Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с блокираторов H2 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бал-и-палки модели из циметидина , прототип H 2 антагонист рецепторов.

H 2 антагонисты , которые иногда упоминаются как блокаторы Н 2 -рецепторов [1] , а также называемые Н 2 блокаторов , представляют собой класс лекарственных препаратов , которые блокируют действие гистамина в гистаминовом Н 2 рецепторов из париетальных клеток в желудке . Это снижает выработку желудочного сока . Антагонисты H 2 могут использоваться при лечении диспепсии , язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы.(ИЦП); ИЦП омепразол было установлено, что более эффективным в обоих исцеления и облегчения симптомов болезни желудка и рефлюкс - эзофагита , чем H 2 блокаторы ранитидин и циметидин . [2]

Антагонисты H 2 являются разновидностью антигистаминных препаратов , хотя обычно термин «антигистаминные препараты» часто используется для антагонистов H 1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H 1 , некоторые антагонисты H 2 действуют как обратные агонисты, а не антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]

Прототипом H 2 антагонист, называемый циметидин , был разработан сэром Джеймсом Black [4] на Смита, Kline & французский - теперь GlaxoSmithKline - в середине-конце 1960 - х годов. Впервые он появился на рынке в 1976 году и продавался под торговой маркой Tagamet , которая стала первым наркотиком-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов - начиная с ранитидина , впервые продаваемого как Zantac , который имеет меньше побочных эффектов и взаимодействий с лекарствами и является более мощным.

Члены класса [ править ]

Этот список не может быть исчерпывающим.
  • циметидин
  • ранитидин (снят с производства в США, приостановлен в ЕС и Австралии из-за загрязнения канцерогенными веществами в процессе производства)
  • фамотидин
  • низатидин
  • роксатидин
  • лафутидин
  • Лаволтидин (прекращено как канцероген)
  • ниперотидин (отменен как вызывающий повреждение печени)

История и развитие [ править ]

Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых Н 2 -рецепторов, из которого были разработаны более поздние лекарственные препараты. Циметидин стал кульминацией проекта компании Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , С. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов , который подавлял бы секрецию кислоты в желудке.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулирующий секрецию желудочной кислоты, как H 2 .

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, исходя из структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель неизвестного тогда рецептора H 2 . Первым прорывом был N α -гуанилгистамин, частичный антагонист H 2 -рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста рецептора H 2 . Буримамид в 100 раз более эффективен, чем N α -гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении рецептора H 2 .

Активность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке из-за константы кислотной диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность проистекает из группы тиомочевины , и аналогичные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который станет первым клинически успешным антагонистом H 2 .

Ранитидин (обычная торговая марка Zantac) был разработан Glaxo (также теперь GlaxoSmithKline ) в попытке сопоставить успех Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарств с использованием уже достаточно доработанной модели рецептора гистамина H 2 и количественных соотношений структура-активность ( QSAR ). Глаксо усовершенствовали модель дополнительно путем замены имидазола -кольца циметидина с фураном -кольцом с азотом -содержащего заместителем, и при этом развитый ранитидине, который был найден , чтобы иметь гораздо лучше , профиль переносимости (т.е. меньше побочные реакции), более продолжительное действие и в десять раз превышающее активность циметидина.

Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым в мире лекарственным средством, отпускаемым по рецептам. С тех пор антагонисты H 2 -рецепторов были в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым лекарством для многих. годы.

Фармакология [ править ]

Антагонисты H 2 являются конкурентными антагонистами гистамина рецептора H 2 париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулированную едой. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, выделяемый клетками ECL в желудке, блокируется от связывания с рецепторами H 2 париетальных клеток , которые стимулируют секрецию кислоты; следовательно, другие вещества, которые способствуют секреции кислоты (например, гастрин и ацетилхолин ), оказывают меньшее влияние на париетальные клетки, когда рецепторы H 2 заблокированы.

Клиническое использование [ править ]

H 2 -антагонисты используются клиницистами при лечении желудочно - кишечных заболеваний , связанных с кислотой , в том числе: [5]

  • Язвенная болезнь (ЯБ)
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ / ГЭРБ)
  • Диспепсия
  • Профилактика стрессовой язвы (конкретное показание к ранитидину)
  • Профилактика аспирационного пневмонита во время операции. Оральные H 2 -антагонисты снижают кислотность и объем желудочного сока и снижают частоту аспирационного пневмонита; однако это преимущество при аспирации не было показано с антагонистами H 2 для внутривенного введения. [6]

Люди, страдающие нечастой изжогой, могут принимать для лечения либо антациды, либо антагонисты H 2 -рецепторов. H 2 -антагонисты обладают рядом преимуществ перед антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического применения перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита, поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H 2 . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты [ править ]

Н 2 антагонисты, в общем, хорошо переносится, для циметидина, в котором все из следующих побочных реакций (АДР) являются , кроме общих . Нечастые нежелательные реакции включают гипотонию . Редкие побочные эффекты включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [5] Кроме того, гинекомастия встречалась у 0,1–5% мужчин, лечившихся от негиперсекреторных состояний циметидином в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, получавших лечение по поводу патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызвать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [7]

A 31-study review found that overall risk of pneumonia is about 1 in 4 higher among H2 antagonist users.[8]

Drug interactions[edit]

Skeletal formula of famotidine. Unlike cimetidine, famotidine has no significant interactions with other drugs.

With regard to pharmacokinetics, cimetidine in particular interferes with some of the body's mechanisms of drug metabolism and elimination through the liver cytochrome P450 (CYP) pathway. To be specific, cimetidine is an inhibitor of the P450 enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. By reducing the metabolism of drugs through these enzymes, cimetidine may increase their serum concentrations to toxic levels. Many drugs are affected, including warfarin, theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, propranolol, labetalol, metoprolol, methadone, tricyclic antidepressants, some benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, sulfonylureas, metronidazole,[9] and some recreational drugs such as ethanol and methylenedioxymethamphetamine (MDMA).

The more recently developed H2-receptor antagonists are less likely to alter CYP metabolism. Ranitidine is not as potent a CYP inhibitor as cimetidine, although it still shares several of the latter's interactions (such as with warfarin, theophylline, phenytoin, metoprolol, and midazolam).[10] Famotidine has negligible effect on the CYP system, and appears to have no significant interactions.[9]

References[edit]

  1. ^ Francis KL Chan (21 April 2017). "ASP (PPI_H2RA) Study-H2RA Versus PPI for the Prevention of Recurrent UGIB in High-risk Users of Low-dose ASA". ClinicalTrials.gov. Retrieved 1 November 2017.
  2. ^ Eriksson S, Långström G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J (1995). "Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis". Eur J Gastroenterol Hepatol. 7: 467–75. PMID 7614110.. A correction was published in European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1996;8:192.
  3. ^ Panula P, Chazot PL, Cowart M, et al. (2015). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors". Pharmacological Reviews. 67 (3): 601–55. doi:10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016. PMID 26084539.
  4. ^ "Sir James W. Black - Biographical". Nobelprize.org. Retrieved 7 April 2015.
  5. ^ a b Rossi S (Ed.) (2005). Australian Medicines Handbook 2005. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-9-3
  6. ^ Miller, Ronal D; Eriksson, Lars; Fleisher, Lee A; Wiener-Kronish, Jeanine P (25 November 2014). Miller's Anesthesia Airway management in the Adult (8th ed.). Elsevier. pp. 1647–1681.
  7. ^ Drugs.com "Cimetidine Side Effects"
  8. ^ Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS (2011). "Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis". CMAJ. 183 (3): 310–9. doi:10.1503/cmaj.092129. PMC 3042441. PMID 21173070. (adjusted odds ratio [OR] 1.22)
  9. ^ a b Humphries TJ, Merritt GJ (August 1999). "Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases". Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 13 Suppl 3: 18–26. doi:10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID 10491725.[dead link]
  10. ^ Kirch W, Hoensch H, Janisch HD (1984). "Interactions and non-interactions with ranitidine". Clinical Pharmacokinetics. 9 (6): 493–510. doi:10.2165/00003088-198409060-00002. PMID 6096071.