Интерлейкин 1-рецепторов , такие как 1 , также известный как IL1RL1 и ST2 , является белком , который в организме человека кодируется IL1RL1 гена . [5] [6] [7]
IL1RL1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | IL1RL1 , DER4, FIT-1, IL33R, ST2, ST2L, ST2V, T1, рецептор интерлейкина 1, подобный 1 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 601203 MGI : 98427 HomoloGene : 2862 GeneCards : IL1RL1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 2: 102.31 - 102.35 Мб | Chr 1: 40.43 - 40.47 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
IL1RL1 является членом суперсемейства Toll-подобных рецепторов на основе функции его внутриклеточного домена TIR, но его внеклеточная область состоит из доменов иммуноглобулина. В отличие от других членов семейства IL1RL1 не вызывает воспалительного ответа через активацию NF-κB , хотя он действительно активирует киназы MAP . [8]
ST2 является членом семейства рецепторов интерлейкина 1. Белок ST2 имеет две изоформы и непосредственно участвует в прогрессировании сердечного заболевания: растворимая форма (называемая растворимым ST2 или sST2) и форма мембраносвязанного рецептора (называемая рецептором ST2 или ST2L). Когда миокард растягивается, ген ST2 активируется, увеличивая концентрацию циркулирующего растворимого ST2. [9] Лигандом ST2 является цитокин Интерлейкин-33 (IL-33). Связывание IL-33 с рецептором ST2 в ответ на сердечное заболевание или повреждение, такое как ишемическое событие, вызывает кардиозащитный эффект, приводящий к сохранению сердечной функции. Этот кардиозащитный сигнал IL-33 уравновешивается уровнем растворимого ST2, который связывает IL-33 и делает его недоступным для рецептора ST2 для кардиозащитной передачи сигналов. В результате сердце подвергается большему стрессу из-за высокого уровня растворимого ST2.
Молекулярная биология
Ген находится на длинном плече хромосомы 2 (2q12). Его длина составляет 40 536 оснований, и он расположен на нити Watson (плюс). Он кодирует белок из 556 аминокислот (молекулярная масса 63 358 Да). Известны как мембраносвязанные, так и растворимые формы. Известно, что белок взаимодействует с MyD88 , IRAK1 , IRAK4 и TRAF6 . По-видимому, он необходим для нормальной функции Т-хелперных клеток 2 типа (Th2-клетки).
Регуляторные Т-клетки
Alarmin IL-33 конститутивно экспрессируется как ядерный белок во всех эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также во вторичных лимфоидных органах. Биологическая и иммунологическая функция этого цитокина в основном используется в эпителиальных тканях кишечника, кожи или легких. [10] Человеческие кератиноциты экспрессируют эти белка сразу после IFNg стимуляции. [11] Высвобождение этого цитокина связано с некрозом или механическим повреждением эпителиальных или эндотелиальных тканей, вызванным повреждением или воспалением. В отличие от родственных цитокинов IL-1 , Il-33 не нуждается в каком-либо ферментативном расщеплении для активации и своей функции.
У млекопитающих описаны две изоформы ST2. Связанный с мембраной ST2, который обеспечивает путь активации, и растворимый ST2, который происходит из другой промоторной области гена il1rl1 и лишен трансмембранного и цитоплазматического доменов. [12] Интересно, что все члены семейства IL-1, такие как рецепторы, имеют общий внутриклеточный домен рецептора Toll / IL-1 (TIR). IL-33 специфически связывается с ST2, который в сочетании с IL1RAcP с образованием гетеродимерного рецептора и димеризация домена TIR вместе с MyD88 приводит к активации TRAF6 . Это преобразование сигнала не имеет решающего значения. Активация клеточных эффекторных механизмов через IL-33 / ST2 присутствует также у мышей с дефицитом TRAF6. [13]
Даже несмотря на то, что при взаимосвязи IL-33 и IL-1 alarmins, они имеют разную цель для эффекторной функции Т-регуляторных клеток . Было показано, что регуляторные Т-клетки, дефицитные по рецептору IL-1 ( IL-1R ), обладают более эффективной супрессорной способностью и фенотипической стабильностью. Это показывает, что аллармины IL-1 обладают ингибирующим действием на Treg. [14]
Существует четкая корреляция между экспрессией ST2 Т-регуляторных клеток и экспрессией Th2- специфического фактора транскрипции GATA3 . Обе молекулы вместе присутствуют в Т-регуляторных клетках. Было показано, что фактор транскрипции GATA3 способствует экспрессии гена ST2 путем связывания с энхансерным элементом гена foxp3 . Фактор транскрипции Foxp3 необходим для стабильности фенотипа Т-регуляторных клеток и функции подавления, в основном на основе эффекта молчания генов. Также было показано, что после стимуляции различными цитокинами IL-23, которые приводят к активации STAT3 , супрессивный эффект Tregs снижается вместе с экспрессией ST2 и Foxp3. Похоже, что GATA3 с присутствием STAT3 имеет разные предпочтения в регуляции экспрессии генов. [15] Это наблюдение предполагает долгосрочную теорию о решающей роли в антагонистических целях IL-33 и IL-23 для иммунитета слизистых оболочек и в том, что их продукция может вызывать ВЗК. [15]
В регуляторной клетке ST2 + T присутствует растворимая форма ST2 без трансмембранного и цитозольного домена. После передачи сигнала IL-33 через мембрану ST2 в Tregs указывает на экспрессию как мембранных, так и растворимых изоформ. Высвобождение растворимого ST2 во внеклеточное пространство вызывает нейтрализацию IL-33 и регуляцию воспаления. [16]
Хорошо известно, что высокое присутствие Т-регуляторных клеток в иммунной реакции рака не означает хорошего прогноза для онкологических больных. Было замечено, что истощение ST2 или IL-33 при раке толстой кишки или кишечника способствует более высокому развитию иммунной реакции Th1 с присутствием цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 +, которые являются наиболее эффективными при лечении рака. [17]
Клиническое значение
Мутации в этом гене связаны с атопическим дерматитом и астмой .
Белок, кодируемый этим геном, служит сердечным биомаркером .
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115602 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026069 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Entrez: IL1RL1, подобный рецептору интерлейкина 1 1» .
- ^ Томинага С., Йокота Т., Янагисава К., Цукамото Т., Такаги Т., Тетсука Т. (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК для человеческого ST2». Biochimica et Biophysica Acta . 1171 (2): 215–8. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (92) 90125-j . PMID 1482686 .
- ^ Дейл М., Никлин М.Дж. (апрель 1999 г.). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: генная организация IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1 / ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Геномика . 57 (1): 177–9. DOI : 10.1006 / geno.1999.5767 . PMID 10191101 .
- ^ Бринт Е.К., Сюй Д., Лю Х., Данн А., Маккензи А.Н. , О'Нил Л.А. , Лью Ф.Й. (апрель 2004 г.). «ST2 является ингибитором передачи сигналов рецептора интерлейкина 1 и Toll-подобного рецептора 4 и поддерживает толерантность к эндотоксину». Иммунология природы . 5 (4): 373–9. DOI : 10.1038 / ni1050 . PMID 15004556 . S2CID 29364769 .
- ^ Браунвальд Э (февраль 2013 г.). «Сердечная недостаточность» . JACC. Сердечная недостаточность . 1 (1): 1–20. DOI : 10.1016 / j.jchf.2012.10.002 . PMID 24621794 .
- ^ Пичери М., Мирей Е., Мерсье П., Лефрансэ Е., Дюжарден А., Ортега Н., Жирар Дж. П. (апрель 2012 г.). «Эндогенный IL-33 высоко экспрессируется в тканях эпителиального барьера мышей, лимфоидных органах, головном мозге, эмбрионах и воспаленных тканях: анализ in situ с использованием нового репортерного штамма ловушки генов Il-33-LacZ» . Журнал иммунологии . 188 (7): 3488–95. DOI : 10.4049 / jimmunol.1101977 . PMID 22371395 .
- ^ Сунднес О., Пьетка В., Лоос Т., Спонхейм Дж., Рэнкин А.Л., Пфланц С., Бертельсен В., Ситек Дж. К., Хол Дж., Харальдсен Г., Хныкин Д. (июль 2015 г.). «Эпидермальная экспрессия и регуляция интерлейкина-33 во время гомеостаза и воспаления: сильные межвидовые различия» . Журнал следственной дерматологии . 135 (7): 1771–1780. DOI : 10.1038 / jid.2015.85 . PMID 25739051 .
- ^ Рехман С.У., Мюллер Т., Януцци Д.Л. (октябрь 2008 г.). «Характеристики нового биомаркера семейства интерлейкинов ST2 у пациентов с острой сердечной недостаточностью» . Журнал Американского колледжа кардиологии . 52 (18): 1458–65. DOI : 10.1016 / j.jacc.2008.07.042 . PMID 19017513 .
- ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, Zurawski G, Moshrefi M, Qin J, Li X, Gorman DM, Bazan JF, Kastelein RA (ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который передает сигнал через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с T-хелпером 2 типа». Иммунитет . 23 (5): 479–490. DOI : 10.1016 / j.immuni.2005.09.015 . PMID 16286016 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ Альварес Ф., Истомин Р., Шуриан М., Пейви Н., Аль-Обода Т.А., Куреши С., Фриц Дж. Х., Пичкирилло, Калифорния (май 2019 г.). «Alarmins IL-1 и IL-33 по-разному регулируют функциональную специализацию Foxp3 + регуляторных Т-клеток во время воспаления слизистой оболочки» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (3): 746–760. DOI : 10.1038 / s41385-019-0153-5 . PMID 30872761 .
- ^ а б Schiering C, Krausgruber T, Chomka A, Fröhlich A, Adelmann K, Wohlfert EA, Pott J, Griseri T., Bollrath J, Hegazy AN, Harrison OJ, Owens BM, Löhning M, Belkaid Y, Fallon PG, Powrie F (сентябрь 2014 г. ). «Алармин IL-33 способствует регуляторной функции Т-клеток в кишечнике» . Природа . 513 (7519): 564–568. DOI : 10,1038 / природа13577 . PMC 4339042 . PMID 25043027 .
- ^ Гризенауэр Б., Пацесны С. (24 апреля 2017 г.). «Ось ST2 / IL-33 в иммунных клетках при воспалительных заболеваниях» . Границы иммунологии . 8 : 475. DOI : 10.3389 / fimmu.2017.00475 . PMC 5402045 . PMID 28484466 .
- ^ Pastille E, Wasmer MH, Adamczyk A, Vu VP, Mager LF, Phuong NN, Palmieri V, Simillion C, Hansen W, Kasper S, Schuler M, Muggli B, McCoy KD, Buer J, Zlobec I, Westendorf AM, Krebs P (Июль 2019 г.). «Путь IL-33 / ST2 формирует фенотип регуляторных Т-клеток, способствуя развитию рака кишечника» . Иммунология слизистой оболочки . 12 (4): 990–1003. DOI : 10.1038 / s41385-019-0176-у . PMC 7746527 . PMID 31165767 .
дальнейшее чтение
- Томинага С., Йокота Т., Янагисава К., Цукамото Т., Такаги Т., Тетсука Т. (декабрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность комплементарной ДНК для человеческого ST2». Biochimica et Biophysica Acta . 1171 (2): 215–8. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (92) 90125-j . PMID 1482686 .
- Гейл М.А., Слак Дж.Л., Боннерт Т.П., Реншоу Б.Р., Сонода Г., Тагучи Т. и др. (Март 1996 г.). «Клонирование предполагаемого лиганда рецептора T1 / ST2» . Журнал биологической химии . 271 (10): 5784–9. DOI : 10.1074 / jbc.271.10.5784 . PMID 8621446 .
- Янагисава К., Наито Ю., Куроива К., Араи Т., Фурукава Ю., Томидзука Х. и др. (Январь 1997 г.). «Экспрессия гена ST2 в хелперных Т-клетках и связывание белка ST2 с клетками RPMI8226, происходящими из миеломы». Журнал биохимии . 121 (1): 95–103. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021577 . PMID 9058198 .
- Кумар С., Цимас М.Н., Грисволд Д.Е., Молодой PR (июнь 1997 г.). «Экспрессия ST2, гомолога рецептора интерлейкина-1, индуцируется провоспалительными стимулами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 235 (3): 474–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6810 . PMID 9207179 .
- Löhning M, Stroehmann A, Coyle AJ, Grogan JL, Lin S, Gutierrez-Ramos JC и др. (Июнь 1998 г.). «T1 / ST2 предпочтительно экспрессируется на мышиных клетках Th2, независимо от интерлейкина 4, интерлейкина 5 и интерлейкина 10, и важен для эффекторной функции Th2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 6930–5. Bibcode : 1998PNAS ... 95.6930L . DOI : 10.1073 / pnas.95.12.6930 . PMC 22690 . PMID 9618516 .
- Moritz DR, Rodewald HR, Gheyselinck J, Klemenz R (ноябрь 1998 г.). «Антиген Т1, связанный с рецептором IL-1, экспрессируется на незрелых и зрелых тучных клетках и на предшественниках тучных клеток крови плода». Журнал иммунологии . 161 (9): 4866–74. PMID 9794420 .
- Саккани С., Полентарутти Н., Пентон-Рол Дж., Симс Дж. Э., Мантовани А. (октябрь 1998 г.). «Дивергентные эффекты LPS на экспрессию членов семейства рецепторов IL-1 в мононуклеарных фагоцитах in vitro и in vivo». Цитокин . 10 (10): 773–80. DOI : 10,1006 / cyto.1998.0359 . PMID 9811530 .
- Дейл М., Никлин М.Дж. (апрель 1999 г.). «Кластер рецепторов интерлейкина-1: генная организация IL1R2, IL1R1, IL1RL2 (IL-1Rrp2), IL1RL1 (T1 / ST2) и IL18R1 (IL-1Rrp) на хромосоме 2q человека». Геномика . 57 (1): 177–9. DOI : 10.1006 / geno.1999.5767 . PMID 10191101 .
- Ивахана Х., Янагисава К., Ито-Косака А., Куроива К., Таго К., Комацу Н. и др. (Сентябрь 1999 г.). «Использование различных промоторов и множественные сайты инициации транскрипции гена ST2 человека, связанного с рецептором интерлейкина-1, в клетках UT-7 и TM12». Европейский журнал биохимии . 264 (2): 397–406. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1999.00615.x . PMID 10491084 .
- Томинага С., Куроива К., Таго К., Ивахана Х., Янагисава К., Комацу Н. (октябрь 1999 г.). «Присутствие и экспрессия новой вариантной формы продукта гена ST2 в линии лейкозных клеток человека UT-7 / GM». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 264 (1): 14–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1469 . PMID 10527832 .
- Ли Х, Таго К., Ио К., Куроива К., Араи Т., Ивахана Х. и др. (Август 2000 г.). «Клонирование и нуклеотидная последовательность кДНК ST2L человека». Геномика . 67 (3): 284–90. DOI : 10.1006 / geno.2000.6269 . PMID 10936050 .
- Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. DOI : 10.1101 / gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Sweet MJ, Leung BP, Kang D, Sogaard M, Schulz K, Trajkovic V и др. (Июнь 2001 г.). «Новый путь регуляции шока, вызванного липополисахаридом, с помощью ST2 / T1 посредством ингибирования экспрессии Toll-подобного рецептора 4» . Журнал иммунологии . 166 (11): 6633–9. DOI : 10.4049 / jimmunol.166.11.6633 . PMID 11359817 .
- Таго К., Нода Т., Хаякава М., Ивахана Х., Янагисава К., Яширо Т., Томинага С. (август 2001 г.). «Тканевое распределение и субклеточная локализация вариантной формы продукта гена ST2 человека, ST2V». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 285 (5): 1377–83. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.5306 . PMID 11478810 .
- Lécart S, Lecointe N, Subramaniam A, Alkan S, Ni D, Chen R и др. (Октябрь 2002 г.). «Активированные, но не находящиеся в покое клетки Th2 человека, в отличие от регуляторных клеток Th1 и Т, продуцируют растворимый ST2 и экспрессируют низкие уровни ST2L на поверхности клетки» . Европейский журнал иммунологии . 32 (10): 2979–87. DOI : 10.1002 / 1521-4141 (2002010) 32:10 <2979 :: АИД-IMMU2979> 3.0.CO; 2-5 . PMID 12355452 .
- Бринт Э. К., Фицджеральд К. А., Смит П., Койл А. Дж., Гутьеррес-Рамос Дж. К., Фаллон П. Г., О'Нил Л. А. (декабрь 2002 г.). «Характеристика сигнальных путей, активируемых гомологом рецептора интерлейкина 1 (IL-1) T1 / ST2. Роль N-концевой киназы Jun в индукции IL-4» . Журнал биологической химии . 277 (51): 49205–11. DOI : 10.1074 / jbc.M209685200 . PMID 12368275 .
- Хага Ю., Янагисава К., Ото-Одзаки Х., Томинага С., Масудзава Т., Ивахана Х. (январь 2003 г.). «Влияние продукта гена ST2 на независимый от закрепления рост клеточной линии глиобластомы, T98G» . Европейский журнал биохимии . 270 (1): 163–70. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03377.x . PMID 12492487 .
- Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S, Tominaga S, Rouleau JL, Lee RT (февраль 2003 г.). «Идентификация растворимого рецептора ST2 в сыворотке как нового биомаркера сердечной недостаточности» . Тираж . 107 (5): 721–6. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000047274.66749.FE . PMID 12578875 .
- Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (май 2003 г.). «Изучение протеомов и анализ процессинга белков с помощью масс-спектрометрической идентификации отсортированных N-концевых пептидов». Природа Биотехнологии . 21 (5): 566–9. DOI : 10.1038 / nbt810 . PMID 12665801 . S2CID 23783563 .