Синдром Донохью (также известный как лепрекона ) - чрезвычайно редкое и тяжелое генетическое заболевание . Лепреконизм получил свое название от характерных эльфийских черт (маленький рост, выпуклые глаза, толстые губы и вздернутые ноздри), присущих больным. Заболевание вызвано мутацией в гене INSR , который содержит генетическую информацию для образования рецепторов инсулина . [1]В результате у пораженных людей либо уменьшенное количество рецепторов инсулина, либо рецепторы инсулина со значительно нарушенной функциональностью. Отсутствие и нарушение функции рецептора инсулина приводит к неспособности регулировать уровень глюкозы в крови из-за тяжелой инсулинорезистентности. В конечном итоге это приведет к нарушению развития тканей и органов по всему телу. В дополнение к физическим отклонениям лепрекона также характеризуется аномалиями эндокринной системы, которые могут приводить к таким состояниям, как гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови), гиперинсулемия (высокий уровень инсулина в крови) и увеличение определенные половые органы, такие как пенис у мужчин и клитор у женщин.
Синдром Донохью | |
---|---|
рецептор инсулина | |
Специальность | Эндокринология , ревматология , медицинская генетика |
Признаки и симптомы
Черты лица, указывающие на синдром Донохью, включают выпуклые и низко посаженные уши , расширяющиеся ноздри , необычно большой рот, толстые губы и широко расставленные глаза. Физические особенности включают задержку роста (в том числе во время беременности ), отсутствие подкожной жировой ткани, атрофию мышц, гирсутизм (чрезмерный рост волос на теле) и дисплазию (деформацию ногтей). [2] Кроме того, у больных имеется заболевание, известное как черный акантоз. При черном акантозе участки кожи темнеют и утолщаются, приобретая бархатистый вид. Гендерные особенности также включают увеличенный клитор и грудь , а также кисты яичников у пораженных женщин и увеличенный пенис у пораженных мужчин. [2] В «Журнале педиатрической медицины» Донохью и Учида описали пораженных сестер, чей рост закончился на седьмом месяце беременности, обе родились живыми, но умерли в возрасте до четырех месяцев. [3] Очень ранняя смерть (или самопроизвольный аборт) - это норма, хотя больные иногда живут дольше десяти лет. [3]
Нарушения, связанные с эндокринной системой, в результате нарушения функции рецептора инсулина, включают резистентность к инсулину, гипогликемию и гипергликемию (в зависимости от того, ел или нет человек) и гиперинсулемию.
Также известна гораздо более легкая форма заболевания, при которой наблюдается некоторая инсулинорезистентность, но нормальный рост и распределение подкожного жира. [4] Это вызвано менее серьезной мутацией того же гена.
Причина
Синдром Донохью - это аутосомно- рецессивное генетическое заболевание. Мутации, ответственные за нарушение, обнаруживаются на хромосоме 19 с коротким плечом (19p13.2) в кодирующей последовательности гена INSR ( рецептор инсулина ), вызывая образование неактивных молекул рецептора. [5] Существует несколько мутаций, которые могут быть ответственны за заболевание, так как любая мутация, серьезно нарушающая функциональность рецептора инсулина, будет иметь аналогичные эффекты. Ген INSR охватывает более ста двадцати тысяч пар оснований , которые содержат двадцать два экзона, кодирующих белок , состоящий из 1382 аминокислот . [6] Некоторые интроны могут или не могут быть сплайсированы, в зависимости от типа клетки. [7]
Известные мутации в гене , которые могут вызывать синдром DONOHUE включают в себя нонсенс мутации , в результате которой досрочное прекращение белка, капельной или удаления мутации , что привело к смещению кадра , [8] одна мутация миссенс [9] и в виде мягкой Упомянутое выше изменение единственного кодона, которое изменило изолейцин на метионин в рецепторном белке. [9] Некоторые мутации гена приводят к инсулинорезистентному диабету без синдрома Донохью. [9]
Поскольку мутации в гене чрезвычайно редки, большинство случаев возникает в результате кровных браков, например, между двоюродными братьями и сестрами. [9] Однако точная мутация не обязательно должна совпадать. Заболевание может быть вызвано наследованием двух разных мутантных аллелей, по одному от каждого родителя, и в этом случае пациент является сложной гетерозиготой . [10]
Гетерозиготный индивидуум (то есть тот, кто является носителем заболевания, имеющий только один нормальный аллель рецептора инсулина) не пострадает. Теоретически у двух гетерозиготных родителей шанс родить ребенка с этим заболеванием составляет один из четырех, и две трети их здоровых детей будут носителями. Однако, поскольку самопроизвольный аборт (выкидыш) часто возникает в результате заболевания плода, в действительности доля живорожденных детей с синдромом Донохью будет ниже 25%. [9]
Можно провести генетический тест для выявления носителей, но из-за того, что это очень редко, обычно этого не делают, если нет оснований подозревать, что тестируемый человек является носителем, например, у него есть больной брат или сестра. Как и ожидалось, генетическое заболевание, которое может быть вызвано множеством различных мутаций, не ограничивается определенной этнической группой и наблюдалось у людей разных рас. [ необходима цитата ]
Патофизиология
Причина заболевания - отсутствие полнофункционального рецептора инсулина, который оказывает сильное влияние на внутриутробное развитие и после него. В одном случае было обнаружено (путем культивирования клеток поджелудочной железы), что рецептор, продуцируемый мутантным аллелем, только примерно на 15% эффективнее нормального рецептора. [3] В бета - клеток в поджелудочной железе , которые делают и хранить инсулин и высвобождают его по мере необходимости, часто оказываются очень большими или многочисленными. [3]
Роль инсулина в организме заключается в облегчении поступления глюкозы в клетку. Как только инсулин связывается с рецепторами инсулина на поверхности клетки, рецепторы инсулина отправят сигнал, который в конечном итоге заставит белок-переносчик глюкозы GLUT4 прикрепиться к клеточной мембране. Кроме того, как только инсулин связывается с рецепторами инсулина, он также инициирует несколько сигнальных каскадов, которые будут способствовать росту и дифференцировке клеток, синтезу белка, синтезу глюкозы и ингибированию глюконеогенеза через несколько метаболических путей. Таким образом, неисправный рецептор инсулина не сможет должным образом инициировать сигнальные каскады для вышеупомянутых клеточных процессов. Многие проблемы, связанные с синдромом Донохью, могут быть связаны с рецептором инсулина, связывающим инсулиноподобный фактор роста , регулирующим рост эмбриона, в дополнение к его хорошо известной роли в регуляции уровня сахара в крови. [11]
Диагностика
Есть несколько способов диагностировать синдром Донохью. В зависимости от характера заболевания синдром Донохью может быть диагностирован генетически, симптоматически или и тем, и другим. Поскольку синдром Донохью является генетическим заболеванием, для диагностики заболевания можно провести генетическое тестирование. Эти генетические тесты включают диагностическое тестирование , тестирование на носительство , прогнозирующее и предсимптоматическое тестирование, а также судебно-медицинское тестирование. Пренатально можно провести амниоцентез , чтобы определить, будет ли у ребенка синдром Донохью. [12] Кроме того, заболевание можно диагностировать с помощью лабораторных тестов для измерения уровня инсулина в крови и дефектных рецепторов инсулина.
Уход
Хотя в настоящее время нет лекарства от синдрома Донохью, лечение людей с этим заболеванием адаптировано специально к симптомам, присутствующим у каждого человека. Часто команда медицинских специалистов собирается вместе, чтобы лечить пациента с этим заболеванием в их конкретной сфере практики, такой как педиатрия, эндокринология и дерматология. [2] Лечение часто направлено на конкретные нарушения функции пациента, такие как дефекты кожи, гормональный дисбаланс и нормальное развитие ребенка. [ необходима цитата ]
Прогноз
Прогноз весьма плачевный, обычно наступает ранняя смерть. [13] Фактически, большинство пациентов умирают в первый год жизни, за исключением более легких форм болезни, но известно, что немногие живут дольше. [14] Это неудивительно, учитывая разнообразие мутаций, вызывающих заболевание.
Эпидемиология
Синдром Донохью - чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у каждого миллиона новорожденных во всем мире. В медицинском сообществе было зарегистрировано несколько десятков случаев, и в зарегистрированных случаях заболевания было обнаружено, что женщины в два раза чаще страдают этим расстройством, чем мужчины. [ необходима цитата ]
Эпоним
Синдром Донохью был впервые идентифицирован в 1948 году канадским патологом Уильямом Л. Донохью (1906–1985). [15] Название «лепреконизм» было в значительной степени отвергнуто из-за восприятия имени некоторыми родителями пациентов как оскорбительного. [16]
Будущие исследования
Национальный институт диабета и болезней пищеварительной системы почек спонсировал в 2001 году клиническое исследование фазы 2, в котором изучалась эффективность лептина в лечении тяжелой инсулинорезистентности. В исследовании приняли участие двое детей с тяжелой инсулинорезистентностью в возрасте 11 и 13 лет с известным дефектом рецептора инсулина. Целью исследования было выяснить, может ли лептин преодолеть дефекты рецептора инсулина, инициируя молекулы в сигнальном каскаде инсулина. [17] Хотя на сегодняшний день результатов еще не сообщалось, направление, в котором развивается это клиническое испытание, является многообещающим.
Смотрите также
- Синдром псевдолепрехунизма Паттерсона
- Синдром Рабсона-Менденхолла
- Синдром Вильямса
Рекомендации
- ^ Ссылка, Genetics Home. «Синдром Донохью» . Домашний справочник по генетике . Проверено 19 ноября 2019 .
- ^ а б в «Лепреконизм» . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 19 ноября 2019 .
- ^ a b c d Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): рецептор инсулина - 147670
- ^ аль-Газали Л.И., Халил М., Девадас К. (1993). «Синдром инсулинорезистентности, напоминающий лепреконизм у пяти братьев и сестер кровно-кровных родителей» . J. Med. Genet . 30 (6): 470–5. DOI : 10.1136 / jmg.30.6.470 . PMC 1016418 . PMID 8326490 .
- ^ Лонго Н., Ван И, Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМелио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (2002). «Генотип-фенотипическая корреляция в наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Гм. Мол. Genet . 11 (12): 1465–75. DOI : 10,1093 / hmg / 11.12.1465 . PMID 12023989 .
- ^ Программа просмотра последовательности NCBI v2.0
- ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). «Альтернативно сплайсированные варианты белка рецептора инсулина. Экспрессия в нормальных и диабетических тканях человека» . J. Clin. Инвестируйте . 89 (6): 2066–70. DOI : 10.1172 / JCI115819 . PMC 295926 . PMID 1602013 .
- ^ Псиаху Х., Миттон С., Алагбанд-Заде Дж., Хоун Дж., Тейлор С.И., Синклер Л. (1993). «Лепрекона и гомозиготная нонсенс-мутация в гене рецептора инсулина». Ланцет . 342 (8876): 924. DOI : 10.1016 / 0140-6736 (93) 91970-W . PMID 8105179 . S2CID 8869552 .
- ^ a b c d e Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): рецептор инсулина - 147670
- ^ Эльзас Л.Дж., Эндо Ф., Штрамлауф Э., Старейшины Дж., Священник Дж. Х. (1985). «Лепреконизм: наследственный дефект высокоаффинного рецептора инсулина» . Являюсь. J. Hum. Genet . 37 (1): 73–88. PMC 1684537 . PMID 3883764 .
- ^ Личное общение с Дж. Беллом, доктором философии.
- ^ Справка, Genetics Home. «Синдром Донохью» . Домашний справочник по генетике . Проверено 19 ноября 2019 .
- ^ Лонго Н., Ван И, Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМелио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (2002). «Генотип-фенотипическая корреляция в наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Гм. Мол. Genet . 11 (12): 1465–75. DOI : 10,1093 / hmg / 11.12.1465 . PMID 12023989 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): рецептор инсулина - 147670
- ^ Донохью В.Л.; Эдвардс, HE (1948). «Дизендокринизм». Журнал педиатрии . 32 (6): 739–48. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (48) 80231-3 . PMID 18866943 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): рецептор инсулина - 147670
- ^ "Поиск:" Лепрекона "- Список результатов - ClinicalTrials.gov" . www.clinicaltrials.gov . Проверено 24 ноября 2019 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|