Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор рецептор также известный как CD116 ( С блеском D ifferentiation 116 ), является рецептором для колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов , который стимулирует производство белых кровяных клеток. [5] В отличие от M-CSF и G-CSF, которые являются клон-специфичными, GM-CSF и его рецептор играют роль на более ранних стадиях развития. Рецептор в основном расположен на нейтрофилах , эозинофилах и моноцитах / макрофагах , он также находится наКлетки-предшественники CD34 + ( миелобласты ) и предшественники эритроидных и мегакариоцитарных клонов, но только в начале их развития. [5] [6]
Это связано с дисфункцией метаболизма ПАВ 4 типа.
Содержание
1 Структура
1.1 α цепь
1.2 β цепь
1.3 Варианты конструкции
2 Передача сигнала
2.1 Подавление передачи сигнала
3 Роль в развитии
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
6 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора представляет собой гетеродимер, состоящий по меньшей мере из двух различных субъединиц; α-цепь и β-цепь, которая также присутствует в рецепторах для IL-3 и IL-5 . Субъединица α содержит сайт связывания для колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, но связывается с лигандом только с низким сродством. [6] [7] β-цепь участвует в передаче сигнала и образовании высокоаффинного рецепторного комплекса вместе с α-цепью. Кроме того, ассоциация субъединиц α и β приводит к активации рецептора. [8]
цепь α [ править ]
Ген α-цепи находится в псевдоавтосомной области (PAR) X- и Y-хромосом на самом верху хромосом, рядом с областями теломер, а также в генах, кодирующих IL-3α, с которыми они имеют некоторое сходство. [9] Вдоль гена расположены несколько сайтов связывания, регулирующих транскрипцию, с общими мотивами связывания для таких факторов транскрипции, как GATA, C / EBP или NF-κB . [6]
α-цепь представляет собой трансмембранный белок типа I размером 80 кДа, состоящий из 3-х доменов: внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического. Зрелый полипептид содержит 378 аминокислот - 298 аминокислот во внеклеточном домене, 26 в трансмембранном домене, 54 в коротком цитоплазматическом хвосте, плюс сигнальный пептид длиной 22 аминокислоты, который отщепляется во время трансляции. [6] Внеклеточный домен содержит домен рецептора цитокина для связывания его родственного лиганда с консервативными остатками цистеина, мотивом WSXWS и 11 потенциальных сайтов N-гликозилирования для олигосахаридов , которые важны для связывания лиганда и передачи сигналов. Цитоплазматический домен состоит из короткого мотива, богатого пролином, и не имеет собственной ферментативной активности. [6] [9] [10] Сходным с таким мотивом является также последовательность Box1 в β-цепи.
β цепь [ править ]
β-цепь имеет решающее значение для повышения аффинности связывания с лигандом и трансдуцирует сигнал активированного рецепторного комплекса. Он является общим с другими цитокиновыми рецепторами IL-3 и IL-5. [9] Его расположение находится на хромосоме 22. Окружающие последовательности обеспечивают сайты связывания для нескольких регуляторных факторов транскрипции, аналогичных таковым для α-цепи (GATA, C / EBP, NF-κB). [6] [11] Субъединица β образует зрелый полипептид длиной 95 кДа и 800 аминокислот с 3 доменами: внеклеточным, трансмембранным и цитоплазматическим. Внеклеточный домен содержит домены гематопоэтина, также известные как модули рецепторов цитокинов, которые можно найти в других рецепторах цитокинов ( рецептор гормона роста , рецептор эритропоэтина).). В удаленной части мембраны обычно находятся остатки цистеина, образующие дисульфидные связи, пара пролина, которая разделяет внеклеточный домен на два субдомена, подобных фибронектину типа III, в семинитевой β-цилиндрической структуре. Тогда в проксимальной области мембраны находится мотив WSXWS, как в α-цепи. [6] Цитоплазматический домен служит преобразователем сигнала. [9] [10]
Варианты конструкции [ править ]
α-цепь может быть модифицирована посттранскрипционным способом путем альтернативного сплайсинга, создавая другой вариант мРНК . Сплайсинг на 3'-конце дает транскрипт, в котором 25 аминокислот в С-концевой области полностью заменены 35 новыми аминокислотами. Такой белок функционален, но его в 10 раз меньше. Другой вариант сплайсинга лишен трансмембранного и цитоплазматического доменов. Оставшийся внеклеточный домен действует как растворимый GM-CSFRα и был идентифицирован в костном мозге , моноцитах и макрофагах, клетках плаценты и хориокарциномы . Продукты сплайсинга на 5'-конце были обнаружены в первичных гематопоэтических клетках и бластах острого миелоидного лейкоза . [6] [12]
Субъединица β может быть обнаружена в двух различных изоформах: классическом полноразмерном белке и альтернативной форме с делециями в трансмембранном домене. Делеции приводят к усеченному пептиду с 23 исходными аминокислотами в проксимальной области цитоплазмы мембраны и 23 новыми аминокислотами в С-конце. Эта более короткая изоформа не может передавать какие-либо сигналы, поэтому действует как отрицательный ингибитор. В бластах пациентов с острым миелоидным лейкозом наблюдается значительная повышенная регуляция продукции. [6] [12]
Преобразование сигнала [ править ]
После димеризации субъединиц α и β субъединица β фосфорилируется по остаткам тирозина в своем цитоплазматическом домене, где много областей, участвующих в различных клеточных сигнальных механизмах для пролиферации, дифференцировки и выживания. Формирование рецепторного комплекса с высоким сродством включает специфические взаимодействия между субъединицами и лигандом. Затем взаимодействия опосредуют конформационные изменения и последующую активацию рецепторов. Рецептор функционирует либо в одиночном гетеродимере α1β1, либо в димеризованных комплексах α2β2, соединенных межмолекулярными дисульфидными связями. [6] [7] [9] Для полной активации критически важна олигомеризация рецептора, он формируется в гексамер, состоящий из двух GM-CSF, двух α и двух субъединиц β, или додекамер, который состоит из двух гексамеров. [11]
Фосфорилирование опосредуется тирозинкиназами , членами семейства киназ Януса (JAK), которые конститутивно связаны с цитоплазматическим доменом. [8] Активированные киназы затем фосфорилируют остатки тирозина на цитоплазматическом домене субъединицы β, создавая таким образом сайты стыковки для сигнальных белков, содержащих домен Src гомологии 2 (SH2), таких как Shc и STAT . [6] [11] [13] Эти взаимодействия запускают нижестоящие сигнальные пути, в зависимости от расположения в цепи фосфорилированных остатков тирозина. Известно, что проксимальный отдел мембраны отвечает за пролиферацию за счет активации STAT5 и c-myc.[6] Затем требуется дистальный отдел мембраны для дифференциации и выживания путем предотвращения апоптоза и активациипутей MAPK и PI3K . [10] [11] [13]
Подавление передачи сигнала [ править ]
Одновременно с активацией рецептора идет его подавление, что предотвращает нежелательную гиперактивацию. Механизмы контроля в основном нацелены на ингибирование активности киназы JAK тирозинфосфатазой SHP-1 с доменом связывания SH2 или членами семейства SOCS, которые также обладают доменом SH2. После прямого лигирования с киназой JAK они опосредуют деградацию протеасомы . [11]Другой возможностью подавления является деградация фосфорилированной субъединицы β и последующая интернализация комплекса рецептор / лиганд. Скорость такого процесса положительно коррелирует с количеством комплексов лиганд / рецептор. Кроме того, после стимуляции β-субъединицы уровни мРНК, кодирующей α-цепь, снижаются и, наоборот, экспрессия растворимой α-субъединицы повышается. Растворимый GM-CSFRα затем захватывает свободные лиганды со сродством, аналогичным сродству мембранного рецептора, и предотвращает связывание GM-CSF с поверхностью клетки. GM-CSFRα также может отщепляться от мембранного рецептора. [6] [8]
Роль в развитии [ править ]
Различная экспрессия субъединиц GM-CSFR на гемопоэтических клетках опосредует созревание различных клонов. Например, в покоящихся гемопоэтических стволовых клетках β-цепь экспрессируется на очень низких уровнях, и количество увеличивается по мере начальной дифференцировки эритроидных, мегакариоцитарных, гранулоцитарных и моноцитарных клонов. В первых двух упомянутых клонах экспрессия в конечном итоге полностью исчезает, в гранулоцитах и моноцитах сохраняется и продолжает расти во время их дифференцировки. В моноцитах и, главным образом, рецептор нейтрофилов регулирует пролиферацию, созревание и общую выживаемость. [6] [11]
Кинетика рецептора в незрелых и зрелых миелоидных клетках в ответ на GM-CSF легко регулируется интернализацией или только вышеупомянутой деградацией и десенсибилизацией β-субъединицы (в основном на более раннем гемопоэтическом развитии). [6]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000198223 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059326 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Никола Н. А., Меткалф Д. (август 1985 г.). «Связывание 125I-меченного колониестимулирующего фактора гранулоцитов с нормальными мышиными кроветворными клетками». Журнал клеточной физиологии . 124 (2): 313–21. DOI : 10.1002 / jcp.1041240222 . PMID 3876343 . S2CID 3054917 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o Barreda, Daniel R .; Ханингтон, Патрик С.; Белосевич, Миодраг (2004-05-03). «Регулирование развития и функции миелоида колониестимулирующими факторами» . Развитие и сравнительная иммунология . 28 (5): 509–554. DOI : 10.1016 / j.dci.2003.09.010 . ISSN 0145-305X . PMID 15062647 .
^ Б МакКлюр BJ, Hercus TR, Cambareri Б.А., Woodcock JM, Бэгли CJ Хоулетт ГДж, Lopez AF (февраль 2003 г.). «Молекулярная сборка тройного рецепторного комплекса гранулоцитов-макрофагов, колониестимулирующего фактора». Кровь . 101 (4): 1308–15. DOI : 10.1182 / кровь-2002-06-1903 . PMID 12393492 .
^ a b c Гейсен Н., Кендерман Л., Сундук П.Дж. (март 2001 г.). «Специфичность передачи сигнала цитокинов: уроки, извлеченные из семейства рецепторов IL-3 / IL-5 / GM-CSF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 12 (1): 19–25. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (00) 00019-8 . PMID 11312115 .
^ a b c d e Бротон, Софи Э .; Дхагат, Урми; Hercus, Timothy R .; Неро, Трейси Л .; Grimbaldeston, Michele A .; Bonder, Claudine S .; Лопес, Анхель Ф .; Паркер, Майкл В. (ноябрь 2012 г.). «Семейство рецепторов цитокинов GM-CSF / IL-3 / IL-5: от распознавания лиганда до инициации передачи сигналов» . Иммунологические обзоры . 250 (1): 277–302. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2012.01164.x . ISSN 1600-065X . PMID 23046136 .
^ a b c Hercus, Timothy R .; Бротон, Софи Э .; Ekert, Paul G .; Ramshaw, Hayley S .; Перуджини, Мишель; Гримбалдестон, Мишель; Вудкок, Джоанна М .; Томас, Даниэль; Питсон, Стюарт; Хьюз, Тимоти; Д'Андреа, Ричард Дж. (Апрель 2012 г.). «Семейство рецепторов GM-CSF: механизм активации и последствия для болезни» . Факторы роста (Кур, Швейцария) . 30 (2): 63–75. DOI : 10.3109 / 08977194.2011.649919 . ISSN 1029-2292 . PMID 22257375 .
^ a b c d e е Лопес, Анхель Ф .; Hercus, Timothy R .; Экерт, Пол; Littler, Dene R .; Гатридж, Марк; Томас, Даниэль; Ramshaw, Hayley S .; Стомски, Франк; Перуджини, Мишель; Д'Андреа, Ричард; Гримбалестон, Мишель (июль 2010 г.). «Молекулярные основы активации рецепторов цитокинов» . IUBMB жизнь . 62 (7): 509–518. DOI : 10.1002 / iub.350 . ISSN 1521-6551 . PMID 20540154 .
^ а б Фадерл, Стефан; Харрис, Дэвид; Ван, Куин; Kantarjian, Hagop M .; Талпаз, Моше; Эстров, Зеев (15.07.2003). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) индуцирует антиапоптотические и проапоптотические сигналы при остром миелоидном лейкозе» . Кровь . 102 (2): 630–637. DOI : 10.1182 / кровь-2002-06-1890 . ISSN 0006-4971 . PMID 12663443 .
^ a b Doyle SE, Gasson JC (август 1998 г.). «Характеристика роли альфа-субъединицы рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов человека в активации JAK2 и STAT5» (- Научный поиск ) . Кровь . 92 (3): 867–76. DOI : 10.1182 / blood.V92.3.867 . PMID 9680354 .[ мертвая ссылка ]
Дальнейшее чтение [ править ]
Раппольд Г., Уилсон Т.А., Хенке А., Гоф Н.М. (октябрь 1992 г.). «Расположение и локализация гена альфа-цепи человеческого рецептора GM-CSF CSF2RA в псевдоавтосомной области XY». Геномика . 14 (2): 455–61. DOI : 10.1016 / S0888-7543 (05) 80241-1 . PMID 1358805 .
Хаясида К., Китамура Т., Горман Д.М., Араи К., Йокота Т., Миядзима А. (декабрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование второй субъединицы рецептора человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF): восстановление высокоаффинного рецептора GM-CSF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (24): 9655–9. Bibcode : 1990PNAS ... 87.9655H . DOI : 10.1073 / pnas.87.24.9655 . PMC 55231 . PMID 1702217 .
Crosier KE, Wong GG, Mathey-Prevot B, Nathan DG, Sieff CA (сентябрь 1991 г.). «Функциональная изоформа рецептора человеческого гранулоцитарного / макрофагального колониестимулирующего фактора имеет необычный цитоплазматический домен» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (17): 7744–8. Bibcode : 1991PNAS ... 88.7744C . DOI : 10.1073 / pnas.88.17.7744 . PMC 52379 . PMID 1715577 .
Рейнс М.А., Лю Л., Цюань С.Г., Джо В., ДиПерсио Дж.Ф., Голд Д.В. (сентябрь 1991 г.). «Идентификация и молекулярное клонирование рецептора растворимого человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (18): 8203–7. Bibcode : 1991PNAS ... 88.8203R . DOI : 10.1073 / pnas.88.18.8203 . PMC 52475 . PMID 1832774 .
Гоф Н.М., Геринг Д.П., Никола Н.А., Бейкер Э., Притчард М., Каллен Д.Ф., Сазерленд Г.Р. (июнь 1990 г.). «Локализация гена рецептора GM-CSF человека в псевдоавтосомной области XY». Природа . 345 (6277): 734–6. Bibcode : 1990Natur.345..734G . DOI : 10.1038 / 345734a0 . PMID 1972780 . S2CID 4309152 .
Эшворт А., Крафт А. (декабрь 1990 г.). «Клонирование потенциально растворимого рецептора человеческого GM-CSF» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (23): 7178. DOI : 10,1093 / NAR / 18.23.7178 . PMC 332824 . PMID 2148207 .
Gearing DP, King JA, Gough NM, Nicola NA (декабрь 1989 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора» . Журнал EMBO . 8 (12): 3667–76. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1989.tb08541.x . PMC 402049 . PMID 2555171 .
ДиПерсио Дж., Биллинг П., Кауфман С., Эгтесади П., Уильямс Р. Э., Гассон Дж. С. (февраль 1988 г.). «Характеристика рецептора человеческого гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора». Журнал биологической химии . 263 (4): 1834–41. PMID 2828352 .
Уильямс В. В., Фон Фельдт Дж. М., Розенбаум Х., Уген К. Э., Вайнер Д. Б. (октябрь 1994 г.). «Молекулярное клонирование растворимой формы альфа-цепи рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов из линии миеломоноцитарных клеток. Экспрессия, биологическая активность и предварительный анализ распределения транскриптов» . Артрит и ревматизм . 37 (10): 1468–78. DOI : 10.1002 / art.1780371010 . PMID 7945472 .
Джубински П.Т., Лори А.С., Натан Д.Г., Йец-Альдепе Дж., Сифф Калифорния (декабрь 1994 г.). "Экспрессия и функция альфа-субъединицы рецептора человеческого гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора" . Кровь . 84 (12): 4174–85. DOI : 10.1182 / blood.V84.12.4174.bloodjournal84124174 . PMID 7994031 .
Ху Х, Эмануэль П.Д., Цукерман К.С. (сентябрь 1994 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующих два альтернативных варианта сплайсинга альфа-субъединицы рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1223 (2): 306–8. DOI : 10.1016 / 0167-4889 (94) 90241-0 . PMID 8086503 .
Накагава И., Косуги Х., Миядзима А., Араи К., Йокота Т. (апрель 1994 г.). «Структура гена, кодирующего альфа-субъединицу рецептора человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Значение для развития суперсемейства рецепторов цитокинов». Журнал биологической химии . 269 (14): 10905–12. PMID 8144676 .
Чжао Й, Жун Х, Чегини Н. (октябрь 1995 г.). «Экспрессия и селективная клеточная локализация колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и рибонуклеиновой кислоты и белка GM-CSF, мессенджера рецепторов альфа и бета, в ткани яичников человека» . Биология размножения . 53 (4): 923–30. DOI : 10.1095 / biolreprod53.4.923 . PMID 8547489 .
Лиа Ф, Раджотт Д., Кларк С.К., Хоанг Т. (ноябрь 1996 г.). «Доминантно-отрицательная альфа-цепь рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов выявляет мультимерную структуру рецепторного комплекса» . Журнал биологической химии . 271 (45): 28287–93. DOI : 10.1074 / jbc.271.45.28287 . PMID 8910448 .
Вэй С., Лю Дж. Х., Эплинг-Бернетт П. К., Гамеро А. М., Уссери Д., Пирсон Е. В., Элькабани М. Е., Диас Дж. И., Джеу Дж. Й. (декабрь 1996 г.). «Критическая роль Lyn киназы в ингибировании апоптоза нейтрофилов под действием колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов». Журнал иммунологии . 157 (11): 5155–62. PMID 8943427 .
Soldi R, Primo L, Brizzi MF, Sanavio F, Aglietta M, Polentarutti N, Pegoraro L, Mantovani A, Bussolino F (февраль 1997 г.). «Активация JAK2 в эндотелиальных клетках сосудов человека колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов» . Кровь . 89 (3): 863–72. DOI : 10.1182 / blood.V89.3.863 . PMID 9028317 .
Matsuguchi T, Zhao Y, Lilly MB, Kraft AS (июль 1997 г.). «Цитоплазматический домен альфа-субъединицы рецептора гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) необходим как для роста, так и для дифференцировки, опосредованного GM-CSF» . Журнал биологической химии . 272 (28): 17450–9. DOI : 10.1074 / jbc.272.28.17450 . PMID 9211889 .
Ривас К.И., Вера Дж. К., Дельгадо-Лопес Ф., Хини М.Л., Гуайкиль В.Х., Чжан Р.Х., Шер Х.И., Конча II, Нуаларт Ф., Кордон-Кардо С., Голд Д.В. (февраль 1998 г.). «Экспрессия рецепторов гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при раке простаты человека» . Кровь . 91 (3): 1037–43. DOI : 10.1182 / blood.V91.3.1037 . PMID 9446667 .
Ху Х, Цукерман К.С. (июнь 1998 г.). «Клонирование и секвенирование альтернативного варианта кДНК, полученного путем сплайсинга, альфа-субъединицы рецептора GM-CSF, который кодирует усеченный белок» . Американский журнал гематологии . 58 (2): 145–7. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8652 (199806) 58: 2 <145 :: AID-AJH11> 3.0.CO; 2-A . PMID 9625584 .
Taha RA, Leung DY, Ghaffar O, Boguniewicz M, Hamid Q (август 1998). «Экспрессия мРНК цитокинового рецептора in vivo при атопическом дерматите». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 102 (2): 245–50. DOI : 10.1016 / S0091-6749 (98) 70093-4 . PMID 9723668 .
Внешние ссылки [ править ]
GM-CSF + Receptor в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
vтеБелки : кластеры дифференцировки (см. Также список человеческих кластеров дифференциации )
