Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бета-блокаторы проявляют свой фармакологический эффект, снижая частоту сердечных сокращений, связываясь с рецептором, называемым бета-адренорецепторами, и конкурентно антагонизируя его . [1]

В фармакологии термин « механизм действия» ( MOA ) относится к конкретному биохимическому взаимодействию, посредством которого лекарственное вещество оказывает фармакологический эффект. [2] Механизм действия обычно включает упоминание конкретных молекулярных мишеней, с которыми связывается лекарство, таких как фермент или рецептор . [3] Рецепторные сайты имеют специфическое сродство к лекарствам, основанное на химической структуре лекарства, а также на специфическом действии, которое там происходит.

Лекарства, которые не связываются с рецепторами, производят соответствующий терапевтический эффект, просто взаимодействуя с химическими или физическими свойствами в организме. Распространенными примерами лекарств, которые действуют таким образом, являются антациды и слабительные . [2]

Напротив, способ действия (MoA) описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия на живой организм вещества.

Важность [ править ]

Выяснение механизма действия новых лекарств и медикаментов важно по нескольким причинам:

  • В случае разработки противоинфекционных препаратов информация позволяет предвидеть проблемы, связанные с клинической безопасностью. Например, лекарства, нарушающие цитоплазматическую мембрану или цепь переноса электронов , с большей вероятностью вызывают проблемы токсичности, чем те, которые нацелены на компоненты клеточной стенки ( пептидогликан или β-глюканы ) или рибосомы 70S , структуры, которые отсутствуют в клетках человека. [4] [5]
  • Зная взаимодействие между определенным участком действия лекарства и рецептором, другие лекарства могут быть составлены таким образом, чтобы воспроизводить это взаимодействие, обеспечивая тем самым те же терапевтические эффекты. Действительно, этот метод используется для создания новых лекарств.
  • Это может помочь определить, какие пациенты, скорее всего, ответят на лечение. Поскольку известно, что лекарство от рака молочной железы трастузумаб нацелено на белок HER2 , например, опухоли могут быть проверены на наличие этой молекулы, чтобы определить, получит ли пациент пользу от терапии трастузумабом. [6] [7]
  • Это может обеспечить лучшую дозировку, потому что действие препарата на целевой путь может отслеживаться у пациента. Дозировка статинов , например, обычно определяется путем измерения уровня холестерина в крови пациента . [6]
  • Это позволяет комбинировать препараты таким образом, чтобы снизить вероятность возникновения лекарственной устойчивости. Зная, на какую клеточную структуру действует противоинфекционное или противоопухолевое лекарство, можно вводить коктейль, который одновременно подавляет несколько мишеней, тем самым снижая риск того, что единственная мутация в микробной или опухолевой ДНК приведет к лекарственной устойчивости и неудаче лечения. [4] [8] [9] [10]
  • Это может позволить определить другие показания к применению препарата. Открытие , что силденафил ингибирует фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) белки, например, включен этот препарат , чтобы быть переориентированы для легочной артериальной гипертензии лечение, так как ФДЭ-5 выражается в легочных гипертензивных легких. [11] [12]

Определение [ править ]

Методы, основанные на микроскопии [ править ]

Филаментация (вверху справа) может указывать на то, что антибактериальный агент нацелен на PBP3, FtsZ или ДНК. [4]

Биоактивные соединения вызывают фенотипические изменения в клетках-мишенях, изменения, которые можно наблюдать под микроскопом и которые могут дать представление о механизме действия соединения. [13]

При использовании антибактериальных агентов превращение клеток-мишеней в сферопласты может указывать на то, что синтез пептидогликана подавляется, а филаментация клеток-мишеней может указывать на подавление синтеза PBP 3, FtsZ или ДНК . Другие изменения, вызванные антибактериальным агентом, включают образование овоидных клеток, псевдомиклеточные формы, локализованное набухание, образование выпуклостей, образование пузырей и утолщение пептидогликана. [4] В случае противораковых агентов , волдырь образование может быть признаком того, что соединение нарушая плазматическую мембрану .[14]

В настоящее время ограничением этого подхода является время, необходимое для создания и интерпретации данных вручную, но достижения в области автоматизированной микроскопии и программного обеспечения для анализа изображений могут помочь решить эту проблему. [4] [13]

Прямые биохимические методы [ править ]

Прямые биохимические методы включают методы, в которых белок или небольшая молекула, например кандидат в лекарство, маркируются и отслеживаются по всему телу. [15] Это оказывается наиболее прямым подходом к поиску белка-мишени, который будет связываться с небольшими интересующими целями, такими как базовое представление схемы лекарственного средства, чтобы идентифицировать фармакофор лекарственного средства. Из-за физических взаимодействий между меченой молекулой и белком биохимические методы могут использоваться для определения токсичности, эффективности и механизма действия лекарственного средства.

Методы вывода вычислений [ править ]

Обычно методы компьютерного вывода в основном используются для прогнозирования белковых мишеней для низкомолекулярных лекарств на основе компьютерного распознавания образов. [15] Однако этот метод также можно использовать для поиска новых мишеней для существующих или вновь разработанных лекарств. Идентифицируя фармакофор молекулы лекарственного средства, можно провести профилирование метода распознавания образов, где идентифицирована новая мишень. [15] Это дает представление о возможном механизме действия, поскольку известно, какие определенные функциональные компоненты препарата отвечают за взаимодействие с определенной областью белка, что приводит к терапевтическому эффекту.

Методы, основанные на омиксе [ править ]

В методах, основанных на омиксе, используются омические технологии, такие как обратная генетика и геномика , транскриптомика и протеомика , для определения потенциальных целей интересующего соединения. [16] Подходы обратной генетики и геномики, например, используют генетические пертурбации (например, CRISPR - Cas9 или siRNA ) в сочетании с соединением для идентификации генов, нокдаун или нокаут которыхотменяет фармакологический эффект соединения. С другой стороны, профили транскриптомики и протеомики соединения можно использовать для сравнения с профилями соединений с известными мишенями. Благодаря выводам вычислений можно делать гипотезы о механизме действия соединения, которые впоследствии можно проверить. [16]

Наркотики с известным MOA [ править ]

Есть много препаратов, у которых известен механизм действия. Один из примеров - аспирин.

Аспирин [ править ]

Механизм действия аспирина предполагает необратимое ингибирование фермента циклооксигеназы ; [17], таким образом подавляя выработку простагландинов и тромбоксанов , тем самым уменьшая боль и воспаление. Этот механизм действия специфичен для аспирина и не является постоянным для всех нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Скорее, аспирин - единственный НПВП, необратимо подавляющий ЦОГ-1. [18]

Наркотики с неизвестной MOA [ править ]

Некоторые механизмы действия препарата до сих пор неизвестны. Однако, несмотря на то, что механизм действия определенного лекарства неизвестен, он все еще функционирует; просто неизвестно или неясно, как препарат взаимодействует с рецепторами и оказывает терапевтический эффект.

  • Акампросат
  • Антидепрессанты
  • Армодафинил
  • Каннабидиол
  • Циклобензаприн
  • Демеклоциклин
  • Фабомотизол
  • Литий
  • Мепробамат
  • Метокарбамол
  • Парацетамол
  • Фенитоин
  • ПРЛ-8-53
  • Метформин
  • Талидомид

Способ действия [ править ]

В некоторых литературных статьях термины «механизм действия» и «механизм действия» (MoA) используются как синонимы; обычно относится к способу, которым лекарство взаимодействует и оказывает лечебный эффект. Однако на самом деле способ действия описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия вещества на живой организм. [19] Это отличается от механизма действия, поскольку это более конкретный термин, который фокусируется на взаимодействии между самим лекарственным средством и ферментом или рецептором и его конкретной форме взаимодействия, будь то через ингибирование , активацию , агонизм или антагонизм.. Кроме того, термин механизм действия является основным термином, который в основном используется в фармакологии, тогда как механизм действия чаще встречается в области микробиологии или определенных аспектов биологии.

См. Также [ править ]

  • Способ действия (MoA)
  • Фармакодинамика

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ogrodowczyk, M .; Dettlaff, K .; Елинска, А. (2016). «Бета-адреноблокаторы: современное состояние и перспективы». Миниобзоры по медицинской химии . 16 (1): 40–54. DOI : 10.2174 / 1389557515666151016125948 . PMID  26471965 .
  2. ^ a b Spratto, GR; Вудс, AL (2010). Справочник по лекарствам Делмара Медсестры . Cengage Learning. ISBN 978-1-4390-5616-5.
  3. ^ Грант, RL; Combs, AB; Акоста, Д. (2010) "Экспериментальные модели для исследования токсикологических механизмов". В Маккуин, Калифорния Комплексная токсикология (2-е изд.). Оксфорд: Эльзевир. п. 204. ISBN 978-0-08-046884-6 . 
  4. ^ a b c d e Cushnie, TP; О'Дрисколл, Нью-Хэмпшир; Лэмб, AJ (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как индикатор антибактериального механизма действия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. DOI : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . ЛВП : 10059/2129 . PMID 27392605 . 
  5. ^ Чанг, CC; Славин, М.А. Чен, СК (2017). «Новые разработки и направления в клиническом применении эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. DOI : 10.1007 / s00204-016-1916-3 . PMID 28180946 . 
  6. ^ a b Авторы не указаны (2010). «Механизм имеет значение» . Природная медицина . 16 (4): 347. DOI : 10.1038 / nm0410-347 . PMID 20376007 . 
  7. ↑ Йоэнсуу, Х. (2017). «Эскалация и деэскалация лечения HER2-положительного рака груди на ранней стадии» . Обзоры лечения рака . 52 : 1–11. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2016.11.002 . PMID 27866067 . 
  8. ^ Cihlar, T .; Фордайс, М. (2016). «Текущее состояние и перспективы лечения ВИЧ» . Текущее мнение в вирусологии . 18 : 50–56. DOI : 10.1016 / j.coviro.2016.03.004 . PMID 27023283 . 
  9. ^ Антоний, штат Джорджия; Парижа, SC (2016). «Устойчивость к противомалярийным препаратам: обзор» . Тропическая паразитология . 6 (1): 30–41. DOI : 10.4103 / 2229-5070.175081 . PMC 4778180 . PMID 26998432 .  
  10. ^ Bozic, I .; Reiter, JG; Allen, B .; Antal, T .; Chatterjee, K .; Shah, P .; Луна, Ю.С. Yaqubie, A .; Kelly, N .; Le, DT; Lipson, EJ; Чепмен, ПБ; Diaz, LA; Фогельштейн, Б .; Новак, М.А. (2013). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию» . eLife . 2 : Идентификатор статьи e00747. DOI : 10.7554 / eLife.00747 . PMC 3691570 . PMID 23805382 .  
  11. ^ Тари, L .; Во, Н .; Liang, S .; Patel, J .; Baral, C .; Цай, Дж. (2012). «Определение новых показаний к лекарствам с помощью автоматизированных рассуждений» . PLOS ONE . 7 (7): Статья e40946. DOI : 10.1371 / journal.pone.0040946 . PMC 3402456 . PMID 22911721 .  
  12. ^ Hayardeny, Л. (2014). Почему важно знать механизм действия лекарств? (Презентация на конференции) . Семинар «Новые рубежи в нейробиологии и методах трансдисциплинарного образования», Тель-Авивский университет, Израиль: Тель-Авивский университет . Проверено 18 марта 2017 года .
  13. ^ a b Fetz, V .; Prochnow, H .; Brönstrup, M .; Зассе, Ф. (2016). «Идентификация цели с помощью анализа изображений» (PDF) . Отчеты о натуральных продуктах . 33 (5): 655–667. DOI : 10.1039 / c5np00113g . ЛВП : 10033/621283 . PMID 26777141 .  
  14. ^ Дубовский, П.В.; Василевский А.А.; Козлов С.А.; Феофанов, А.В.; Гришин, Э.В. Ефремов Р.Г. (2015). «Латарцины: универсальные пептиды яда пауков». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (23): 4501–4522. DOI : 10.1007 / s00018-015-2016-х . PMID 26286896 . 
  15. ^ a b c Schenone, M .; Dančík, V .; Вагнер, Б.К .; Клемонс, Пенсильвания (2013). «Идентификация цели и механизм действия в химической биологии и открытии лекарств» . Природа Химическая биология . 9 (4): 232–240. DOI : 10.1038 / nchembio.1199 . ISSN 1552-4450 . PMC 5543995 . PMID 23508189 .   
  16. ^ a b Wecke, T .; Машер, Т. (2011). «Исследования антибиотиков в эпоху омиков: от профилей экспрессии до межвидовой коммуникации» . Журнал антимикробной химиотерапии . 66 (12): 2689–2704. DOI : 10,1093 / JAC / dkr373 . PMID 21930574 . 
  17. ^ Tóth, L .; Muszbek, L .; Комароми, И. (2013). «Механизм необратимого ингибирования человеческой циклооксигеназы-1 аспирином, предсказанный расчетами QM / MM». Журнал молекулярной графики и моделирования . 40 : 99–109. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2012.12.013 . PMID 23384979 . 
  18. ^ Sharma, S .; Шарма, SC (1997). «Обновленная информация об эйкозаноидах и ингибиторах ферментных систем циклооксигеназы». Индийский журнал экспериментальной биологии . 35 (10): 1025–1031. ISSN 0019-5189 . PMID 9475035 .  
  19. ^ «Механизмы и режим действия диоксинов» (PDF) . Агентство по охране окружающей среды США . Проверено 11 июня 2012 года .