Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
IPTBO
Изопропилбициклофосфат.svg
IPTBO 3D structure.png
Имена
Название ИЮПАК
4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфатбицикло (2.2.2) октан-1-оксид
Другие имена
4-изопропилбициклофосфат
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C 7 H 13 O 4 P
Молярная масса192,151  г · моль -1
Опасности
Основные опасностиЧрезвычайно токсичный
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
180 мкг / кг (мыши) [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

IPTBO ( isopropylbicyclophosphate ) представляет собой бициклический фосфат судорожного . [2] Это чрезвычайно мощный антагонист рецепторов ГАМК, который может вызывать сильные судороги у мышей. [3] [4]

IPTBO входит в группу высокотоксичных бициклических фосфатов. Как правило, бициклические фосфаты нарушают поток хлорид-ионов через рецепторы ГАМК, вызывая чрезмерную стимуляцию ЦНС и смертельные судороги в течение нескольких минут. IPTBO имеет эти эффекты при инъекции, вдыхании или проглатывании и является одним из наиболее токсичных типов этого антагониста. [5]

Открытие [ править ]

Производные IPTBO используются в спектроскопических исследованиях и в качестве антипиренов, стабилизаторов виниловых смол и антиоксидантов (благодаря их способности прекращать реакции окисления). Он также ранее использовался в качестве смазки для двигателей самолетов и способствовал возникновению « аэротоксического синдрома ». [6]

Вообще говоря, токсичные эфиры фосфора используются в качестве инсектицидов или химического оружия (например, DFP ), но в отличие от большинства эфиров фосфора, IPTBO не ингибирует ацетилхолинэстеразу , несмотря на то, что он очень токсичен, как аналогичные эфиры фосфора. [7] IPTBO и другие аналогичные соединения являются производными 2,6,7-триокса-фосфабицикло [2,2,2] октана, причем наиболее токсичные соединения имеют четыре замещенные алкильные группы. Известность этого соединения до сих пор является предметом исследований, а структурное сходство этого соединения с аденозин-3 ', 5'-монофосфатом (т. Е. Циклическим АМФ) и его способность отравлять по механизму, отличному от механизма любого другого известного фосфорорганического токсиканта, делает это тема, представляющая интерес для исследования. [8] [6]

Синтез [ править ]

Скелетные формулы изопропилтриола и различных реагентов, используемых для создания пяти путей реакции к IPTBO.

IPTBO можно синтезировать с помощью многих реакционных путей. Описаны все способы синтеза, начиная с изопропилтриола (изопропильная группа с тремя гидроксильными группами, присоединенными к стеблю) и добавления фосфорного реагента, который должен быть «заключен в клетку», то есть окружен молекулами кислорода. [8]В этом конкретном эксперименте изучались маркеры химической принадлежности для различных методов подготовки IPTBO. Множество способов производства IPTBO также приводят к производству множества различных побочных продуктов, некоторые из которых могут содержать примеси или продукты разложения. Известные факторы атрибуции могут быть использованы для обозначения извлеченного вещества по методу производства, что может быть полезно в судебно-медицинских исследованиях. Для IPTBO существует 5 основных методов производства. Все они начинаются с триольной группы, но различаются фосфорсодержащими соединениями.

Функции и механизм [ править ]

Основная функция IPTBO состоит в том, чтобы блокировать попадание ионов хлора в ионные каналы, расположенные в рецепторе ГАМК, по существу препятствуя его правильному функционированию в качестве ингибитора в мозжечке. По сути, нормальный механизм связывания ГАМК зависит от ионов хлора, при этом ионы хлора стимулируют связывание H-флунитразепама с рецепторным участком, в результате чего на ГАМК становится доступно больше участков связывания. IPTBO противодействует этому эффекту, блокируя хлоридные каналы, и, следовательно, препятствует связыванию H-флунитразепама с ГАМК. [9]

В частности, IPTBO взаимодействует с рецептором ГАМК А. Этот рецептор активируется ГАМК и действует как главный тормозной нейротрансмиттер в центральной нервной системе. При активации через связывание ГАМК с рецептором ионы хлора проходят через поры рецептора. Когда внутренний заряд ниже потенциала покоя, ионы хлора втекают, а выше потенциала покоя вытекают. Это останавливает накопление внутреннего заряда, необходимого для нейротрансмиссии, и тем самым оказывает тормозящее действие на нервную систему, блокируя потенциалы действия. [10] [11]

IPTBO является одновременно и судорожным, и стимулирующим средством, по сути вызывая перегрузку химических сигналов в мозгу и перевозбуждение нейронов. Поскольку IPTBO вызывает необычно большое перевозбуждение нейронов, ГАМК больше не может остановить накопление внутреннего заряда и тем самым вызывает конвульсию. IPTBO дополнительно действует как неконкурентный антагонист ГАМК, который не связывается с участком рецептора для ГАМК, а вместо этого препятствует потоку хлорид-ионов в физическом канале рецептора, что делает его аллостерическим антагонистом. IPTBO нарушает поток хлорид-ионов из канала, вызывая накопление заряда и нарушение сигнала, а также вызывая перевозбуждение нейронов. И перевозбуждение, и ингибирование ионов хлора в нейроне затем вызывают судороги. [7]

Функция IPTBO связана с двумя веществами: циклическим AMP и циклическим GMP. Они являются производными АТФ и ГТФ соответственно, которые действуют как агенты для передачи внутриклеточного сигнала. Проведя тестирование различных доз IPTBO на мышах, исследователи смогли изучить соответствующее влияние на уровни AMP и GMP. Уровни GMP для всех доз были относительно одинаковыми. Они увеличивались после дозировки, но каждая доза приводила к всплеску одинакового размера. Уровни АМФ снизились от нормы после дозы 0,06 мкг, а затем увеличились для всех больших доз. AMP и GMP являются вторичными посредниками и внутриклеточными сигнальными молекулами, вызванными внеклеточными взаимодействиями с AMP, регулирующими функцию ионных каналов, таких как канал хлорид-иона в рецепторе GABA. AMP также регулирует HCN (канал кардиостимулятора) в головном мозге и сердце.HCN может контролировать то, как нейроны реагируют на синаптическую активность, и переносят импульсы для двигательной функции (существуют доказательства того, что каналы HCN могут влиять на эпилепсию, другое судорожное расстройство).[12]

См. Также [ править ]

  • TBPS
  • EBOB
  • Бициклический фосфат
  • Неопентиленфторфосфат
  • Отравление фосфорорганическими соединениями

Ссылки [ править ]

  1. ^ Milbrath, Dean S .; Энгель, Джудит Л .; Verkade, John G .; Касида, Джон Э. (февраль 1979 г.). «Отношения структура-токсичность 1-замещенных-4-алкил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2.] Октанов». Токсикология и прикладная фармакология . 47 (2): 287–293. DOI : 10.1016 / 0041-008x (79) 90323-5 . PMID  452023 .
  2. ^ Мэттссон, Hillevi (1980). «Бициклические фосфаты повышают уровень циклического GMP в мозжечке крысы, предположительно из-за снижения ингибирования ГАМК». Исследование мозга . 181 (1): 175–84. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (80) 91267-6 . PMID 6243222 . S2CID 614578 .  
  3. ^ Мэттссон, Hillevi (1980). «Влияние различных лекарственных препаратов на судороги и изменения циклических нуклеотидов мозжечка, вызванные судорожным действием 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфатбицикло (2,2,2) октан-1-оксида (IPTBO)» . Исследование мозга . 181 (1): 175–84. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (80) 91267-6 . PMID 6243222 . S2CID 614578 .  
  4. ^ Бленкинсоп, IS; Coult, DB; Дэвис, МЫ; Хауэллс, ди-джей (1984). «Влияние дозы и времени после введения 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло (2,2,2) октан-1-оксида (IPTBO) на концентрации циклических нуклеотидов в мозжечке мыши». Neurochemistry International . 6 (4): 453–7. DOI : 10.1016 / 0197-0186 (84) 90114-1 . PMID 20488068 . S2CID 22319459 .  
  5. ^ Lorkea, Dietrich E .; Штегмайер-Петрояну, Анка; Петрояну, Георг А. (1 июля 2016 г.). «Биологическая активность циклических и клеточных фосфатов: обзор». Журнал прикладной токсикологии . 2017 (37): 13–22. DOI : 10.1002 / jat.3369 . PMID 27612208 . S2CID 1756643 .  
  6. ↑ a b Коста, Лусио Г. (7 декабря 2017 г.). «Фосфорорганические соединения в возрасте 80 лет: некоторые старые и новые проблемы» . Токсикологические науки . 162 (1): 24–35. DOI : 10.1093 / toxsci / kfx266 . PMC 6693380 . PMID 29228398 .  
  7. ^ a b Bellet, Eugene M .; Касида, Джон Э. (14 декабря 1973 г.). «Бициклические эфиры фосфора: высокая токсичность без ингибирования холинэстеразы». Наука . 182 (4117): 1135–1136. Bibcode : 1973Sci ... 182.1135B . DOI : 10.1126 / science.182.4117.1135 . JSTOR 1737024 . PMID 4356280 . S2CID 9462533 .   
  8. ^ a b Mazzitelli, Carolyn L .; Re, Michael A .; Ривз, Мелисса А .; Асеведо, Карлос А .; Straight, Stephen D .; Чипук, Джозеф Э. (23 июня 2012 г.). «Систематический метод для целевого обнаружения сигнатур химической атрибуции: применение для производства изопропилбициклофосфата». Аналитическая химия . 84 (15): 6661–6671. DOI : 10.1021 / ac300859j . PMID 22725731 . 
  9. ^ Каробат, Манфред; Дрекслер, Герхард; Супавилаи, Порнтип (19 января 1981 г.). «Модуляция пикротоксином и IPTBO связывания 3H-флунитразепама с комплексом рецепторов ГАМК / бензодиазепина мозжечка крысы». Науки о жизни . 28 (3): 307–313. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (81) 90738-4 . PMID 6111726 . 
  10. ^ Бауэри, штат Нью-Джерси; Коллинз, JF; Hill, RG; Пирсон, С. (апрель 1976 г.). «Антагонизм ГАМК как возможная основа для судорожного действия ряда бициклических эфиров фосфора» . Труды БПС . 1–2 (3): 435–436. PMC 1667265 . PMID 10031 .  
  11. ^ Coult, DB; Хауэллс, диджей; Смит, AP (1979). «Концентрации циклических нуклеотидов в головном мозге мышей, получавших бициклический органофосфат, вызывающий судороги, 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2,2,2] октан». Биохимическая фармакология . 28 (2): 193–196. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (79) 90502-1 . PMID 218587 . 
  12. ^ Ван, Цзин; Чен, Шань; Нолан, Мэтью Ф .; Сигельбаум, Стивен А. (24 октября 2002 г.). «Зависимая от активности регуляция каналов кардиостимулятора HCN с помощью циклического AMP» . Нейрон . 36 (3): 451–461. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (02) 00968-6 . PMID 12408847 . S2CID 2568491 . Дата обращения 20 мая 2019 .