Эта статья требует внимания специалиста по фармакологии . Конкретная проблема: не антивирусные типы в шаблоне: ингибирование ферментов . ( Январь 2020 г. ) |
Ингибиторы протеазы ( Pis ) представляют собой класс противовирусных препаратов , которые широко используются для лечения ВИЧ / СПИДа и гепатита С . Ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1 ) и блокируя протеолитическое расщепление предшественников белков, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц .
Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:
- Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 - класс ствол – навир [1] : 23
- Ингибиторы протеазы NS3 / 4A вируса гепатита С - класс ствол- превир [1] : 26
Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками , развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.
Антиретровирусные препараты [ править ]
Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов . Первые препараты этого класса - саквинавир , ритонавир и индинавир - были одобрены в конце 1995–1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000 [2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.
Имя | Торговое наименование | Компания | Патент | Дата утверждения FDA | Заметки |
Саквинавир | Инвираз, Фортоваза | Хоффманн – Ла Рош | Патент США 5,196,438 | 6 декабря 1995 г. | Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). |
Ритонавир | Норвир | AbbVie | Патент США 5,541,206 | 1 марта 1996 г. | На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
Индинавир | Криксиван | Merck & Co. | Патент США 5,413,999 | 13 марта 1996 г. | - |
Нелфинавир | Вирасепт | Хоффманн – Ла Рош | Патент США 5,484,926 | 14 марта 1997 г. | - |
Ампренавир | Agenerase | GlaxoSmithKline | Патент США 5,585,397 | 15 апреля 1999 г. | Шестнадцатый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром. |
Лопинавир | Калетра | AbbVie | Патент США 5,914,332 | 15 сентября 2000 г. | Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир / ритонавир ). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
Атазанавир | Рейатаз | Бристоль-Майерс Сквибб | Патент США 5,849,911 | 20 июня 2003 г. | Атазанавир был первым ИП, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ИП. |
Фосампренавир | Лексива, Тельзир | GlaxoSmithKline | - | 20 октября 2003 г. | Пролекарство из ампренавир. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента - ампренавира. Этот метаболизм увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром. |
Типранавир | Aptivus | Boehringer Ingelheim | - | 22 июня 2005 г. | Также известен как динатрий типранавир. |
Дарунавир | Презиста | Janssen Therapeutics | Патент США 6,248,775 | 23 июня 2006 г. | По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших лечения и проходивших лечение. [3] Несколько продолжающихся исследований фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир / ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира / ритонавира для терапии первой линии. [4] Дарунавир - первый препарат за долгое время, цены на который не повысились. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего. [5] [6] [7] |
Другая деятельность [ править ]
Антипротозойная активность [ править ]
Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств против малярии и протозойных желудочно-кишечных инфекций:
- Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Giardia . [8]
- Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами. [9]
- Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей. [10]
Противораковая активность [ править ]
Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри ). [11] [12] Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях. [12]
Ингибиторы протеасомы , такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы .
Таномастат - один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.
Побочные эффекты [ править ]
Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии , гиперлипидемии , сахарный диабет 2 типа и камни в почках . [13] Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс » после индинавира (Криксивана). [14]
См. Также [ править ]
- Карта протеолиза
- Ингибитор обратной транскриптазы
- Открытие и разработка ингибиторов NS5A
Ссылки [ править ]
- ^ a b «Использование стволов в выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 5 ноября +2016 .
- ^ "Эпиднадзор за ВИЧ --- Соединенные Штаты, 1981-2008" . Проверено 8 ноября 2013 года .
- ^ «Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1» (PDF) . Разработано Группой DHHS по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков - Рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 . Проверено 5 ноября +2016 .
- ^ Мадруга СП, Бергер Д, McMurchie М., и др. (Июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с лопинавиром-ритонавиром через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение в TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет . 370 (9581): 49–58. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6 . PMID 17617272 .
- ^ Лиз Хайлиман, Адвокаты пациентов рекомендуют ценообразование на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
- ^ Дарунавир - первая молекула с лечением лекарственной устойчивостью ВИЧ
- Перейти ↑ Borman S (2006). «Сохранение эффективности против уклончивого ВИЧ: аналог Дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным» . Новости химии и машиностроения . 84 (34): 9. DOI : 10.1021 / Сеп-v084n034.p009 .
- ^ Данн Л.А., Эндрюс К.Т., Маккарти Дж. С. и др. (2007). «Активность ингибиторов протеазы против Giardia duodenalis и метронидазол-резистентной Trichomonas vaginalis». Int. J. Antimicrob. Агенты . 29 (1): 98–102. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID 17137752 .
- ^ Эндрюс К.Т., Фэрли Д.П., Мадала П.К. и др. (2006). «Возможности ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека in vitro против Plasmodium falciparum и in vivo против малярии мышей» . Противомикробный. Агенты Chemother . 50 (2): 639–48. DOI : 10,1128 / AAC.50.2.639-648.2006 . PMC 1366900 . PMID 16436721 .
- Перейти ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). «Ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса в модели инфекции на мышах с иммунодефицитом» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 51 (11): 3932–9. DOI : 10,1128 / AAC.00436-07 . PMC 2151429 . PMID 17698625 .
- ^ JJ Gills и др. (2007). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматической сети, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo» . Клинические исследования рака . 13 (17): 5183–94. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161 . PMID 17785575 .
- ^ a b Пырко, П .; Кардош, А; Ванга, Вт; Сюн, Вт; Schönthal, AH; Чен, TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают смерть от злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума» . Исследования рака . 67 (22): 10920–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796 . PMID 18006837 .
- ^ Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. DOI : 10.1097 / 00126334-200303010-00001 . PMID 12626882 .
- ^ Capaldini, Л. (1997). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, сахар в крови и« живот Крикс » ». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID 11364559 .
Внешние ссылки [ править ]
- Краткая история развития ингибиторов протеазы от Hoffman La Roche, Abbott и Merck
- Рекомендации по лечению ВИЧ / СПИДа Министерство здравоохранения и социальных служб США