Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
LTA 4 Обратите внимание на четыре двойные связи, три из которых сопряжены. Это общее свойство для A4, B4, C4, D4 и E4.
LTC 4 представляет собой цистеиниллейкотриен, как и D4 и E4.

Лейкотриенов представляют собой семейство эйкозаноидов медиаторов воспаления , полученных в лейкоцитах с помощью окисления из арахидоновой кислоты (АА) и незаменимых жирных кислот эйкозапентаеновой кислоты (EPA) по фермента арахидоната 5-липоксигеназы . [1] [2] [3]

Лейкотриены используют липидную передачу сигналов для передачи информации либо продуцирующей их клетке ( аутокринная передача сигналов ), либо соседним клеткам ( паракринная передача сигналов ), чтобы регулировать иммунные ответы. Производство лейкотриенов обычно сопровождается выработкой гистамина и простагландинов , которые также действуют как медиаторы воспаления. [4]

Одна из их функций (в частности, лейкотриен D 4 ) - запускать сокращения гладких мышц, выстилающих бронхиолы; их перепроизводство - основная причина воспаления при астме и аллергическом рините . [5] Антагонисты лейкотриенов используются для лечения этих заболеваний путем ингибирования продукции или активности лейкотриенов. [6]

История и имя [ править ]

Название лейкотриен , введенное шведским биохимиком Бенгтом Самуэльссоном в 1979 году, происходит от слов лейкоцит и триен (что указывает на три конъюгированных двойных связи соединения ). То, что позже будет названо лейкотриеном C, «веществом, стимулирующим гладкие мышцы с медленной реакцией» ( SRS ), было первоначально описано между 1938 и 1940 годами Фельдбергом и Келлавей. [7] [8] [9] Исследователи выделили SRS из легочной ткани после длительного воздействия змеиного яда и гистамина. [10]

Лейкотриены коммерчески доступны для исследовательского сообщества. [ необходима цитата ]

Типы [ править ]

Цистинил лейкотриены [ править ]

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 и LTF 4 часто называют цистеиниллейкотриенами из-за присутствия в их структуре аминокислоты цистеина . Цистиниллейкотриены составляют медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS-A). LTF 4 , как и LTD 4 , является метаболитом LTC 4 , но, в отличие от LTD 4 , в которой отсутствует глутаминовый остаток глутатиона , в LTF 4 отсутствует остаток глицина глутатиона. [11]

LTB 4 [ править ]

LTB 4 синтезируется in vivo из LTA 4 ферментом LTA 4 гидролазой . Его основная функция заключается в привлечении нейтрофилов к участкам повреждения тканей, хотя он также способствует выработке воспалительных цитокинов различными иммунными клетками. Лекарства, блокирующие действие LTB 4 , показали некоторую эффективность в замедлении прогрессирования опосредованных нейтрофилами заболеваний. [12]

LTG 4 [ править ]

Также было постулировано существование LTG 4 , метаболита LTE 4, в котором цистеинильный фрагмент окислен до альфа-кетокислоты (т.е. цистеин заменен пируватом ). Об этом предполагаемом лейкотриене известно очень мало. [ необходима цитата ]

LTB 5 [ править ]

Лейкотриены, происходящие из эйкозапентановой кислоты класса омега-3 (EPA), уменьшают воспалительные эффекты. LTB 5 вызывает агрегацию нейтрофилов крыс , хемокинез полиморфно-ядерных нейтрофилов человека (PMN), высвобождение лизосомальных ферментов из PMN человека и усиление экссудации плазмы, вызванной брадикинином, хотя по сравнению с LTB 4 он имеет, по крайней мере, в 30 раз меньшую эффективность. [13]

Биохимия [ править ]

Синтез [ править ]

Синтез эйкозаноидов. (Лейкотриены справа.)

Лейкотриенов синтезируются в клетке из арахидоновой кислоты с помощью арахидоната 5-липоксигеназы . Каталитический механизм включает введение кислородного фрагмента в определенное положение в основной цепи арахидоновой кислоты. [ необходима цитата ]

Липоксигеназный путь активен в лейкоцитах и ​​других иммунокомпетентных клетках, включая тучные клетки , эозинофилы , нейтрофилы , моноциты и базофилы . Когда такие клетки активируются, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточной мембраны фосфолипазой A2 и передается 5-липоксигеназе через белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP). [ необходима цитата ]

5- Липоксигеназа (5-LO) использует FLAP для преобразования арахидоновой кислоты в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая спонтанно восстанавливается до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE). Фермент 5-LO снова действует на 5-HETE, превращая его в лейкотриен A 4 (LTA 4 ), нестабильный эпоксид. 5-HETE может далее метаболизироваться до 5-оксо-ETE и 5-оксо-15-гидрокси-ETE, каждый из которых обладает провоспалительным действием, аналогичным, но не идентичным LTB 4, и опосредуется не рецепторами LTB 4, а рецептором OXE (см. 5-гидроксикозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ). [14] [15]

В клетках, оснащенных гидролазой LTA , таких как нейтрофилы и моноциты, LTA 4 превращается в дигидроксикислотный лейкотриен LTB 4 , который является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов, действующих на рецепторы BLT 1 и BLT 2 на плазматической мембране этих клеток. [ необходима цитата ]

В клетках, которые экспрессируют синтазу LTC 4 , таких как тучные клетки и эозинофилы, LTA 4 конъюгирован с трипептидом глутатионом с образованием первого из цистеинил-лейкотриенов, LTC 4 . Вне клетки LTC 4 может быть преобразован повсеместно распространенными ферментами с образованием последовательно LTD 4 и LTE 4 , которые сохраняют биологическую активность . [ необходима цитата ]

Цистеинил-лейкотриены воздействуют на свои клеточные рецепторы CysLT1 и CysLT2 на клетки-мишени, сокращая гладкие мышцы бронхов и сосудов, увеличивая проницаемость мелких кровеносных сосудов, усиливая секрецию слизи в дыхательных путях и кишечнике, а также рекрутируя лейкоциты на участки. воспаления. [ необходима цитата ]

И LTB 4, и цистеинил-лейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) частично разлагаются в местных тканях и в конечном итоге становятся неактивными метаболитами в печени. [ необходима цитата ]

Функция [ править ]

Лейкотриены действуют главным образом на подсемейство рецепторов, связанных с G-белком . Они также могут действовать на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом . Лейкотриены участвуют в астматических и аллергических реакциях и поддерживают воспалительные реакции. Некоторые антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как монтелукаст и зафирлукаст , используются для лечения астмы . Недавние исследования указывают на роль 5-липоксигеназы в сердечно-сосудистых и нервно-психических заболеваниях. [16]

Лейкотриены - очень важные агенты воспалительного ответа. Некоторые из них, такие как LTB 4, обладают хемотаксическим действием на мигрирующие нейтрофилы и, как таковые, помогают доставить необходимые клетки в ткань. Лейкотриены также обладают мощным эффектом при бронхоспазме и повышают проницаемость сосудов . [17]

Лейкотриены при астме [ править ]

Лейкотриенов внести свой вклад в патофизиологию от астмы , особенно у пациентов с аспирин-обостряется респираторных заболеваний ( AERD ), и причины или потенцируют следующих симптомов : [18]

  • препятствие для воздушного потока
  • повышенная секреция слизи
  • скопление слизистой оболочки
  • бронхоспазм
  • инфильтрация воспалительных клеток в стенку дыхательных путей

Роль цистеиниловых лейкотриенов [ править ]

Цистеиниллейкотриеновые рецепторы CYSLTR1 и CYSLTR2 присутствуют на тучных клетках, эозинофилах и эндотелиальных клетках. Во время взаимодействия цистеинил лейкотриенов они могут стимулировать провоспалительную активность, такую ​​как адгезия эндотелиальных клеток и выработку хемокинов тучными клетками. Помимо воспаления, они вызывают астму и другие воспалительные заболевания, тем самым уменьшая приток воздуха к альвеолам . Сообщается, что уровни цистеиниллейкотриенов, наряду с 8-изопростаном , повышаются в EBC у пациентов с астмой , что коррелирует с тяжестью заболевания. [19]Цистинил лейкотриены также могут играть роль в побочных реакциях на лекарства в целом и в побочных реакциях, вызванных контрастным веществом, в частности. [20]

Избыток цистеинил лейкотриенов может вызвать анафилактический шок . [21]

Лейкотриены при деменции [ править ]

В исследованиях на животных обнаружено, что лейкотриены играют важную роль на более поздних стадиях болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций . У трансгенных мышей, у которых развивается тау-патология, было обнаружено , что « зилеутон , препарат, подавляющий образование лейкотриенов путем блокирования фермента 5-липоксигеназы », обращает вспять потерю памяти . [22]

См. Также [ править ]

  • Химический синтез метилового эфира лейкотриена А
  • Эоксины (14,15-лейкотриены)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Loick, H .; Тайссен, Дж. (1994). «Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS» [Эйкозаноиды как медиаторы при ARDS]. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (на немецком языке). 29 (1): 3–9. DOI : 10,1055 / с-2007-996677 . PMID  8142566 .
  2. ^ Лосось, Джон А; Хиггс, Джеральд А (1987). «Простагландины и лейкотриены как медиаторы воспаления» . Британский медицинский бюллетень . 43 (2): 285–96. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a072183 . PMID 2825898 . 
  3. ^ О'Бирн, Пол М .; Израиль, Эллиот; Drazen, Джеффри М. (1997). «Антилейкотриены в лечении астмы». Анналы внутренней медицины . 127 (6): 472–80. DOI : 10.7326 / 0003-4819-127-6-199709150-00009 . PMID 9313005 . 
  4. ^ Белый, Марта (1999). «Медиаторы воспаления и воспалительного процесса» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 103 . Проверено 8 июня 2019 .
  5. ^ Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2008). «Лейкотриены» . Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Макмиллан. п. 359 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
  6. Перейти ↑ Scott JP, Peters-Golden M (сентябрь 2018 г.). «Антилейкотриеновые агенты для лечения заболеваний легких». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med . 188 (5): 538–544. DOI : 10.1164 / rccm.201301-0023PP . PMID 23822826 . 
  7. ^ Feldberg, W .; Келлавей, CH (1938). «Высвобождение гистамина и образование лизоцитиноподобных веществ ядом кобры» . Журнал физиологии . 94 (2): 187–226. DOI : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003674 . PMC 1393616 . PMID 16995038 .  
  8. ^ Feldberg, W .; Холден, ВЧ; Келлавей, CH (1938). «Образование лизоцитина и вещества, стимулирующего мышцы, змеиным ядом» . Журнал физиологии . 94 (2): 232–48. DOI : 10.1113 / jphysiol.1938.sp003676 . PMC 1393612 . PMID 16995040 .  
  9. ^ Kellaway, CH; Третеви, ER (1940). «Освобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии» . Ежеквартальный журнал экспериментальной физиологии и когнитивных медицинских наук . 30 (2): 121–45. DOI : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 .
  10. ^ Kellaway, CH; Третеви, ER (1940). «Освобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии» . Ежеквартальный журнал экспериментальной физиологии и когнитивных медицинских наук . 30 (2): 121–145. DOI : 10.1113 / expphysiol.1940.sp000825 . ISSN 1469-445X . 
  11. ^ Интернет проверен 24 апреля 2012 г. [ требуется полная ссылка ]
  12. ^ Крукс, SW; Стокли, Р.А. (1998). «Лейкотриен В4». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (2): 173–8. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (97) 00123-4 . PMID 9608670 . 
  13. ^ Терано, Такаши; Лосось, Джон А .; Монкада, Сальвадор (1984). «Биосинтез и биологическая активность лейкотриена B5». Простагландины . 27 (2): 217–32. DOI : 10.1016 / 0090-6980 (84) 90075-3 . PMID 6326200 . 
  14. ^ О'Флаэрти, Джозеф Т .; Тейлор, Дженнифер С .; Томас, Майкл Дж. (1998). «Рецепторы 5-оксо класса эйкозаноидов в нейтрофилах» . Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. DOI : 10.1074 / jbc.273.49.32535 . PMID 9829988 . 
  15. ^ Пауэлл, Уильям S .; Рокач, Джошуа (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. DOI : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .  
  16. ^ Манев, Радмила; Манев, Хари (2004). «5-липоксигеназа как предполагаемое звено между сердечно-сосудистыми и психиатрическими расстройствами». Критические обзоры в нейробиологии . 16 (1-2): 181-6. DOI : 10,1615 / CritRevNeurobiol.v16.i12.190 . PMID 15581413 . 
  17. ^ Дален, Sven-Erik; Бьорк, Якоб; Хедквист, Пер; Arfors, Karl-E .; Хаммарстрём, Свен; Линдгрен, Ян-Оке; Самуэльссон, Бенгт (1981). «Лейкотриены способствуют утечке плазмы и адгезии лейкоцитов в посткапиллярных венулах: эффекты in vivo, имеющие отношение к острой воспалительной реакции» . Труды Национальной академии наук . 78 (6): 3887–91. Bibcode : 1981PNAS ... 78.3887D . DOI : 10.1073 / pnas.78.6.3887 . JSTOR 10943 . PMC 319678 . PMID 6267608 .   
  18. Перейти ↑ Berger, A. (1999). «Научный комментарий: что такое лейкотриены и как они действуют при астме?» . BMJ . 319 (7202): 90. DOI : 10.1136 / bmj.319.7202.90 . PMC 1116241 . PMID 10398630 .  
  19. ^ Samitas, Константинос; Хорианопулос, Димитриос; Витторакис, Стелиос; Зервас, Элефтериос; Экономиду, Эразмия; Папатеодору, Джордж; Лукидес, Стелиос; Гага, Мина (2009). «Выдыхаемые цистеинил-лейкотриены и 8-изопростан у пациентов с астмой и их связь с клинической тяжестью». Респираторная медицина . 103 (5): 750–6. DOI : 10.1016 / j.rmed.2008.11.009 . PMID 19110408 . 
  20. ^ Бём, Ингрид; Спек, Ульрих; Шильд, Ганс (2005). «Возможная роль цистеинил-лейкотриенов в побочных реакциях, вызванных неионными контрастными веществами». Европейский журнал радиологии . 55 (3): 431–6. DOI : 10.1016 / j.ejrad.2005.01.007 . PMID 16129253 . 
  21. ^ Броклехерст, WE (1960). «Выделение гистамина и образование медленно реагирующего вещества (SRS-A) во время анафилактического шока» . Журнал физиологии . 151 (3): 416–35. DOI : 10.1113 / jphysiol.1960.sp006449 . PMC 1363273 . PMID 13804592 .  
  22. ^ «Исследователи Храма обращают вспять когнитивные нарушения у мышей с деменцией» . Эврикаларт! . 8 июня 2018 г.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Бейли, Дж. Мартин (1985) Простагландины, лейкотриены и липоксины: биохимия, механизм действия и клиническое применение Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7 
  • Липковиц, Майрон А. и Наварра, Това (2001) Энциклопедия аллергии (2-е изд.) Факты в файле, Нью-Йорк, с. 167, ISBN 0-8160-4404-X 
  • Самуэльссон, Бенгт (редактор) (2001) Достижения в исследованиях простагландинов и лейкотриенов: фундаментальная наука и новые клинические применения: 11-я Международная конференция по достижениям в исследованиях простагландинов и лейкотриенов: фундаментальная наука и новые клинические применения, Флоренция, Италия, 4-8 июня , 2000 Kluwer Academic Publishers, Дордрехт, ISBN 1-4020-0146-0 

Внешние ссылки [ править ]

  • Лейкотриены в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)