Терапия моноклональными антителами

Каждое антитело связывает только один специфический антиген.

Терапия с использованием моноклональных антител - это форма иммунотерапии, в которой моноклональные антитела (mAb) используются для моноспецифического связывания с определенными клетками или белками . Цель состоит в том, чтобы это лечение стимулировало иммунную систему пациента к атаке этих клеток. В качестве альтернативы, в радиоиммунотерапии радиоактивная доза локализует линию клеток-мишеней, доставляя смертельные химические дозы. ^[1] Совсем недавно антитела стали использовать для связывания с молекулами, участвующими в регуляции Т-клеток, с целью устранения тормозных путей, которые блокируют ответы Т-клеток. Это известно как иммунная контрольная терапия .^[2]

Можно создать mAb, специфичное практически для любой внеклеточной мишени / мишени на клеточной поверхности. В настоящее время ведутся исследования и разработки для создания антител против заболеваний (таких как ревматоидный артрит , рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , лихорадка Эбола ^[3] и различные виды рака ).

Структура и функции антител [ править ]

Антитела иммуноглобулина G ( IgG ) представляют собой большие гетеродимерные молекулы, примерно 150 кДа, и состоят из двух типов полипептидной цепи, называемых тяжелой (~ 50 кДа) и легкой цепью (~ 25 кДа). Два типа легких цепей - это каппа (κ) и лямбда (λ). Путем расщепления с помощью фермента папаина , то Fab ( фрагмент-антиген - связывающий ) часть может быть отделена от Fc ( константа фрагмента ) части молекулы. Фрагменты Fab содержат вариабельные домены, которые состоят из трех гипервариабельных аминокислот антитела.домены, ответственные за специфичность антител, встроенные в константные области. Четыре известных подкласса IgG участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности . ^[4] Антитела являются ключевым компонентом адаптивного иммунного ответа , играя центральную роль как в распознавании чужеродных антигенов, так и в стимуляции иммунного ответа на них. Появление технологии моноклональных антител сделало возможным вырабатывать антитела против специфических антигенов, представленных на поверхности опухолей. ^[5] Моноклональные антитела могут быть приобретены в иммунной системе через пассивный иммунитет или активный иммунитет..Преимущество терапии активными моноклональными антителами заключается в том, что иммунная система будет вырабатывать антитела в течение длительного времени, и только кратковременное введение лекарств может вызвать этот ответ. Однако иммунный ответ на определенные антигены может быть неадекватным, особенно у пожилых людей. Кроме того, побочные реакции со стороны этих антител могут возникать из-за длительного ответа на антигены. ^[6] Пассивная терапия моноклональными антителами может гарантировать постоянную концентрацию антител и может контролировать побочные реакции путем прекращения приема. Однако многократное введение и, как следствие, более высокая стоимость этой терапии являются серьезными недостатками. ^[6]

Терапия моноклональными антителами может оказаться полезной при раке , аутоиммунных заболеваниях и неврологических расстройствах, которые приводят к дегенерации клеток организма, таких как болезнь Альцгеймера . Терапия моноклональными антителами может помочь иммунной системе, поскольку врожденная иммунная система реагирует на факторы окружающей среды, с которыми она сталкивается, отделяя чужеродные клетки от клеток организма. Следовательно, опухолевые клетки , которые пролиферируют с высокой скоростью, или клетки организма, которые умирают, что впоследствии вызывает физиологические проблемы, обычно не являются специфическими мишенями иммунной системы, поскольку опухолевые клетки являются собственными клетками пациента. Однако опухолевые клетки очень ненормальны, и многие из них обладают необычными антигенами.. Некоторые такие опухолевые антигены не подходят для данного типа клеток или их окружения. Моноклональные антитела могут нацеливаться на опухолевые клетки или аномальные клетки в организме, которые распознаются как клетки организма, но ослабляют здоровье.

История [ править ]

Иммунотерапия была разработана в 1970-х годах после открытия структуры антител и разработки гибридомной технологии, которая обеспечила первый надежный источник моноклональных антител . ^{[8] [9]} Эти достижения позволили целенаправленно воздействовать на опухоли как in vitro, так и in vivo . Первоначальные исследования злокачественных новообразований показали, что терапия с применением моноклональных антител имеет ограниченный и, как правило, непродолжительный успех при злокачественных новообразованиях крови. ^{[10] [11]} Лечение также необходимо было подбирать для каждого отдельного пациента, что было практически невозможно в обычных клинических условиях.

Были разработаны четыре основных типа антител: мышиные , химерные , гуманизированные и человеческие. Антитела каждого типа отмечены суффиксами в их названиях.

Мышь [ править ]

Исходными терапевтическими антителами были мышиные аналоги (суффикс -omab ). Эти антитела обладают коротким периодом полужизни in vivo (из-за образования иммунных комплексов ), ограниченным проникновением в участки опухоли и неадекватно задействуют эффекторные функции хозяина. ^[12] Химерные и гуманизированные антитела обычно заменяют их в терапевтических применениях антител. ^[13] Понимание протеомики оказалось важным для определения новых опухолевых мишеней.

Изначально мышиные антитела были получены гибридомной технологией, за что Йерне, Кёлер и Мильштейн получили Нобелевскую премию. Однако несходство иммунной системы мыши и человека привело к клинической неэффективности этих антител, за исключением некоторых особых обстоятельств. Основные проблемы, связанные с мышиными антителами, включали снижение стимуляции цитотоксичности и образование комплексов после повторного введения, что приводило к легким аллергическим реакциям и иногда к анафилактическому шоку . ^[12] Технология гибридом была заменена технологией рекомбинантной ДНК , трансгенными мышами и фаговым дисплеем . ^[13]

Химерный и гуманный [ править ]

Чтобы снизить иммуногенность мышиного антитела (атаки иммунной системы на антитело), ​​мышиные молекулы были сконструированы для удаления иммуногенного содержимого и повышения иммунологической эффективности. ^[12] Первоначально это было достигнуто путем производства химерных (суффикс -ксимаб) и гуманизированных антител (суффикс -зумаб ). Химерные антитела состоят из вариабельных областей мыши, слитых с константными областями человека. Взятие последовательностей генов человека из легкой цепи каппа и тяжелой цепи IgG1 приводит к получению антител, которые примерно на 65% состоят из человеческих. Это снижает иммуногенность и, таким образом, увеличивает период полужизни в сыворотке .

Гуманизированные антитела получают путем трансплантации мышиных гипервариабельных областей на аминокислотных доменах в человеческие антитела. В результате получается молекула примерно 95% человеческого происхождения. Гуманизированные антитела связывают антиген намного слабее, чем исходное мышиное моноклональное антитело, при этом сообщается о снижении аффинности до нескольких сотен раз. ^{[14] [15]} Повышение силы связывания антитела с антигеном было достигнуто за счет введения мутаций в определяющие комплементарность области (CDR), ^[16] с использованием таких методов, как перетасовка цепей, рандомизация определяющих комплементарность областей и антител с мутациями внутри вариабельные области, индуцированные подверженной ошибкам ПЦР , E. coliштаммы-мутаторы и сайт-специфический мутагенез . ^[1]

Человеческие моноклональные антитела [ править ]

Человеческие моноклональные антитела (суффикс -умаб ) получают с использованием трансгенных мышей или библиотек фагового дисплея путем переноса генов иммуноглобулинов человека в мышиный геном и вакцинации трансгенной мыши против желаемого антигена, что приводит к продукции соответствующих моноклональных антител. ^[13] Таким образом, мышиные антитела in vitro трансформируются в полностью человеческие антитела. ^[5]

Тяжелая и легкая цепи белков человеческого IgG экспрессируются в структурно-полиморфных (аллотипических) формах. Аллотип человеческого IgG является одним из многих факторов, которые могут способствовать иммуногенности. ^{[17] [18]}

Целевые условия [ править ]

Рак [ править ]

Противораковые моноклональные антитела могут быть нацелены против злокачественных клеток с помощью нескольких механизмов. Рамуцирумаб - это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое используется для лечения запущенных злокачественных новообразований. ^[19] При детской лимфоме исследования I и II фазы показали положительный эффект от использования терапии антителами. ^[20]

Аутоиммунные заболевания [ править ]

Моноклональные антитела, используемые при аутоиммунных заболеваниях, включают инфликсимаб и адалимумаб , которые эффективны при ревматоидном артрите , болезни Крона и язвенном колите благодаря своей способности связываться с TNF-α и ингибировать его . ^[21] Базиликсимаб и даклизумаб ингибируют ИЛ-2 на активированных Т-клетках и тем самым помогают предотвратить острое отторжение трансплантата почек. ^[21] Омализумаб ингибирует человеческий иммуноглобулин Е (IgE) и полезен при аллергических заболеваниях средней и тяжелой степени.астма .

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Болезнь Альцгеймера (БА) - это многогранное, возрастное, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое является основной причиной деменции. ^[22] Согласно гипотезе амилоидов , накопление внеклеточных амилоидных бетапептидов (Aβ) в бляшках посредством олигомеризации приводит к характерным симптоматическим состояниям БА через синаптическую дисфункцию и нейродегенерацию. ^[23] Иммунотерапия посредством введения экзогенных моноклональных антител (mAb), как известно, лечит различные расстройства центральной нервной системы, такие как AD, путем ингибирования Aβ-олигомеризации, тем самым предотвращая нейротоксичность. Однако mAb имеют большие размеры для пассивных белковых каналов и поэтому неэффективны из -за гематоэнцефалического барьера.предотвращение проникновения mAb в мозг. Однако гипотеза периферического стока предлагает механизм, при котором mAb может не проходить через гематоэнцефалический барьер. ^[24] Таким образом, многие исследования проводятся на основе неудачных попыток лечения БА в прошлом. ^[23]

Однако вакцины против Aβ могут способствовать опосредованному антителами удалению бляшек Aβ на моделях трансгенных мышей с белками-предшественниками амилоида (APP) и могут снижать когнитивные нарушения. ^[22] Вакцины могут стимулировать иммунную систему к выработке собственных антител ^[25] в этом случае путем введения Aβ в модели трансгенных животных, что называется активной иммунизацией . Они также могут вводить антитела в модели животных, что называется пассивной иммунизацией . Было показано, что у мышей, экспрессирующих АРР, как активная, так и пассивная иммунизация антителами против Aβ эффективна в очищении от бляшек и может улучшить когнитивные функции. ^[23]В настоящее время не существует одобренных препаратов для лечения болезни Альцгеймера с использованием моноклональных антител, но в настоящее время проводится несколько клинических испытаний с использованием пассивных и активных подходов к иммунизации путем разработки определенных лекарств, одобренных FDA, и ожидается, что они дадут результаты через пару лет. ^[23] Применение этих препаратов во время дебюта AD. Другие исследования и разработка лекарств для раннего вмешательства и профилактики БА продолжаются. Различные препараты, которые исследуются для лечения AD, включают бапинеузумаб, соланезумаб, гаутенерумаб и BAN2401.

Бапинеузумаб [ править ]

Бапинеузумаб, гуманизированное mAb против Aβ, направлено против N-конца Aβ. Клинические испытания фазы II бапинеузумаба у пациентов с БА от легкой до умеренной степени тяжести привели к снижению концентрации Aβ в головном мозге. Однако у пациентов с повышенным аполипопротеином (Апо) e4 носителей, лечение бапинейзумаба также сопровождается вазогенным отеком , ^[26] цитотоксическое состояние , когда гематоэнцефалический барьер был нарушен влияя тот самый на белое вещество с избыточного накопления жидкости из капилляров в внутриклеточном и внеклеточные пространства головного мозга. ^[27]В клинических испытаниях фазы III лечение бапинеузумабом ассоциировалось со снижением скорости накопления Aβ в головном мозге у пациентов с APOE e4 и отсутствием значительного снижения концентрации Aβ у пациентов с APOE e4 и пациентов без APOE e4. Следовательно, концентрация бляшек Aβ не была снижена, и нет значительных клинических преимуществ для когнитивного функционирования. Бапинеузумаб был прекращен после неудачи клинических испытаний фазы III ^[27]

Соланезумаб [ править ]

Соланезумаб, mAb против Aβ, нацелен на N-конец Aβ. В фазе I и фазе II клинических испытаний лечение соланезумабом приводило к повышению уровня Aβ в спинномозговой жидкости , тем самым показывая снижение концентрации бляшек Aβ. Кроме того, нет никаких побочных эффектов. Фаза III клинических испытаний соланезумаба привела к значительному снижению когнитивных нарушений у пациентов с легкой формой БА, но не у пациентов с тяжелой формой БА. Однако концентрация Aβ существенно не изменилась, как и другие биомаркеры AD, включая экспрессию фосфо-тау и объем гиппокампа. В настоящее время продолжаются клинические испытания фазы III. ^[24]

BAN2401 [ править ]

BAN2401 представляет собой гуманизированное mAb, которое избирательно воздействует на токсичные растворимые протофибриллы Aβ ^[28], и в настоящее время это лечение проходит фазу 3 клинических испытаний, которые, как ожидается, будут завершены в 2022 году. ^[29]

Превентивные испытания [ править ]

Неудача нескольких препаратов в клинических испытаниях фазы III привела к профилактике БА и раннему вмешательству для начала лечения БА. Пассивное лечение mAb против Aβ можно использовать для профилактических попыток изменить прогрессирование AD до того, как оно вызовет обширное повреждение мозга и симптомы. Испытания с использованием моноклональных антител для лечения пациентов с положительными генетическими факторами риска и пожилых пациентов с положительными показателями БА продолжаются. Это включает лечение анти-АБ при бессимптомной болезни Альцгеймера (A4), Инициативу по профилактике Альцгеймера (API) и DIAN-TU. ^[24] В исследовании A4 с участием пожилых людей с положительными показателями БА, но отрицательными по генетическим факторам риска, соланезумаб будет тестироваться в клинических испытаниях фазы III, как продолжение предыдущих исследований соланезумаба. ^[24]DIAN-TU, запущенный в декабре 2012 года, ориентирован на молодых пациентов с положительными генетическими мутациями, которые представляют риск для AD. В этом исследовании используются соланезумаб и гаутенерумаб. Гаутенерумаб, первое полностью человеческое МАБ, которое предпочтительно взаимодействует с олигомеризованными бляшками Aβ в головном мозге, вызывал значительное снижение концентрации Aβ в клинических испытаниях фазы I, предотвращая образование и концентрацию бляшек без изменения концентрации в плазме мозга. В настоящее время проводятся клинические испытания фазы II и III. ^[24]

Типы терапии [ править ]

Радиоиммунотерапия [ править ]

Радиоиммунотерапия (РИТ) включает использование радиоактивно- конъюгированных мышиных антител против клеточных антигенов. Большинство исследований связано с их применением к лимфомам , поскольку они являются высокочувствительными к радиации злокачественными новообразованиями. Для ограничения радиационного воздействия были выбраны мышиные антитела, так как их высокая иммуногенность способствует быстрому очищению от опухоли. Тозитумомаб является примером, применяемым при неходжкинской лимфоме.

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия [ править ]

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) включает применение связанных с раком моноклональных антител, связанных с ферментом, активирующим лекарство. Системное введение нетоксичного агента приводит к превращению антитела в токсичное лекарство, что приводит к цитотоксическому эффекту, который может быть нацелен на злокачественные клетки. Клинический успех лечения ADEPT ограничен. ^[30]

Конъюгаты антитело-лекарственное средство [ править ]

Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) представляют собой антитела, связанные с одной или несколькими молекулами лекарства. Обычно, когда ADC встречает целевую клетку (например, злокачественную клетку), высвобождается лекарство, чтобы убить ее. Многие ADC находятся в стадии клинической разработки. По состоянию на 2016 год ^{[Обновить]}утверждено несколько.

Иммунолипосомная терапия [ править ]

Иммунолипосомы представляют собой липосомы, конъюгированные с антителами . Липосомы могут нести лекарственные препараты или терапевтические нуклеотиды, а при конъюгировании с моноклональными антителами могут быть направлены против злокачественных клеток. Иммунолипосомы успешно использовались in vivo для передачи генов, подавляющих опухоль, в опухоли с использованием фрагмента антитела против рецептора трансферрина человека. Тканеспецифическая доставка генов с использованием иммунолипосом была достигнута в ткани рака мозга и груди. ^[31]

Контрольная терапия [ править ]

Терапия с контрольными точками использует антитела и другие методы, чтобы обойти защитные механизмы, которые опухоли используют для подавления иммунной системы. Каждая защита известна как контрольно-пропускной пункт. Комбинированная терапия комбинирует антитела для подавления нескольких защитных слоев. Известные контрольные точки включают CTLA-4, нацеленный на ипилимумаб, PD-1, нацеленный на ниволумаб и пембролизумаб, а также на микросреду опухоли. ^[2]

Особенности микроокружения опухоли (TME) предотвращают рекрутирование Т-клеток в опухоль. Способы включают нитрование хемокина CCL ² , который захватывает Т-клетки в строме . Сосудистая сеть опухоли помогает опухолям преимущественно рекрутировать другие иммунные клетки, а не Т-клетки, частично за счет специфической для эндотелиальных клеток (ЭК) экспрессии FasL , ET B R и B7H3. Миеломоноцитарные и опухолевые клетки могут повышать экспрессию PD-L1 , частично за счет условий гипоксии и продукции цитокинов, таких как IFNβ. Аберрантное производство метаболитов в TME, такое как регуляция пути с помощью IDO, могут влиять на функции Т-лимфоцитов прямо или косвенно через клетки, такие как _рег- Т-  клетки. Клетки CD8 могут подавляться регуляцией фенотипов ТАМ В-клетками. Связанные с раком фибробласты (CAFs) обладают множеством функций TME, частично за счет опосредованного внеклеточным матриксом (ECM) захвата Т-клеток и регулируемого CXCL12 исключения Т-клеток. ^[32]

Утвержденные FDA терапевтические антитела [ править ]

Первым терапевтическим моноклональным антителом, одобренным FDA, был мышиный IgG2a CD3-специфический препарат для отторжения трансплантата , OKT3 (также называемый муромонабом), в 1986 году. Этот препарат нашел применение у реципиентов трансплантата твердых органов, которые стали устойчивыми к стероидам . ^[33] Сотни методов лечения проходят клинические испытания . Большинство из них имеют дело с иммунологическими и онкологическими целями.

Тозитумомаб - Бексар - 2003 - CD20

Могамулизумаб - Poteligeo - август 2018 - CCR4

Моксетумомаб пасудотокс - Люмоксити - сентябрь 2018 - CD22

Цемиплимаб - Либтайо - сентябрь 2018 г. - PD-1

Полатузумаб ведотин - Polivy - июнь 2019 - CD79B

Недавно биспецифические антитела , новый класс терапевтических антител, дали многообещающие результаты в клинических испытаниях. В апреле 2009 года в Европейском Союзе было одобрено биспецифическое антитело катумаксомаб . ^{[34] [35]}

Экономика [ править ]

С 2000 года терапевтический рынок моноклональных антител вырос в геометрической прогрессии. В 2006 г. на рынке терапевтических антител «большой пятерки» были бевацизумаб , трастузумаб (как онкологические), адалимумаб , инфликсимаб (как аутоиммунные, так и воспалительные заболевания , «AIID») и ритуксимаб (онкология и AIID), на которые приходилось 80% доходов в 2006. В 2007 году восемь из 20 самых продаваемых биотехнологических препаратов в США являются терапевтическими моноклональными антителами. ^[36] Столь быстрый рост спроса на продукцию моноклональных антител был хорошо воспринят индустриализацией производства mAb. ^[37]

См. Также [ править ]

• Антиген 5T4
• Иммунотерапия
• Иммуноконъюгат
• Номенклатура моноклональных антител
• Список моноклональных антител , включая исследовательские и отозванные

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• Справочник по лечению рака: принципы онкологической фармакотерапии ( требуется регистрация )