4-Гидроксиамфетамин ( 4HA ), также известный как гидроксиамфетамин , гидроксиамфетамин , оксамфетамин , норфоледрин , пара- гидроксиамфетамин и α-метилтирамин , представляет собой препарат, стимулирующий симпатическую нервную систему .
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Гидроксиамфетамин, Паредрин |
Другие названия | гидроксиамфетамин ( USAN US ) |
Пути администрирования | Слезы |
Код УВД |
|
Правовой статус | |
Правовой статус |
|
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100,002,866 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 9 H 13 N O |
Молярная масса | 151,209 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(проверять) |
В медицине он используется в глазных каплях для расширения зрачка (процесс, называемый мидриазом ), чтобы можно было исследовать заднюю часть глаза. Он также является основным метаболитом из амфетамина и некоторых замещенных амфетаминов .
Медицинское использование
4-Гидроксиамфетамин используется в глазных каплях для расширения зрачка (процесс, называемый мидриазом ), чтобы можно было исследовать заднюю часть глаза. Это диагностический тест на синдром Хорнера . У пациентов с синдромом Хорнера наблюдается анизокория, вызванная повреждениями нервов, которые соединяются с носоцилиарной ветвью глазного нерва . [1] Нанесение 4-гидроксиамфетамина на глаз может определить, является ли поражение преганглионарным или постганглионарным, в зависимости от реакции зрачка. Если зрачок расширяется, поражение преганглионарное. Если зрачок не расширяется, поражение постганглионарное. [1]
Использование 4-гидроксиамфетамина в качестве диагностического инструмента имеет некоторые ограничения. Если это предназначено как немедленное наблюдение за другим мидриатическим препаратом ( кокаином или апраклонидином ), то пациенту необходимо подождать от одного дня до недели, прежде чем можно будет ввести 4-гидроксиамфетамин. [2] [3] Он также имеет тенденцию ошибочно локализовать поражения. Ложная локализация может возникнуть в случае острого начала; в случаях, когда имеется постганглионарное поражение, но нерв все еще реагирует на остаточный норадреналин; или в случаях, когда несвязанное повреждение нерва маскирует наличие преганглионарного поражения. [1] [2]
Фармакология
Как и амфетамин, 4-гидроксиамфетамин является агонистом человеческого TAAR1 . [4] 4-Гидроксиамфетамин действует как непрямой симпатомиметик и вызывает высвобождение норадреналина из нервных синапсов, что приводит к мидриазу (расширению зрачка). [3] [5]
Он снижает метаболизм серотонина (5-гидрокситриптамина) и некоторых других моноаминов, подавляя активность семейства ферментов, называемых моноаминоксидазами (МАО), особенно типа А ( МАО-А ). [ необходимая цитата ] Ингибирование МАО-А предотвращает метаболизм серотонина и катехоламинов в пресинаптическом окончании и, таким образом, увеличивает количество нейротрансмиттеров, доступных для высвобождения в синаптическую щель . [6] 4-Hydroxyamphetamine является одним из основного метаболита из амфетамина и минорный метаболит метамфетамина . У людей амфетамин метаболизируется до 4-гидроксиамфетамина под действием CYP2D6 , который является членом суперсемейства цитохрома P450 и обнаружен в печени. [7] [8] 4-Гидроксиамфетамин затем метаболизируется дофамин-бета-гидроксилазой в 4-гидроксиноэфедрин или выводится с мочой. [5]
Метаболические пути амфетамина у людей [источники 1] |
Коммерциализация
Гидроксиамфетамин является компонентом двух контролируемых (только по рецепту) офтальмологических мидриатиков известных марок : Paredrine и Paremyd . Паредрин состоит из 1% раствора гидробромида гидроксиамфетамина [20] : 543, в то время как Паремид состоит из комбинации 1% гидробромида гидроксиамфетамина и 0,25% тропикамида . [21] В 1990-х годах права на торговые марки, патенты и заявки на новые лекарственные средства (NDA) для этих двух составов были обменены между несколькими разными производителями после нехватки сырья, необходимого для их производства, что привело к тому, что оба препарата стали непригодными для использования. бессрочно снят с продажи. [22] Примерно в 1997 году Akorn, Inc. получила права на Paredrine и Paremyd [23], а в 2002 году компания повторно представила на рынке Paremyd как быстродействующее офтальмологическое мидриатическое средство. [21] [24] [25]
Смотрите также
- Амфетамин
- Pholedrine
- Тирамин
Заметки
- ^ 4-Гидроксиамфетамин метаболизируется в 4-гидроксиноэфедрин под действием дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) in vitro, и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo . [10] [15] Данные исследований, в которых измерялось влияние концентрации DBH в сыворотке наметаболизм 4-гидроксиамфетамина у людей, свидетельствуют о том, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамина в 4-гидроксинорефедрин ; [15] [17] однако другие данные исследований на животных предполагают, что эта реакция катализируется DBH в синаптических пузырьках в норадренергических нейронах головного мозга. [18] [19]
Справочные заметки
- ^ [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]
Рекомендации
- ^ a b c Уолтон К.А., Буоно Л.М. (декабрь 2003 г.). «Синдром Хорнера». Текущее мнение в офтальмологии . 14 (6): 357–63. DOI : 10.1097 / 00055735-200312000-00007 . PMID 14615640 . S2CID 11262166 .
- ^ а б Даваньянам I, Фрейзер К.Л., Мишкиель К., Даниэль С.С., Plant GT (март 2013 г.). «Синдром Хорнера взрослых: комбинированный клинический, фармакологический и визуализационный алгоритм» . Глаз . 27 (3): 291–8. DOI : 10.1038 / eye.2012.281 . PMC 3597883 . PMID 23370415 .
- ^ а б Lepore FE (1985). «Диагностическая фармакология школьника». Клиническая нейрофармакология . 8 (1): 27–37. DOI : 10.1097 / 00002826-198503000-00003 . PMID 3884149 .
- ^ "Articleid 50034244" . Привязка базы данных . Проверено 29 апреля 2014 года .
- ^ а б Чо АК, Райт Дж. (Февраль 1978 г.). «Пути метаболизма амфетамина и родственных соединений». Науки о жизни . 22 (5): 363–72. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (78) 90282-5 . PMID 347211 .
- ^ Накагавасай О, Араи Й, Сато С.Е., Сато Н., Неда М., Ходзуми М. и др. (Январь 2004 г.). «Моноаминоксидаза и реакция подергивания головы у мышей. Механизмы альфа-метилированных производных субстрата». Нейротоксикология . 25 (1–2): 223–32. DOI : 10.1016 / S0161-813X (03) 00101-3 . PMID 14697897 .
- ^ Марковиц Дж. С., Патрик К. С. (2001). «Фармакокинетические и фармакодинамические лекарственные взаимодействия при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью». Клиническая фармакокинетика . 40 (10): 753–72. DOI : 10.2165 / 00003088-200140100-00004 . PMID 11707061 . S2CID 20884365 .
- ^ Хафели В., Бартолини Дж., Плетчер А. (1976). «Моноаминергические препараты: общая фармакология». Фармакология & Therapeutics Б . 2 (1): 185–218. DOI : 10.1016 / 0306-039x (76) 90030-1 . PMID 817330 .
- ^ «Информация о назначении Adderall XR» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Shire US Inc., декабрь 2013 г., стр. 12–13 . Проверено 30 декабря 2013 года .
- ^ а б Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину» . В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN 9781609133450.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие, и он является прототипом этого класса (39). ... Метаболизм аналогов амфетамина в фазе 1 катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п- гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает п- гидроксиноэфедрин. В качестве альтернативы прямое окисление амфетамина β-гидроксилазой DA может дать норэфедрин.
- ^ Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . Журнал биологической химии . 249 (2): 454–458. PMID 4809526 . Проверено 6 ноября 2014 года .
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2 S , 1 R ) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.
- ^ Крюгер СК, Уильямс Д.Е. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств» . Фармакология и терапия . 106 (3): 357–387. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602 . PMID 15922018 .
Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные предприятием - ^ Кэшман Дж. Р., Сюн Ю. Н., Сюй Л., Яновский А. (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавин-содержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1251–1260. PMID 10027866 .
- ^ Сантагати Н.А., Феррара Дж., Марраццо А, Ронсисвалле Дж. (Сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 30 (2): 247–255. DOI : 10.1016 / S0731-7085 (02) 00330-8 . PMID 12191709 .
- ^ а б в Sjoerdsma A, von Studnitz W (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека с использованием гидроксиамфетамина в качестве субстрата» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 20 : 278–284. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1963.tb01467.x . PMC 1703637 . PMID 13977820 .
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям ... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорефедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и действия его ингибиторов у человека. . ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что в тканях организма происходит гидроксилирование. ... большая часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в непочечниковой ткани. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
- ^ Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (сентябрь 2013 г.). «Конъюгация глицина: важность в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на индивидуальные различия». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарств . 9 (9): 1139–1153. DOI : 10.1517 / 17425255.2013.796929 . PMID 23650932 .
Рисунок 1. Конъюгация бензойной кислоты глицином. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Первый бензоат связывается с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется кислотами со средней длиной цепи HXM-A и HXM-B: CoA-лигазами и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
- ^ Хорвиц Д., Александр Р. В., Ловенберг В., Кейзер HR (май 1973 г.). «Человеческая сыворотка дофамин-β-гидроксилазы. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Циркуляционные исследования . 32 (5): 594–599. DOI : 10.1161 / 01.RES.32.5.594 . PMID 4713201 .
Биологическое значение различных уровней сывороточной активности DβH изучали двумя способами. Во-первых, способность in vivo к β-гидроксилированию синтетического субстрата гидроксиамфетамина сравнивалась у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат для DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксиноэфедрина, был сопоставим у всех субъектов (6,5–9,62) (таблица 3).
- ^ Фримен Дж. Дж., Салсер Ф (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксиноэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология . 13 (12): 1187–1190. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (74) 90069-0 . PMID 4457764 .
У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным метаболическим путем, п- гидроксиамфетамин (POH) и п- гидроксиноэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного лекарства. ... Местоположение реакций п- гидроксилирования и бета-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения крысам амфетамина ПОГ было обнаружено в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+) - амфетамина и образования значительных количеств PHN из (+) - POH в ткани мозга in vivo подтверждает мнение о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина происходит после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и этот POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощается норадренергическими нейронами в головном мозге, где (+) - POH превращается в везикулах хранения с помощью дофамин-β-гидроксилазы в PHN. - ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральную дофаминергическую и серотонинергическую системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 901–908. PMID 2600821 .
Метаболизм p -OHA в p -OHNor хорошо документирован, и допамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать p -OHA в p -OHor после внутрижелудочкового введения.
- ^ Slamovits TL и JS Glaser. «Ученики и приспособление » в нейроофтамологии , изд. Глейзер Дж. С. Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; Филадельфия, Пенсильвания, 1999. ISBN 978-0781717298
- ^ a b Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности
- ^ Akorn прессрелиз. 24 марта 1999 г. Акорн приобретает Паредрин - специальный офтальмологический диагностический продукт у Pharmics, Inc.
- ^ Akorn пресс - релиз
- ^ Akorn график архивация 26 июня 2019, на машинах Wayback Page доступ 9 декабря 2014
- ^ Ребекка Луркотт для управления офтальмологией. 1 декабря 2002 г. Unique Mydriatic Returns: комбинированная формула способствует повышению эффективности потока пациентов.
Внешние ссылки
- п-Гидроксиамфетамин в Национальной медицинской библиотеке США по предметным рубрикам по медицинским предметам (MeSH)