Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Димерный структура MADS (красного) и MEF2 (зеленого) доменов человеческого MEF2B фактора транскрипции в комплексе с ДНК (оранжевой) на основе PDB : 1N6J кристаллографических координаты.
Организация домена и сравнение последовательностей белков Mef2 репрезентативных видов. [1] Показанная нумерация аминокислот соответствует последовательности MEF2A человека , и все проценты идентичности последовательностей относятся к hMEF2A. Три домена, MADS (красный), MEF2 (зеленый) и домена трансактивации (TAD; голубой) выделены разным цветом.

В области молекулярной биологии , миоцит энхансер фактор-2 ( Mef2 ) белки представляют собой семейство факторов транскрипции , которые через контроль экспрессии генов являются важными регуляторами клеточной дифференцировки и , следовательно , играют важную роль в эмбриональном развитии . [1] У взрослых организмов белки Mef2 опосредуют стрессовую реакцию в некоторых тканях. [1] Белки Mef2 содержат ДНК-связывающие домены MADS-box и Mef2 .

Открытие [ править ]

Mef2 был первоначально идентифицирован как комплекс факторов транскрипции посредством анализа промотора гена мышечной креатинкиназы (mck) для идентификации ядерных факторов, взаимодействующих с областью энхансера mck во время дифференцировки мышц. [2] Три кодирующие последовательности человеческой мРНК, обозначенные RSRF (связанные с сывороточным фактором ответа ), были клонированы, и было показано, что они димеризуются, связываются с консенсусной последовательностью, аналогичной той, которая присутствует в энхансерной области MCK, и запускают транскрипцию. [3] Впоследствии было продемонстрировано, что RSRF кодируют гены человека, которые теперь называются Mef2A, Mef2B и Mef2D.

Распространение видов [ править ]

Ген Mef2 широко экспрессируется во всех ветвях эукариот от дрожжей до человека. В то время как у Drosophila есть единственный ген Mef2, у позвоночных есть по крайней мере четыре версии гена Mef2 (человеческие версии обозначаются как MEF2A , MEF2B , MEF2C и MEF2D ), все экспрессируются в различных, но перекрывающихся паттернах во время эмбриогенеза в зрелом возрасте. [4]

Последовательность и структура [ править ]

Все гены Mef2 млекопитающих имеют примерно 50% общей аминокислотной идентичности и примерно 95% сходства во всех высококонсервативных N-концевых доменах MADS-box и Mef2, однако их последовательности расходятся в их C-концевом домене трансактивации (см. Рисунок справа ). [5]

MADS-бокс служит минимальным ДНК-связывающим доменом, однако для связывания ДНК с высоким сродством и димеризации требуется соседнее расширение из 29 аминокислот, называемое доменом Mef2. Благодаря взаимодействию с MADS-боксом, факторы транскрипции Mef2 обладают способностью гомо- и гетеродимеризоваться [6], а классическая последовательность ядерной локализации ( NLS ) на С-конце Mef2A, -C и -D обеспечивает ядерную локализацию. белка. [7] D-Mef2 и человеческий MEF2B лишены этого консервативного NLS, но все еще находятся в ядре. [8]

Функция [ править ]

Развитие [ править ]

У дрозофилы Mef2 регулирует развитие мышц. [9] Mef2 млекопитающих может взаимодействовать с факторами транскрипции bHLH, превращая немышечные клетки в культуре в мышцы. [10] Факторы bHLH могут активировать экспрессию Mef2c, которая затем поддерживает собственную экспрессию. [11]

Потеря Mef2c в клетках нервного гребня приводит к черепно- лицевым дефектам развивающегося эмбриона и неонатальной смерти, вызванной блокированием верхних дыхательных путей. [12] [13] Mef2c усиливает экспрессию гомеодоменных факторов транскрипции DLX5 и DLX6 , двух факторов транскрипции, которые необходимы для черепно-лицевого развития. [12] [13]

Стрессовая реакция [ править ]

Во взрослых тканях белки Mef2 регулируют реакцию на стресс при гипертрофии сердца [14] и ремоделирование тканей в сердечной и скелетной мышцах. [15]

Сердечно-сосудистая система [ править ]

Mef2 является критическим регулятором развития сердца и экспрессии сердечных генов. [16] У позвоночных есть четыре гена в семействе факторов транскрипции Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c и Mef2d. Каждый из них выражается в определенное время во время разработки. Mef2c, первый ген, который экспрессируется в сердце, необходим для развития переднего (вторичного) поля сердца (AHF), которое помогает формировать компоненты сердечного тракта оттока и большей части правого желудочка. [17] [18] Кроме того, гены Mef2 активируют экспрессию генов, чтобы способствовать развитию ангиогенеза, образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов. [19]

Исследования нокаутов [ править ]

На мышах нокаутные исследования Mef2c продемонстрировали ту решающую роль, которую он играет в развитии сердца. Мыши без Mef2c умирают в течение 9,5-10 дней эмбриона с серьезными пороками сердца, включая неправильное образование петель, аномалии тракта оттока и полное отсутствие правого желудочка. [16] Это указывает на неправильную дифференциацию переднего поля сердца. Когда Mef2c нокаутируется конкретно в AHF, мыши умирают при рождении с рядом дефектов тракта оттока и тяжелым цианозом. Таким образом, Mef2 необходим для многих аспектов развития сердца, в частности, для регулирования переднего поля сердца. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Potthoff MJ, Olson EN (декабрь 2007 г.). «MEF2: центральный регулятор разнообразных программ развития» . Развитие . 134 (23): 4131–40. DOI : 10.1242 / dev.008367 . PMID  17959722 . S2CID  27125540 .
  2. Перейти ↑ Gossett LA, Kelvin DJ, Sternberg EA, Olson EN (1 ноября 1989 г.). «Новый фактор связывания энхансера, специфичный для миоцитов, который распознает консервативный элемент, связанный с множеством специфичных для мышц генов» . Мол. Клетка. Биол . 9 (11): 5022–33. DOI : 10,1128 / MCB.9.11.5022 . PMC 363654 . PMID 2601707 .  
  3. ^ Поллок R, Treisman R (1991). «Человеческие SRF-связанные белки: ДНК-связывающие свойства и потенциальные регуляторные мишени» . Genes Dev . 5 (12a): 2327–41. DOI : 10,1101 / gad.5.12a.2327 . PMID 1748287 . 
  4. Перейти ↑ McKinsey TA, Zhang CL, Olson EN (2002). «MEF2: кальций-зависимый регулятор деления, дифференцировки и гибели клеток». Trends Biochem. Sci . 27 (1): 40–7. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (01) 02031-X . PMID 11796223 . 
  5. Перейти ↑ Black BL, Olson EN (1998). «Транскрипционный контроль мышечного развития белками фактора усиления миоцитов-2 (MEF2)». Annu Rev Cell Dev Biol . 14 : 167–96. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.14.1.167 . PMID 9891782 . 
  6. ^ Молькентин JD, Олсон RU (1996). «Комбинаторный контроль развития мышц с помощью основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль и MADS-бокса» . Proc Natl Acad Sci USA . 93 (18): 9366–73. Bibcode : 1996PNAS ... 93.9366M . DOI : 10.1073 / pnas.93.18.9366 . PMC 38433 . PMID 8790335 .  
  7. ^ Борги S, S Молинари, Razzini G, Паризе F, Battini R, Ferrari S (2001). «Домен ядерной локализации семейства транскрипционных факторов Mef2 показывает член-специфические особенности и опосредует ядерный импорт гистондеацетилазы 4». J Cell Sci . 114 (Pt 24): 4477–83. PMID 11792813 . 
  8. ^ Ю. YT (1996). «Определенные домены фактора связывания энхансера миоцитов-2А, определяющие ядерную локализацию и типоспецифичную транскрипционную активность» . J Biol Chem . 271 (40): 24675–83. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 40058-0 . PMID 8798735 . S2CID 25878690 .  
  9. ^ Лилли В, С Galewsky, Firulli А.Б., Шульц Р.А., Олсон Е.Н. (июнь 1994 г.). «D-MEF2: фактор транскрипции MADS-бокса, экспрессирующийся при дифференцировке клонов мезодермы и мышечных клеток во время эмбриогенеза дрозофилы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (12): 5662–6. Bibcode : 1994PNAS ... 91.5662L . DOI : 10.1073 / pnas.91.12.5662 . PMC 44056 . PMID 8202544 .  
  10. ^ Molkentin JD, Черный BL, Мартин JF, Olson EN (декабрь 1995). «Совместная активация экспрессии мышечных генов с помощью MEF2 и миогенных белков bHLH» . Cell . 83 (7): 1125–36. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90139-6 . PMID 8548800 . S2CID 14140159 .  
  11. ^ Ван ДЗ, Вальдес М. Р., McAnally Дж, Ричардсон Дж, Олсон RU (ноябрь 2001 года). «Ген Mef2c является прямой мишенью для транскрипции миогенных белков bHLH и MEF2 во время развития скелетных мышц» . Развитие . 128 (22): 4623–33. PMID 11714687 . 
  12. ^ a b Verzi MP, Agarwal P, Brown C, McCulley DJ, Schwarz JJ, Black BL (апрель 2007 г.). «Фактор транскрипции MEF2C необходим для черепно-лицевого развития» . Dev. Cell . 12 (4): 645–52. DOI : 10.1016 / j.devcel.2007.03.007 . PMC 1920108 . PMID 17420000 .  
  13. ^ a b Miller CT, Swartz ME, Khuu PA, Walker MB, Eberhart JK, Kimmel CB (август 2007 г.). «mef2ca необходим в краниальном нервном гребне для воздействия на передачу сигналов Endothelin1 у рыбок данио» . Dev. Биол . 308 (1): 144–57. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2007.05.018 . PMC 2148033 . PMID 17574232 .  
  14. ↑ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (август 2002). «Гистоновые деацетилазы класса II действуют как реагирующие на сигнал репрессоры сердечной гипертрофии» . Cell . 110 (4): 479–88. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00861-9 . PMC 4459650 . PMID 12202037 .  
  15. ^ Potthoff МДж, В Н, Арнольд М.А., Шелтон JM, спин - J, McAnally Дж, Ричардсон JA, Бассель-Дубы R, Олсон RU (сентябрь 2007 г.). «Деградация гистоновой деацетилазы и активация MEF2 способствуют образованию медленно сокращающихся миофибрилл» . J. Clin. Инвестируйте . 117 (9): 2459–67. DOI : 10.1172 / JCI31960 . PMC 1957540 . PMID 17786239 .  
  16. ^ a b Андерсон К.М., Ху Дж., Томас Р., Гайнос Б., Селона Б., Синха Т., Дикель Д.Э., Хайдт А.Б., Сюй С.М., Бруно Б.Г., Поллард К.С., Пеннаккио Л.А., Блэк Б.Л. (2017). «Кооперативная активация сердечной транскрипции посредством миокардинового связывания парных сайтов MEF2» . Развитие . 144 (7): 1234–1241. DOI : 10.1242 / dev.138487 . PMC 5399617 . PMID 28351867 .  
  17. ^ . Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Саулс К., Синха Т., Рохас А., Шачтерле В., МакКалли Д.Д., Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (Январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание тракта оттока и контроль транскрипции Tdgf1». Разработка. 143: 774-779. oi: 10.1242 / dev.126383
  18. ^ Verzi MP, McCulley DJ, De Val S, Dodou E, черный BL (2005). «Правый желудочек, тракт оттока и межжелудочковая перегородка содержат ограниченный домен экспрессии во вторичном / переднем поле сердца». Биология развития . 287 (1): 134–145. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2005.08.041 . PMID 16188249 . 
  19. ^ Sacilotto N, Chouliaras КМ, Никитенко Л.Л., Лу YW, Фритцше М, Уоллес MD, Nornes S, Гарсиа-Морено F, Payne S, Мосты Е, Лю К, Биггс D, Ratnayaka я, Герберт С. П., Мольнар Z, Харрис А.Л. , Дэвис Б., Бонд Г.Л., Боу-Гариос Г., Шварц Дж. Дж., Де Вал С. (2016). «Факторы транскрипции MEF2 являются ключевыми регуляторами ангиогенеза прорастания» . Genes Dev . 30 (20): 2297–2309. DOI : 10,1101 / gad.290619.116 . PMC 5110996 . PMID 27898394 .  
  20. ^ Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Саулс К., Синха Т., Рохас А., Шахтерле В., МакКалли Д.Дж., Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (Январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание тракта оттока и контроль транскрипции Tdgf1». Разработка. 143: 774-779. oi: 10.1242 / dev.126383

Внешние ссылки [ править ]

  • Ортология OrthoDB у всех эукариот
  • MEF2 + белок, + C + elegans в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Mef2 + белок, + Drosophila в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Mef2 + белок, + данио в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • SMP1 + белок, + Arabidopsis в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • SMP1 + белок, + S + cerevisiae в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)