Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор рецептор также известный как CD116 ( С блеском D ifferentiation 116 ), является рецептором для колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов , который стимулирует производство белых кровяных клеток. [5] В отличие от M-CSF и G-CSF, которые являются клоноспецифичными, GM-CSF и его рецептор играют роль на более ранних стадиях развития. Рецептор в основном расположен на нейтрофилах , эозинофилах и моноцитах / макрофагах , он также находится наКлетки-предшественники CD34 + ( миелобласты ) и предшественники эритроидных и мегакариоцитарных клонов, но только в начале их развития. [5] [6]
CSF2RA |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
4NKQ , 4RS1 |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | CSF2RA , CD116, CDw116, CSF2R, CSF2RAX, CSF2RAY, CSF2RX, CSF2RY, GM-CSF-R-альфа, GMCSFR, GMR, SMDP4, альфа-субъединица рецептора колониестимулирующего фактора 2, альфа-GMR, альфа-субъединица рецептора колониестимулирующего фактора 2, GMR альфа, GMCSFR-альфа, рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 425000 , 306250 MGI : 1339754 HomoloGene : 48406 GeneCards : CSF2RA |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Х-хромосома (человека) [1] |
---|
| Группа | X; Y | Начинать | 1 268 800 п.н. [1] |
---|
Конец | 1 310 381 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 19 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 19 D3 | 19 56,89 см | Начинать | 61 223 957 п.н. [2] |
---|
Конец | 61 228 429 п.н. [2] |
---|
|
Паттерн экспрессии РНК |
---|
| Дополнительные данные эталонного выражения |
|
Генная онтология |
---|
Молекулярная функция | • GO: 0001948 связывание белка • активность рецептора цитокина • активность киназы протеин - тирозин • сигнализации активности рецептора • связывание цитокина
|
---|
Сотовый компонент | • составной компонент мембраны • мембрана • плазматическая мембрана • интегральный компонент плазматической мембраны • внеклеточная область • внутриклеточная анатомическая структура • внешняя сторона плазматической мембраны • рецепторный комплекс
|
---|
Биологический процесс | • процесс клеточного метаболизма белков • каскад MAPK • фосфорилирование пептидилтирозина • цитокин-опосредованный сигнальный путь
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | NM_001161529 NM_001161530 NM_001161531 NM_001161532 NM_006140
|
---|
NM_172245 NM_172246 NM_172247 NM_172248 NM_172249 NM_001379153 NM_001379154 NM_001379155 NM_001379156 NM_001379158 NM_001379159 NM_001379160 NM_001379161 NM_001379162 NM_001379163 NM_001379164 NM_001379165 NM_001379166 NM_001379167 NM_001379168 NM_001379169 |
| |
---|
RefSeq (белок) | NP_001155001 NP_001155002 NP_001155003 NP_001155004 NP_006131
|
---|
NP_758448 NP_758449 NP_758450 NP_758452 NP_001366082 NP_001366083 NP_001366084 NP_001366085 NP_001366087 NP_001366088 NP_001366089 NP_001366090 NP_001366091 NP_001366092 NP_001366093 NP_001366094 NP_001366095 NP_001366096 NP_001366097 NP_001366098 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr X: 1,27 - 1,31 Мб | Chr 19: 61.22 - 61.23 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Это связано с дисфункцией метаболизма ПАВ 4 типа.
Рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов представляет собой гетеродимер, состоящий по меньшей мере из двух различных субъединиц; α-цепь и β-цепь, которая также присутствует в рецепторах для IL-3 и IL-5 . Субъединица α содержит сайт связывания для колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, но связывается с лигандом только с низким сродством. [6] [7] β-цепь участвует в передаче сигнала и образовании высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с α-цепью. Кроме того, ассоциация субъединиц α и β приводит к активации рецептора. [8]
α цепь
Ген α-цепи находится в псевдоавтосомной области (PAR) X- и Y-хромосом на самом верху хромосом, рядом с областями теломер, а также в генах, кодирующих IL-3α, с которыми они имеют некоторое сходство. [9] Вдоль гена расположены несколько сайтов связывания, регулирующих транскрипцию, с общими мотивами связывания для таких факторов транскрипции, как GATA, C / EBP или NF-κB . [6]
α-цепь представляет собой трансмембранный белок типа I размером 80 кДа, состоящий из 3 доменов: внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического. Зрелый полипептид содержит 378 аминокислот - 298 аминокислот во внеклеточном домене, 26 в трансмембранном домене, 54 в коротком цитоплазматическом хвосте, плюс сигнальный пептид длиной 22 аминокислоты, который отщепляется во время трансляции. [6] Внеклеточный домен содержит домен рецептора цитокина для связывания его родственного лиганда с консервативными остатками цистеина, мотивом WSXWS и 11 потенциальных сайтов N-гликозилирования для олигосахаридов , которые важны для связывания лиганда и передачи сигналов. Цитоплазматический домен состоит из короткого мотива, богатого пролином, и не имеет собственной ферментативной активности. [6] [9] [10] Подобным мотиву является также последовательность Box1 в β-цепи.
β цепь
β-цепь имеет решающее значение для повышения аффинности связывания с лигандом и трансдуцирует сигнал активированного рецепторного комплекса. Он является общим с другими цитокиновыми рецепторами IL-3 и IL-5. [9] Его расположение находится на хромосоме 22. Окружающие последовательности обеспечивают сайты связывания для нескольких регуляторных факторов транскрипции, аналогичных таковым для α-цепи (GATA, C / EBP, NF-κB). [6] [11] Субъединица β образует зрелый полипептид длиной 95 кДа и 800 аминокислот с 3 доменами: внеклеточным, трансмембранным и цитоплазматическим. Внеклеточный домен содержит домены гематопоэтина, также известные как модули рецепторов цитокинов, которые можно найти в других рецепторах цитокинов ( рецептор гормона роста , рецептор эритропоэтина ). В удаленной части мембраны обычно находятся остатки цистеина, образующие дисульфидные связи, пара пролина, которая разделяет внеклеточный домен на два субдомена, подобных фибронектину типа III, в семинитевой β-цилиндрической структуре. Тогда в проксимальной области мембраны находится мотив WSXWS, как он есть в α-цепи. [6] Цитоплазматический домен служит преобразователем сигнала. [9] [10]
Варианты конструкции
α-цепь может быть модифицирована посттранскрипционным способом путем альтернативного сплайсинга, создавая другой вариант мРНК . Сплайсинг на 3'-конце дает транскрипт, в котором 25 аминокислот в С-концевой области полностью заменены 35 новыми аминокислотами. Такой белок является функциональным, но его в 10 раз меньше. Другой вариант сплайсинга лишен трансмембранного и цитоплазматического доменов. Оставшийся внеклеточный домен действует как растворимый GM-CSFRα и был идентифицирован в костном мозге , моноцитах и макрофагах, клетках плаценты и хориокарциномы . Продукты сплайсинга на 5-м конце были обнаружены в первичных гематопоэтических клетках и бластах острого миелоидного лейкоза . [6] [12]
Субъединица β может быть обнаружена в двух различных изоформах: классическом полноразмерном белке и альтернативной форме с делециями в трансмембранном домене. Делеции приводят к усеченному пептиду с 23 исходными аминокислотами в проксимальной области цитоплазмы мембраны и 23 новыми аминокислотами в С-концевом хвосте. Эта более короткая изоформа неспособна передавать какие-либо сигналы, поэтому действует как отрицательный ингибитор. В бластах пациентов с острым миелоидным лейкозом наблюдается значительная повышенная регуляция продукции. [6] [12]
После димеризации субъединиц α и β субъединица β фосфорилируется по остаткам тирозина в своем цитоплазматическом домене, где много областей, участвующих в различных клеточных сигнальных механизмах для пролиферации, дифференцировки и выживания. Формирование высокоаффинного рецепторного комплекса включает специфические взаимодействия между субъединицами и лигандом. Затем взаимодействия опосредуют конформационные изменения и последующую активацию рецепторов. Рецептор функционирует либо в одиночном гетеродимере α1β1, либо в димеризованных комплексах α2β2, соединенных межмолекулярными дисульфидными связями. [6] [7] [9] Для полной активации критически важна олигомеризация рецептора, он формируется в гексамер, состоящий из двух GM-CSF, двух α и двух субъединиц β, или додекамер, который состоит из двух гексамеров. [11]
Фосфорилирование опосредуется тирозинкиназами , членами семейства киназ Януса (JAK), которые конститутивно связаны с цитоплазматическим доменом. [8] Затем активированные киназы фосфорилируют остатки тирозина на цитоплазматическом домене субъединицы β, создавая таким образом сайты стыковки для сигнальных белков, содержащих домен Src гомологии 2 (SH2), таких как Shc и STATs . [6] [11] [13] Эти взаимодействия запускают нижестоящие сигнальные пути, в зависимости от расположения в цепи фосфорилированных остатков тирозина. Известно, что проксимальный отдел мембраны отвечает за пролиферацию за счет активации STAT5 и c-myc. [6] Затем требуется дистальный отдел мембраны для дифференциации и выживания путем предотвращения апоптоза и активации путей MAPK и PI3K . [10] [11] [13]
Подавление передачи сигнала
Одновременно с активацией рецептора идет его подавление, что предотвращает нежелательную гиперактивацию. Механизмы контроля в основном направлены на ингибирование активности киназы JAK тирозинфосфатазой SHP-1 с доменом связывания SH2 или членами семейства SOCS, которые также обладают доменом SH2. После прямого лигирования с киназой JAK они опосредуют деградацию протеасомы . [11] Другой возможностью подавления является деградация фосфорилированной субъединицы β и последующая интернализация комплекса рецептор / лиганд. Скорость такого процесса положительно коррелирует с количеством комплексов лиганд / рецептор. Кроме того, после стимуляции β-субъединицы уровни мРНК, кодирующей α-цепь, снижаются, и наоборот, экспрессия растворимой α-субъединицы повышается. Растворимый GM-CSFRα затем захватывает свободные лиганды со сродством, аналогичным сродству мембранного рецептора, и предотвращает связывание GM-CSF с поверхностью клетки. GM-CSFRα также может отщепляться от мембранного рецептора. [6] [8]
Различная экспрессия субъединиц GM-CSFR на гемопоэтических клетках опосредует созревание различных клонов. Например, в покоящихся гемопоэтических стволовых клетках β-цепь экспрессируется на очень низких уровнях, и количество увеличивается по мере начальной дифференцировки эритроидных, мегакариоцитарных, гранулоцитарных и моноцитарных клонов. В первых двух упомянутых клонах экспрессия в конечном итоге полностью исчезает, в гранулоцитах и моноцитах сохраняется и продолжает расти во время их дифференцировки. В моноцитах и, главным образом, рецептор нейтрофилов регулирует пролиферацию, созревание и общую выживаемость. [6] [11]
Кинетика рецептора в незрелых и зрелых миелоидных клетках в ответ на GM-CSF легко регулируется интернализацией или просто упомянутой выше деградацией и десенсибилизацией β-субъединицы (в основном на более раннем гемопоэтическом развитии). [6]