Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GP41
PDB 1f23 EBI.jpg
Пример кристаллической структуры гликопротеина оболочки ВИЧ-1 Gp41
Идентификаторы
СимволGP41
PfamPF00517
ИнтерПроIPR000328
SCOP22siv / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Гликопротеид gp41 также известный как гликопротеин 41 является субъединицей огибающего белкового комплекса из ретровирусов , в том числе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Gp41 - это трансмембранный белок, который содержит в своем эктодомене несколько сайтов , необходимых для инфицирования клеток-хозяев. В связи с тем, что он играет важную роль в инфицировании клеток-хозяев, он также привлекает большое внимание как потенциальная мишень для вакцин против ВИЧ .

Генные и посттрансляционные модификации [ править ]

Основная статья: цикл репликации ВИЧ

Гликопротеид gp41 кодируется с gp120 , как один gp160 по окр гена ВИЧ. Затем Gp160 сильно гликозилируется и протеолитически расщепляется фурином , протеазой клетки- хозяина . Высокое гликозилирование гликопротеинов, кодируемых env, позволяет им ускользать от иммунной системы человеческого организма . Однако, в отличие от gp120, gp41 менее гликозилирован и более консервативен (менее склонен к генетическим вариациям ). [1] После того, как gp160 был расщеплен на его индивидуальные субъединицы, субъединицы затем нековалентно связываются на поверхности вирусной оболочки .

Структура [ править ]

Gp41 и gp120, когда они нековалентно связаны друг с другом, называются комплексом шипа оболочки и образуются как гетеротример из трех gp41 и трех gp120. [2] Эти комплексы, обнаруженные на поверхности ВИЧ, ответственны за прикрепление, слияние и, в конечном итоге, за инфицирование клеток-хозяев. Структура имеет форму клетки с полым центром, препятствующим доступу антител . В то время как gp120 находится на поверхности вирусной оболочки, gp41 представляет собой трансмембранную часть комплекса белка-шипа с частью гликопротеина, постоянно скрытой внутри вирусной оболочки. [3]

Gp41 имеет три заметных участка в последовательности: эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Эктодомен, который содержит остатки 511-684, может быть далее разбит на область слитого пептида (остатки 512-527), спиральный N-концевой гептадный повтор (NHR) и C-концевой гептадный повтор (CHR). [3] [4] В дополнение к этим областям существует также область петли, которая содержит дисульфидные связи, которые стабилизируют структуру шпильки (складчатую конформацию gp41), и область, называемую проксимальной внешней областью мембраны (MPER), которая содержит изгибы, которые являются областями-мишенями антигена . [3] [1]Область гибридного пептида обычно скрыта или скрыта нековалентными взаимодействиями между gp120 и gp41 в точке, которая выглядит как тор . Это предотвращает взаимодействие слитого пептида с другими областями, которые не являются предполагаемой целевой областью. [2]

Функция [ править ]

В свободном вирионе слитые пептиды на амино-концах gp41 находятся внутри комплекса оболочки в неактивном нефузогенном состоянии, которое стабилизируется нековалентной связью с gp120 . Gp120 связывается с CD4 и корецептором ( CCR5 или CXCR4 ), обнаруженным на чувствительных клетках, таких как Т-хелперы и макрофаги . [5]В результате в белках gp120 и gp41 происходит каскад конформационных изменений. Эти конформационные изменения начинаются с gp120, который перестраивается, открывая сайты связывания для упомянутых выше корецепторов. Ядро gp41 затем складывается в структуру из шести спиральных пучков (спиральная спираль), обнажая ранее скрытые гидрофобные слитые пептиды gp41, которые вставляются в мембрану клетки-хозяина, обеспечивая слияние. [2] Этому процессу слияния способствует конформационная структура шпильки. [6] [7] Внутреннее ядро ​​этой конформации состоит из 3 NHR, которые имеют гидрофобные карманы, которые позволяют ему связываться антипараллельно со специфическими остатками на CHR. [4] [2]Процесс активации происходит легко, что свидетельствует о том, что неактивное состояние gp41 является метастабильным, а конформационные изменения позволяют gp41 достичь его более стабильного активного состояния. Более того, эти конформационные изменения - необратимые процессы. [8]

Процесс слияния ВИЧ-1. Он включает обе субъединицы комплекса шипа оболочки. Примечательно, что gp41 показан зеленым цветом с его трансмембранной областью, скрытой в мембране вириона, оба сегмента гептадных повторов (CHR ближе к вирусу и NHR ближе к клетке-хозяину) до и после конформационных изменений, а также N-концевой конец эктодомен серым цветом. На последних двух панелях, обозначенных красными стрелками, gp41 наблюдается после проникновения в клетку-хозяина и после конформационного изменения, приводящего к шестиспиральному пучку, который сближает вирусную и клеточную мембраны.

Как мишень для наркотиков [ править ]

Взаимодействие слитых пептидов gp41 с клеткой-мишенью вызывает образование промежуточной структуры, предшествующей шпильке, которая связывает и сливает мембраны вируса и хозяина вместе. Структура до шпильки имеет относительно длительный период полужизни, что делает ее потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства и ингибирующих пептидов. [9]

Энфувиртид (также известный как Т-20) представляет собой лекарственный ингибитор слияния альфа-пептидов, состоящий из 36 остатков, который связывается со структурой до шпильки и предотвращает слияние мембран и проникновение ВИЧ-1 в клетку. Уязвимость этой структуры инициировала разработку целого спектра лекарств, предотвращающих слияние. [10] [11] При разработке этих лекарств исследователи сталкиваются с проблемами, потому что конформация, допускающая ингибирование, возникает очень быстро, а затем перестраивается. [12]Энфувиритид имеет низкую пероральную доступность, быстро перерабатывается и выводится из организма. У некоторых штаммов ВИЧ также развилась устойчивость к Т-20. Чтобы обойти трудности, связанные с использованием T-20, исследователи искали ингибиторы на основе пептидов. [3] Также было показано, что различные природные молекулы связывают gp41 и предотвращают проникновение ВИЧ-1. [13]

MPER - одна из областей, которая была изучена в качестве потенциальной мишени из-за ее способности распознаваться широко нейтрализующими антителами (bNAbs) , но она не была очень хорошей мишенью, потому что иммунный ответ, который она вызывает, не очень сильный и потому что это часть gp41, которая проникает через клеточную мембрану (и тогда она не может быть достигнута антителами). [14] В дополнение к антигенсвязывающим областям на изгибах MPER существуют и другие мишени, которые могут оказаться эффективными антигенсвязывающими областями, включая гидрофобные карманы ядра NHR, которое формируется после конформационного изменения в gp41, которое создает шестиспиральную пучок. [1] Эти карманы потенциально могут служить мишенями для низкомолекулярных ингибиторов. [4]Пептид слияния на N-конце gp41 также является потенциальной мишенью, поскольку он содержит нейтрализующие эпитопы антител. [15] N36 и C34, или пептиды на основе NHR и CHR (или короткие последовательности аминокислот, которые имитируют части gp41) также могут действовать как эффективные антигены из-за их высокой аффинности связывания. Помимо того, что он имеет гораздо более высокое сродство к связыванию по сравнению с его мономером, C34 также очень хорошо ингибирует T-20-устойчивый ВИЧ, что делает его потенциально хорошей альтернативой лечению с участием энфувиритида. [12] Низкомолекулярные ингибиторы, способные связываться с двумя гидрофобными карманами одновременно, также оказались в 40-60 раз более эффективными и имеют потенциал для дальнейших разработок. [16]Совсем недавно интерфейс gp120-gp41 рассматривается как цель для bNAbs. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Вибмер, Константинос Курт; Мур, Пенни Л .; Моррис, Линн (2015). «Широко нейтрализующие мишени антител к ВИЧ» . Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 10 (3): 135–143. DOI : 10,1097 / coh.0000000000000153 . PMC  4437463 . PMID  25760932 .
  2. ^ a b c d Мао, Юдун; Ван, Липин; Гу, Кристофер; Хершхорн, Алон; Сян, Ши-Хуа; Хаим, Гилель; Ян, Синьчжэнь; Содроски, Джозеф (2012). «Субъединичная организация мембраносвязанного тримерного гликопротеина оболочки ВИЧ-1» . Структурная и молекулярная биология природы . 19 (9): 893–899. DOI : 10.1038 / nsmb.2351 . PMC 3443289 . PMID 22864288 .  
  3. ^ a b c d Yi, Hyun A .; Фохтман, Брайан Ч .; Риццо, Роберт С.; Джейкобс, Эми (01.01.2016). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем нацеливания на трансмембранную субъединицу оболочки gp41» . Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–294. DOI : 10.2174 / 1570162x14999160224103908 . ISSN 1873-4251 . PMC 4909398 . PMID 26957202 .   
  4. ^ a b c Лу, Лу; Ю, Фэй; Цай, Лифенг; Дебнат, Асим; Цзян, Шибо (2015). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов проникновения ВИЧ, специально нацеленных на gp120 или gp41» . Актуальные темы медицинской химии . 16 (10): 1074–1090. DOI : 10.2174 / 1568026615666150901114527 . PMC 4775441 . PMID 26324044 .  
  5. Перейти ↑ Chan DC, Kim PS (май 1998 г.). «Поступление ВИЧ и его подавление». Cell . 93 (5): 681–4. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81430-0 . PMID 9630213 . S2CID 10544941 .  
  6. ^ Номура, Ватару; Мидзугути, Такааки; Тамамура, Хирокадзу (01.07.2016). «Мультимеризованные пептиды, производные от ВИЧ-gp41, как ингибиторы слияния и вакцины». Пептидная наука . 106 (4): 622–628. DOI : 10.1002 / bip.22782 . ISSN 1097-0282 . PMID 26583370 . S2CID 33914448 .   
  7. ^ Buzon V, Natrajan G, Schibli D, F Кампела, Козлов М.М., Weissenhorn W (май 2010). «Кристаллическая структура gp41 ВИЧ-1, включая как гибридный пептид, так и проксимальные внешние области мембраны» . PLOS Патогены . 6 (5): e1000880. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000880 . PMC 2865522 . PMID 20463810 .  
  8. ^ Манро, Джеймс Б.; Мотес, Вальтер (2015-06-01). «Структура и динамика нативного тримера Env ВИЧ-1» . Журнал вирусологии . 89 (11): 5752–5755. DOI : 10,1128 / JVI.03187-14 . ISSN 0022-538X . PMC 4442439 . PMID 25762739 .   
  9. ^ Lalezari JP, Генри K, О'Хирн M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR, Eron JJ, Chung J, DeMasi R, Donatacci L, Drobnes C, Delehanty J, Salgo M (Май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке» . Медицинский журнал Новой Англии . 348 (22): 2175–85. DOI : 10.1056 / NEJMoa035026 . PMID 12637625 . 
  10. ^ Root MJ, Штегер HK (2004). «ВИЧ-1 gp41 как мишень для подавления проникновения вируса». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (15): 1805-25. DOI : 10,2174 / 1381612043384448 . PMID 15180542 . 
  11. ^ Вернер, Халина М; Хорн, В. Сет (01.10.2015). «Сворачивание и функция α / β-пептидов: мишени и терапевтические применения» . Текущее мнение в химической биологии . Синтетическая биология • Синтетические биомолекулы. 28 : 75–82. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2015.06.013 . PMC 4624501 . PMID 26136051 .  
  12. ↑ a b Yi HA, Fochtman BC, Rizzo RC, Jacobs A (01.01.2016). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем нацеливания на трансмембранную субъединицу оболочки gp41» . Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–94. DOI : 10.2174 / 1570162x14999160224103908 . PMC 4909398 . PMID 26957202 .  
  13. ^ Ида CR, Вуд MP, Cole AM (январь 2012). «Механизмы и модификации природных пептидов защиты хозяина для разработки микробицидов против ВИЧ» . Текущие исследования ВИЧ . 10 (1): 61–72. DOI : 10.2174 / 157016212799304580 . PMC 4270272 . PMID 22264047 .  
  14. ^ Гхош, Chandrabali; Евгенис, Иоаннис; Сунь, Синминь; Эдвардс, Адрианна Н .; McBride, Shonna M .; Гордость, Дэвид Т .; Kelly, Ciarán P .; Хо, Дэвид Д. (03.02.2016). «Иммуногенность и защитная эффективность рекомбинантного флагеллярного белка Clostridium difficile FliC» . Новые микробы и инфекции . 5 (2): e8. DOI : 10.1038 / emi.2016.8 . PMC 4777929 . PMID 26839147 .  
  15. ^ Конг, Руи; Сюй, Кай; Чжоу, Тунцин; Ачарья, Приямвада; Леммин, Томас; Лю, Кевин; Озоровский, Габриэль; Сото, Чинкве; Тафт, Джастин Д. (13 мая 2016 г.). «Слитый пептид ВИЧ-1 как сайт уязвимости для нейтрализующих антител» . Наука . 352 (6287): 828–833. Bibcode : 2016Sci ... 352..828K . DOI : 10.1126 / science.aae0474 . ISSN 0036-8075 . PMC 4917739 . PMID 27174988 .   
  16. ^ Софиев, Владимир; Каур, Хардип; Снайдер, Бет А .; Hogan, Priscilla A .; Ptak, Roger G .; Хван, Питер; Гочин, Мириам (01.01.2017). «Повышенная эффективность двухвалентных низкомолекулярных ингибиторов gp41» . Биоорганическая и медицинская химия . 25 (1): 408–420. DOI : 10.1016 / j.bmc.2016.11.010 . PMC 5260928 . PMID 27908751 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • gp41 Envelope Protein, HIV в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)