Реактив Гриньяра или Гриньяра соединение представляет собой химическое соединение с общей формулой R-Mg-X , где Х представляет собой галоген и R представляет собой органическую группу , обычно представляет собой алкил или арил . Двумя типичными примерами являются хлорид метилмагния Cl-Mg-CH.
3и бромид фенилмагния (C
6ЧАС
5) −Mg − Br . Они являются подклассом магнийорганических соединений .
Соединения Гриньяра - популярные реагенты в органическом синтезе для создания новых углерод-углеродных связей. Например, при взаимодействии с другим галогенированным соединением R'-X ' в присутствии подходящего катализатора они обычно дают R-R' и галогенид магния MgXX ' в качестве побочного продукта; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. В этом аспекте они аналогичны литийорганическим реагентам .
Реактивы Гриньяра в чистом виде представляют собой чрезвычайно реактивные твердые вещества. Обычно с ними обращаются в виде растворов в растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран ; которые относительно стабильны, если исключить воду. В такой среде реактив Гриньяра неизменно присутствует в виде комплекса с атомом магния, связанным с двумя атомами кислорода простого эфира координационными связями .
Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было удостоено Нобелевской премии в 1912 году. Подробнее об истории см. Виктор Гриньяр .
Синтез [ править ]
Реагенты Гриньяра получают обработкой органического галогенида (обычно броморганического соединения) металлическим магнием. Циклические или ациклические эфиры необходимы для стабилизации магнийорганического соединения . Вода и воздух, которые быстро разрушают реагент в результате протонолиза или окисления, исключаются безвоздушными методами . [1] Хотя реагенты все еще должны быть сухими, ультразвук может позволить реагентам Гриньяра образоваться во влажных растворителях, активируя магний, так что он потребляет воду. [2]
Как обычно для реакций с участием твердых веществ и раствора, образование реактивов Гриньяра часто требует индукционного периода . На этом этапе удаляется пассивирующий оксид магния. После этого периода индукции реакции могут быть сильно экзотермическими . Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лаборатории к производственной установке. [3] Подойдет большинство галогенидов, но связи углерод-фтор обычно не вступают в реакцию , за исключением специально активированного магния (через металлы Рике ).
Магний [ править ]
Обычно реакция образования реактивов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующим слоем оксида магния , который ингибирует реакции с органическим галогенидом. Многие методы были разработаны для ослабления этого пассивирующего слоя, тем самым подвергая высокореакционный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают измельчение кусков Mg на месте, быстрое перемешивание и обработку ультразвуком . [4] Йод , метилиодид и 1,2-дибромэтан являются обычными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, поскольку его действие можно контролировать по пузырькам этилена.. Кроме того, безвредны побочные продукты:
- Mg + BrC 2 H 4 Br → C 2 H 4 + MgBr 2
Количество магния, потребляемого этими активирующими агентами, обычно незначительно. Небольшое количество хлорида ртути будет сливаться поверхность металла, увеличивая его реакционную способность . Добавление предварительно приготовленного реактива Гриньяра часто используется в качестве инициатора.
Специально активированный магний, такой как магний Рике , решает эту проблему. [5] Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя стержень для перемешивания, чтобы соскрести окисленный слой [6], или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтана . Другой вариант - использовать сублимированный магний или антрацен магния . [7]
Механизм [ править ]
С точки зрения механизма, реакция протекает через перенос одного электрона : [8] [9] [10]
- R − X + Mg → R − X • - + Mg • +
- R − X • - → R • + X -
- R • + Mg • + → RMg +
- RMg + + X - → RMgX
Тестирование реактивов Гриньяра [ править ]
Поскольку реактивы Гриньяра очень чувствительны к влаге и кислороду, было разработано множество методов для проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование взвешиваемыми безводными протонными реагентами, например ментолом в присутствии цветного индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролином или 2,2'-бипиридином вызывает изменение цвета. [11]
Реакция переноса Mg (обмен галогена на Mg) [ править ]
Альтернативное приготовление реактивов Гриньяра включает перенос магния из предварительно приготовленного реактива Гриньяра в органический галогенид. Этот метод предлагает то преимущество, что перенос Mg переносит многие функциональные группы. Типичная реакция включает изопропилмагнийхлорид и арилбромид или иодиды: [12]
- i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl
Реакции реактивов Гриньяра [ править ]
С карбонильными соединениями [ править ]
Реагенты Гриньяра реагируют с различными карбонильными производными. [13]
Наиболее распространенное применение реагентов Гриньяра является алкилированием альдегидов и кетонов, то есть в реакции Гриньяра : [14]
Обратите внимание, что ацетальная функция (защищенный карбонил) не вступает в реакцию.
Такие реакции обычно включают водную кислотную обработку, хотя эта стадия редко показана на схемах реакции. В случаях, когда реактив Гриньяра добавляется к альдегиду или прохиральному кетону, модель Фелкина-Аня или правило Крама обычно могут предсказать, какой стереоизомер будет образован. С легко депротонируемыми 1,3- дикетонами и родственными кислотными субстратами реактив Гриньяра RMgX действует просто как основание, давая енолят- анион и высвобождая алкан RH.
Реагенты Гриньяра представляют собой нуклеофилы в нуклеофильных алифатических замещениях, например, алкилгалогенидами, на ключевой стадии промышленного производства напроксена :
Реакции как основа [ править ]
Реагенты Гриньяра служат основой для протонных субстратов (на этой схеме не показаны условия обработки, которые обычно включают воду). Реагенты Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и т. Д. С образованием алкоксидов (ROMgBr). Производное феноксида подвержено формилированию параформальдегида с образованием салицилальдегида . [15] с образованием салициладегида
Алкилирование металлов и металлоидов [ править ]
Как и литийорганические соединения , реактивы Гриньяра полезны для образования связей углерод-гетероатом.
Реагенты Гриньяра реагируют со многими электрофилами на основе металлов. Например, они подвергаются трансметаллированию с хлоридом кадмия (CDCl 2 ) с получением dialkylcadmium : [16]
- 2 RMgX + CdCl 2 → R 2 Cd + 2 Mg (X) Cl
Равновесие Шленка [ править ]
Большинство реакций Гриньяра проводят в эфирных растворителях, особенно в диэтиловом эфире и ТГФ . С хелатирующим диэфирным диоксаном некоторые реактивы Гриньяра подвергаются реакции перераспределения с образованием соединений диорганомагния (R = органическая группа, X = галогенид):
- 2 RMgX + диоксан ⇌ R 2 Mg + MgX 2 (диоксан)
Эта реакция известна как равновесие Шленка .
Предшественники магнезиатов [ править ]
Реагенты Гриньяра реагируют с литийорганическими соединениями с образованием комплексов (Bu = бутил): [17]
- BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu 3 + BuBr
Сочетание с органическими галогенидами [ править ]
Реагенты Гриньяра обычно не реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с галогенидами других основных групп. Однако в присутствии металлических катализаторов реактивы Гриньяра участвуют в реакциях сочетания CC . Например, nonylmagnesium вступает в реакцию с бромистого метила р -chlorobenzoate , чтобы дать р -nonylbenzoic кислоту, в присутствии трис (ацетилацетонат) железа (III) (Fe (асас) 3 ), после обработки с помощью NaOH , чтобы гидролизовать в эфир , представлены следующим образом . Без Fe (acac) 3 реактив Гриньяра будет атаковать сложноэфирную группу черезарилгалогенид . [18]
Для сочетания арилгалогенидов с арильными реактивами Гриньяра хлорид никеля в тетрагидрофуране (ТГФ) также является хорошим катализатором. Кроме того, эффективным катализатором взаимодействия алкилгалогенидов является тетрахлоркупрат дилития (Li 2 CuCl 4 ), полученный смешиванием хлорида лития (LiCl) и хлорида меди (II) (CuCl 2 ) в ТГФ. Соединение Кумада-Корриу дает доступ к [замещенным] стиролам .
Окисление [ править ]
Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидропероксиды или спирт. В этих реакциях участвуют радикальные интермедиаты.
Простое окисление реактивов Гриньяра до спиртов не имеет большого практического значения, поскольку выходы обычно низкие. Напротив, двухэтапная последовательность через боран ( см. Выше ), который затем окисляется до спирта перекисью водорода, имеет синтетическое применение.
Синтетическая полезность окислений Гриньяра может быть увеличена реакцией реактивов Гриньяра с кислородом в присутствии алкена до этиленового удлиненного спирта . [19] Для этой модификации требуются арильные или виниловые гриньяры. Добавление только Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода необходимо. Единственным недостатком является требование наличия по крайней мере двух эквивалентов Гриньяра, хотя этого можно частично избежать, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстанавливающим средством Гриньяра, таким как бромид н-бутилмагния.
Устранение [ править ]
В синтезе олефинов Бура добавление магния к определенным β-галогенэфирам приводит к реакции отщепления до алкена. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.
Промышленное использование [ править ]
Пример реакции Гриньяра является ключевым этапом (нестереоселективного) промышленного производства тамоксифена [20] (в настоящее время используется для лечения рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена у женщин): [21]
См. Также [ править ]
- База Хаузера
Галерея [ править ]
Магниевые стружки помещают в колбу.
Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.
При нагревании добавляют раствор бромистого алкила.
После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.
Формирование реактива Гриньяра завершено. В колбе еще остается небольшое количество магния.
Полученный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0 ° C перед добавлением карбонильного соединения. Раствор становится мутным по мере осаждения реактива Гриньяра.
К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.
Раствор подогревают до комнатной температуры. На этом реакция завершена.
Ссылки [ править ]
- ^ Goebel, MT; Марвел, CS (1933). «Окисление реактивов Гриньяра». Журнал Американского химического общества . 55 (4): 1693–1696. DOI : 10.1021 / ja01331a065 .
- ^ Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« влажном »эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S . DOI : 10.1021 / ed076p1427 .
- ^ Филип Э. Ракита (1996). «5. Методы безопасного обращения с тканями Гриньяра промышленного масштаба» ( выдержка из Google Книги ) . В Гэри С. Сильвермане; Филип Э. Ракита (ред.). Справочник реактивов Гриньяра . CRC Press . С. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
- ^ Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« влажном »эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S . DOI : 10.1021 / ed076p1427 .
- ↑ Лай Йи Хинг (1981). «Реагенты Гриньяра из химически активированного магния». Синтез . 1981 (9): 585–604. DOI : 10,1055 / с-1981-29537 .
- ^ Клейден, Джонатан; Гривз, Ник (2005). Органическая химия . Оксфорд: Oxford Univ. Нажмите. С. 212 . ISBN 978-0-19-850346-0.
- ^ Уэйкфилд, Бэзил Дж. (1995). Магнийорганические методы в органической химии . Академическая пресса. С. 21–25. ISBN 0080538177.
- ^ Гарст, JF; Унгвари Ф. "Механизм образования реактива Гриньяра". В реактивах Гриньяра ; Richey, RS, Ed .; Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк, 2000; С. 185–275. ISBN 0-471-99908-3 .
- ^ Продвинутая органическая химия, часть B: реакции и синтез Ф. А. Кэри, Р. Дж. Сандберг, 2-е изд. 1983. С. 435.
- ^ Гарст, JF; Сориага, М.П. «Образование реактива Гриньяра», Coord. Chem. Ред. 2004 , 248, 623–652. DOI: 10.1016 / j.ccr.2004.02.018.
- ↑ Красовский, Аркадий; Knochel, Пол (2006). «Удобный метод титрования металлоорганических цинка, харшалади-магния и лантаноидов». Синтез . 2006 (5): 890–891. DOI : 10,1055 / с-2006-926345 .
- ^ Knochel, P .; Dohle, W .; Gommermann, N .; Kneisel, FF; Копп, Ф .; Корн, Т .; Sapountzis, I .; Ву, ВА (2003). «Высокофункциональные магнийорганические реагенты, полученные путем обмена галогенов и металлов». Angewandte Chemie International Edition . 42 (36): 4302–4320. DOI : 10.1002 / anie.200300579 . PMID 14502700 .
- ^ Генри Гилман и Р. Х. Кирби (1941). «Масляная кислота, α-метил-» . Органический синтез .; Сборник , 1 , стр. 361
- ^ Хауган, Ярл Андре; Songe, Pål; Ремминг, Кристиан; Восстань, Фроде; Хартсхорн, Майкл П .; Мерчан, Мануэла; Робинсон, Уорд Т .; Roos, Björn O .; Валланс, Клэр; Вуд, Брайан Р. (1997). «Полный синтез апокаротиноидов C31-метилкетона 2: первый полный синтез (3R) -триофаксантина» (PDF) . Acta Chemica Scandinavica . 51 : 1096–1103. DOI : 10.3891 / acta.chem.scand.51-1096 . Проверено 26 ноября 2009 .
- ^ Петерс, Д.Г.; Цзи, К. (2006). "Многоступенчатый синтез для передовой лаборатории органической химии студентов". Журнал химического образования . 83 (2): 290. DOI : 10.1021 / ed083p290 .
- ^ «Блок 12 Альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты» (PDF) . Химия Часть II Учебник для XII класса . 2 . Индия: Национальный совет образовательных исследований и обучения. 2010. с. 355. ISBN 978-81-7450-716-7.
- ^ Арредондо, Хуан Д .; Ли, Хунмэй; Бальселлс, Жауме (2012). «Получение трет-бутил-3-бром-5-формилбензоата посредством селективных реакций обмена металл-галоген» . Органический синтез . 89 : 460. DOI : 10,15227 / orgsyn.089.0460 .
- ^ А. Fürstner, А. Лейтнер, Г. Зайделя (2004). «4-нонилбензойная кислота» . Органический синтез . 81 : 33–42.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
- ^ Youhei Nobe; Кёхей Араяма; Хирокадзу Урабе (2005). «Добавление реактивов Гриньяра к олефинам с помощью воздуха. Простой протокол для трехкомпонентного процесса связывания с образованием спиртов». Варенье. Chem. Soc. 127 (51): 18006–18007. DOI : 10.1021 / ja055732b . PMID 16366543 .
- ^ Ричи, Герман Гленн (2000). Реагенты Гриньяра: новые разработки . Вайли. ISBN 0471999083.
- Перейти ↑ Jordan VC (1993). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современные взгляды на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди» . Br J Pharmacol . 110 (2): 507–17. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13840.x . PMC 2175926 . PMID 8242225 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- изд. Гэри С. Сильверман .... (1996). Rakita, Philip E .; Сильверман, Гэри (ред.). Справочник реактивов Гриньяра . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9545-8.CS1 maint: extra text: authors list (link)
- Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/ . 2007 г.
- Знание Гриньяра: химия алкильного сочетания с недорогими переходными металлами , Ларри Дж. Вестрам, Fine Chemistry, ноябрь / декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]
Специализированная литература [ править ]
- Роджерс, HR; Hill, CL; Fujiwara, Y .; Роджерс, Р.Дж.; Mitchell, HL; Whitesides, GM (1980). «Механизм образования реактивов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества . 102 (1): 217. DOI : 10.1021 / ja00521a034 .
- Де Бур, HJR; Аккерман, О.С.; Бикельгаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты в синтезе реактивов Гриньяра». Энгью. Chem. Int. Эд . 27 (5): 687–89. DOI : 10.1002 / anie.198806871 .
- Ван Клинк, GPM; де Бур, HJR; Schat, G .; Аккерман, О.С.; Bickelhaupt, F .; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения в образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения . 21 (10): 2119–35. DOI : 10.1021 / om011083a . hdl : 1874/14334 .
- Shao, Y .; Liu, Z .; Huang, P .; Лю Б. (2018). «Единая модель образования реактива Гриньяра». Физическая химия Химическая физика . 20 (16): 11100–08. DOI : 10.1039 / c8cp01031e . PMID 29620768 .