеральдегид-3-фосфату (GA3P), 1 , 3-бисфосфоглицерат (13BPG), 3-фосфоглицерат (3PG), 2-фосфоглицерат (2PG), фосфоенолпируват (PEP), пируват (PIR) и лактат (LAC). Ферменты, которые участвуют в этом пути, обозначены подчеркнутыми числами и соответствуют гексокиназе ( 1 ), глюкозо-6-фосфат-изомеразе ( 2 ), фосфофруктокиназе-1 ( 3 ), фруктозобисфосфатальдолазе ( 4 ), триозофосфат-изомеразе ( 5).), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа ( 5 ), фосфоглицераткиназа ( 7 ), фосфоглицератмутаза ( 8 ), фосфопируватгидратаза (енолаза) ( 9 ), пируваткиназа ( 10 ) и лактатдегидрогеназа ( 11 ). Участвующие коферменты (НАД + , НАДН + Н + , АТФ и АДФ), неорганический фосфат, H 2 O и CO 2 в этих представлениях были опущены. Реакции фосфорилирования АТФ, а также реакции фосфорилирования АДФ на более поздних стадиях гликолиза показаны как ~ P, соответственно входящие или выходящие из пути. Реакции окисления с использованием НАД + или НАДН наблюдаются как атомы водорода «2Н», выходящие или попадающие в путь.

См. Также [ править ]

  • Катаболизм углеводов
  • Цикл лимонной кислоты
  • Цикл Кори
  • Ферментация (биохимия)
  • Глюконеогенез
  • Гликолитическая осцилляция
  • Пентозофосфатный путь
  • Пируват декарбоксилирования
  • Триозная киназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ Alfarouk, Халид O .; Вердуско, Даниэль; Раух, Кирилл; Муддатир, Абдель Халиг; Башир, Адиль Х.Х .; Elhassan, Gamal O .; Ибрагим, Мунтасер Э .; Ороско, Джулиан Дэвид Поло; Кардоне, Роза Анджела; Решкин, Стефан Дж .; Харгинди, Сальвадор (18 декабря 2014 г.). «Гликолиз, метаболизм опухоли, рост и распространение рака. Новая этиопатогенная перспектива на основе pH и терапевтический подход к старому вопросу рака» . Онкология . 1 (12): 777–802. DOI : 10.18632 / oncoscience.109 . PMC 4303887 . PMID 25621294 .  
  2. ^ a b c d Гликолиз - Анимация и заметки
  3. ^ Бейли, Регина. «10 шагов гликолиза» .
  4. ^ Романо, AH; Конвей, Т. (1996). «Эволюция метаболических путей углеводов». Res Microbiol . 147 (6–7): 448–55. DOI : 10.1016 / 0923-2508 (96) 83998-2 . PMID 9084754 . 
  5. ^ Келлер; Ральсер; Турчин (апрель 2014 г.). «Неферментативный гликолиз и реакции, подобные пути пентозофосфата в вероятном архейском океане» . Mol Syst Biol . 10 (4): 725. DOI : 10.1002 / msb.20145228 . PMC 4023395 . PMID 24771084 .  
  6. ^ Ким BH, Gadd GM. (2011) Бактериальная физиология и метаболизм, 3-е издание.
  7. ^ а б пер., АН; Вентилятор, TW -M .; Хигаси, РМ (2009). «Метаболический ацидоз и важность сбалансированных уравнений». Метаболомика . 5 (2): 163–165. DOI : 10.1007 / s11306-008-0142-2 . S2CID 35500999 . 
  8. ^ Барнетт JA (апрель 2003 г.). «История исследований дрожжей 5: путь брожения». Дрожжи . 20 (6): 509–543. DOI : 10.1002 / yea.986 . PMID 12722184 . 
  9. ^ «Луи Пастер и алкогольное брожение» . www.pasteurbrewing.com . Архивировано из оригинала на 2011-01-13 . Проверено 23 февраля 2016 .
  10. ^ «Дрожжи, брожение, пиво, вино» . www.nature.com . Проверено 23 февраля 2016 .
  11. ^ Колер, Роберт (1971-03-01). «Предпосылки к открытию Эдуардом Бухнером бесклеточной ферментации». Журнал истории биологии . 4 (1): 35–61. DOI : 10.1007 / BF00356976 . ISSN 0022-5010 . PMID 11609437 . S2CID 46573308 .   
  12. ^ "Эдуард Бюхнер - Биографический" . www.nobelprize.org . Проверено 23 февраля 2016 .
  13. ^ Корниш-Боуден, Атель (1997). «Открытие Хардена и Янга фруктозо-1,6-бисфосфата». Новое пиво в старой бутылке: Эдуард Бюхнер и рост биохимических знаний . Валенсия, испания. С. 135–148.
  14. ^ a b Палмер, Грэм. "Глава 3". Биос 302 . http://www.bioc.rice.edu/~graham/Bios302/chapters/ .CS1 maint: location ( ссылка )
  15. ^ Корниш-Боуден, Атель (1997). «Открытие Хардена и Янга фруктозо-1,6-бисфосфата». Новое пиво в старой бутылке: Эдуард Бюхнер и рост биохимических знаний . Валенсия, испания. С. 151–158.
  16. ^ «Отто Мейерхоф - Биографический» . www.nobelprize.org . Проверено 23 февраля 2016 .
  17. ^ a b c Кресдж, Николь; Симони, Роберт Д.; Хилл, Роберт Л. (28 января 2005 г.). «Отто Фриц Мейерхоф и выяснение гликолитического пути» . Журнал биологической химии . 280 (4): e3. ISSN 0021-9258 . PMID 15665335 .  
  18. ^ "Эмбден, Густав - Словарное определение Эмбдена, Густава | Encyclopedia.com: БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-словарь" . www.encyclopedia.com . Проверено 23 февраля 2016 .
  19. ^ Ривз, RE; Южный ди-джей; Blytt HJ; Уоррен Л.Г. (1974). «Пирофосфат: D-фруктозо-6-фосфат-1-фосфотрансфераза. Новый фермент с гликолитической функцией 6-фосфат-1-фосфотрансферазы». J Biol Chem . 249 (24): 7737–7741. PMID 4372217 . 
  20. ^ Селиг, М .; Ксавье КБ; Santos H .; Шёнхейт П. (1997). «Сравнительный анализ гликолитических путей Эмбдена-Мейерхофа и Энтнера-Дудорова у гипертермофильных архей и бактерии Thermotoga ». Arch Microbiol . 167 (4): 217–232. DOI : 10.1007 / BF03356097 . PMID 9075622 . S2CID 19489719 .  
  21. ^ Гарретт, Реджинальд Х .; Гришэм, Чарльз М. (2012). Биохимия . Cengage Learning; 5 издание. ISBN 978-1-133-10629-6.
  22. ^ Берг, JM; Тимочко, JL; Страйер, Л. (2007). Биохимия (6-е изд.). Нью-Йорк: Фриман. п. 622. ISBN 978-0716787242.
  23. ^ Garrett, R .; Гришэм, CM (2005). Биохимия (3-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Томсон Брукс / Коул. п. 584. ISBN 978-0-534-49033-1.
  24. ^ Garrett, R .; Гришэм, CM (2005). Биохимия (3-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Томсон Брукс / Коул. С. 582–583. ISBN 978-0-534-49033-1.
  25. ^ Hollinshead WD, Родригес S, Мартин HG, Ван G, Baidoo EE, Sale KL, Keasling JD, Mukhopadhyay A, Tang YJ. Изучение гликолитических путей Escherichia coli, репрессии катаболитов и канализации метаболитов с использованием мутантов Δ pfk. Биотехнология для биотоплива. 2016 декабрь; 9 (1): 1-3.
  26. ^ a b c Koeslag, Johan H .; Сондерс, Питер Т .; Тербланш, Эльмари (2003). «Тематический обзор: переоценка гомеостата глюкозы в крови, который всесторонне объясняет комплекс X синдрома диабета 2 типа» . Журнал физиологии . 549 (Pt 2): 333–346. DOI : 10.1113 / jphysiol.2002.037895 . PMC 2342944 . PMID 12717005 .  
  27. ^ а б в г д Страйер, Люберт (1995). «Гликолиз». В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 483–508. ISBN 0-7167-2009-4.
  28. ^ Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. п. 773. ISBN 0-7167-2009-4.
  29. ^ a b c Воет, Дональд; Джудит Г. Воет; Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание . Джон Вили и сыновья, Inc., стр.  547, 556 . ISBN 978-0-471-21495-3.
  30. ^ Beis, I .; Ньюсхолм, EA (1975). «Содержание адениновых нуклеотидов, фосфагенов и некоторых промежуточных продуктов гликолиза в мышцах покоя позвоночных и беспозвоночных» . Biochem J . 152 (1): 23–32. DOI : 10.1042 / bj1520023 . PMC 1172435 . PMID 1212224 .  
  31. ^ Voet Д. и Voet JG (2004). Биохимия, 3-е издание (Нью-Йорк, John Wiley & Sons, Inc.).
  32. ^ Лаки, Джон (2010). ТИГАРЬ . Оксфордский справочник в Интернете: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780199549351.
  33. ^ Bensaad, Карим (16 июля 2006). «TIGAR, p53-индуцируемый регулятор гликолиза и апоптоза». Cell . 126 (I): 107–120. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.05.036 . PMID 16839880 . S2CID 15006256 .  
  34. ^ "TIGAR TP53 индуцировал гликолиз регуляторную фосфатазу [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 мая 2018 .
  35. ^ a b c Страйер, Люберт (1995). "Окислительного фосфорилирования.". В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 537–549. ISBN 0-7167-2009-4.
  36. ^ a b c Страйер, Люберт (1995). «Метаболизм жирных кислот». В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 603–628. ISBN 0-7167-2009-4.
  37. ^ a b Страйер, Люберт (1995). «Биосинтез мембранных липидов и стероидов». В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 691–707. ISBN 0-7167-2009-4.
  38. ^ a b c d Страйер, Люберт (1995). «Цикл лимонной кислоты». В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 509–527, 569–579, 614–616, 638–641, 732–735, 739–748, 770–773. ISBN 0-7167-2009-4.
  39. ^ a b c d Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 559–565, 574–576, 614–623. ISBN 0-7167-2009-4.
  40. ^ Махла, RS; и другие. (2021 год). «NIX-опосредованная митофагия регулирует метаболическое перепрограммирование в фагоцитарных клетках во время микобактериальной инфекции». Туберкулез . 126 (январь): 102046. doi : 10.1016 / j.tube.2020.102046 .
  41. ^ Го, Синь; Ли, Хунгуй; Сюй, Ханг; Ву, Шилунг; Донг, Хуэй; Лу, Фуэр; Ланге, Алекс Дж .; У, Чаодун (2012-08-01). «Гликолиз в контроле гомеостаза глюкозы в крови» . Acta Pharmaceutica Sinica Б . 2 (4): 358–367. DOI : 10.1016 / j.apsb.2012.06.002 . ISSN 2211-3835 . 
  42. ^ Альфарук, нокаут; Verduzco, D; Rauch, C; Муддатир, AK; Адиль, HH; Эльхассан, GO; Ибрагим, Мэн; Дэвид Поло Ороско, Дж; Кардоне, РА; Решкин, SJ; Харгинди, S (2014). «Гликолиз, метаболизм опухоли, рост и распространение рака. Новая этиопатогенная перспектива на основе pH и терапевтический подход к старому вопросу рака» . Онкология . 1 (12): 777–802. DOI : 10.18632 / oncoscience.109 . PMC 4303887 . PMID 25621294 .  
  43. ^ Альфарук, нокаут; Shayoub, ME; Муддатир, AK; Эльхассан, GO; Башир, АХ (22 июля 2011 г.). «Эволюция метаболизма опухолей может отражать канцерогенез как процесс обратной эволюции (разрушение многоклеточности)» . Раки . 3 (3): 3002–17. DOI : 10,3390 / cancers3033002 . PMC 3759183 . PMID 24310356 .  
  44. ^ Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  45. ↑ Gold, Джозеф (октябрь 2011 г.). "Что такое рак?" . Архивировано из оригинального 19 мая 2018 года . Проверено 8 сентября 2012 года .
  46. ^ "4320139 549..559" (PDF) . Проверено 5 декабря 2005 года .
  47. ^ "ПЭТ сканирование: ПЭТ Scan Info показывает ..." Проверен декабрь +5, +2005 .
  48. ^ Шварц, L; Сейфрид, Т; Альфарук, нокаут; Да Вейга Морейра, Дж .; Фейс, С. (апрель 2017 г.). «Эффект вне Варбурга: эффективное лечение рака, направленное на специфический метаболизм опухоли и нарушение регуляции pH». Семинары по биологии рака . 43 : 134–138. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2017.01.005 . PMID 28122260 . 
  49. ^ Шварц, L; Супуран, CT; Альфарук, КО (2017). «Эффект Варбурга и признаки рака». Противораковые средства в медицинской химии . 17 (2): 164–170. DOI : 10.2174 / 1871520616666161031143301 . PMID 27804847 . 
  50. ^ Maroon, J; Bost J; Амос А; Zuccoli G (май 2013 г.). «Кетогенная диета с ограничением калорий для лечения мультиформной глиобластомы» . Журнал детской неврологии . 28 (8): 1002–1008. DOI : 10.1177 / 0883073813488670 . PMID 23670248 . S2CID 1994087 .  
  51. ^ Bonafe, CFS; Биспо, JAC; де Жезус, МБ (2018). Полигональная модель: простое представление биомолекул как инструмент обучения метаболизму. Биохимия и молекулярная биология образования. 46: 66-75. DOI - 10.1002 / bmb.21093.
  52. ^ Bonafè, Carlos (23 сентября 2019). «Введение в полигональную модель - ЧАСТЬ 1. Гликолиз и структура участвующих молекул» . YouTube .
  53. ^ "Анимация метаболизма и полигональная модель" . YouTube . Проверено 11 декабря 2019 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Подробный гликолиза Анимация обеспечивается с помощью МСБМБ ( Adobe Flash требуется)
  • Гликолитические ферменты в гликолизе в RCSB PDB
  • Гликолитический цикл с анимацией на wdv.com
  • Метаболизм, клеточное дыхание и фотосинтез - виртуальная библиотека биохимии, молекулярной биологии и клеточной биологии
  • Химическая логика гликолиза в ufp.pt
  • Плакат Expasy о биохимических путях на выставке ExPASy
  • Медицинская мнемоника .com : 317 5468
  • metpath : интерактивное представление гликолиза
Библиотечные ресурсы о
гликолизе
  • Ресурсы в вашей библиотеке