Модель Monod-Wyman-Changeux

Аллостерический переход белка между состояниями R и T, стабилизируемый агонистом, ингибитором и субстратом.

В биохимии модель Monod-Wyman-Changeux ( модель MWC , также известная как модель симметрии ) описывает аллостерические переходы белков, состоящих из идентичных субъединиц. Он был предложен Жан-Пьером Ченжё на основе его докторских экспериментов и описан Жаком Моно , Джеффрисом Вайманом и Жан-Пьером Чангу . Он противостоит последовательной модели .

Концепция двух различных симметричных состояний - центральный постулат модели MWC. Основная идея модели состоит в том, что регулируемые белки , такие как многие ферменты и рецепторы , существуют в различных взаимопревращаемых состояниях в отсутствие какого-либо регулятора . Соотношение различных конформационных состояний определяется тепловым равновесием . Эта модель, также называемая моделью MWC, определяется следующими правилами:

1. Аллостерический белок представляет собой олигомер протомеров, которые симметрично связаны (для гемоглобина мы будем предполагать, ради алгебраической простоты, что все четыре субъединицы функционально идентичны).
2. Каждый протомер может существовать (по крайней мере) в двух конформационных состояниях, обозначенных T и R; эти состояния находятся в равновесии независимо от того, связан лиганд с олигомером или нет.
3. Лиганд может связываться с протомером в любой конформации. Только конформационное изменение изменяет сродство протомера к лиганду. Регуляторы просто сдвигают равновесие в сторону того или иного состояния. Например, агонист стабилизирует активную форму фармакологического рецептора . Феноменологически похоже, что агонист вызывает конформационный переход. Одной из важнейших характеристик модели является диссоциация между функцией связывания (доля белка, связанного с регулятором) и функцией состояния (доля белка в активированном состоянии), см. Ниже. В моделях, называемых «индуцированной подгонкой», эти функции идентичны.

В исторической модели каждая аллостерическая единица, называемая протомером (обычно считается субъединицей), может существовать в двух различных конформационных состояниях - обозначенных «R» (расслабленное) или «T» (напряженное) состояния. В любой молекуле все протомеры должны находиться в одном и том же состоянии. То есть все субъединицы должны находиться либо в состоянии R, либо в состоянии T. В этой модели не допускаются белки с субъединицами в разных состояниях. Состояние R имеет более высокое сродство к лиганду, чем состояние T. Из-за этого, хотя лиганд может связываться с субъединицей, когда она находится в любом состоянии, связывание лиганда будет увеличивать равновесие в пользу состояния R.

Можно вывести два уравнения, которые выражают фракционную занятость сайта связывания лиганда (Y) и долю белков в состоянии R (R):

${\ displaystyle {\ bar {Y}} = {\ frac {Lc \ alpha (1 + c \ alpha) ^ {n-1} + \ alpha (1+ \ alpha) ^ {n-1}} {(1 + \ альфа) ^ {п} + L (1 + с \ альфа) ^ {п}}}}$

${\ displaystyle {\ bar {R}} = {\ frac {(1+ \ alpha) ^ {n}} {(1+ \ alpha) ^ {n} + L (1 + c \ alpha) ^ {n} }}}$

Где - аллостерическая константа, то есть отношение белков в состояниях T и R в отсутствие лиганда, - это отношение аффинностей состояний R и T к лиганду, и нормализованная концентрация лиганда.${\ displaystyle L = [T] _ {0} / [R] _ {0}}$${\ displaystyle c = K_ {R} / K_ {T}}$${\displaystyle \alpha =[X]/K_{R}}$

Эта модель объясняет сигмоидальные связывающие свойства, поскольку изменение концентрации лиганда в небольшом диапазоне приведет к значительному увеличению доли молекул в состоянии R и, таким образом, приведет к высокой ассоциации лиганда с белком.

Модель MWC оказалась очень популярной в энзимологии и фармакологии , хотя в некоторых случаях была признана неуместной. Лучший пример успешного применения модели - регуляция функции гемоглобина . Расширение модели было предложено для решеток белков, например, Changeux, Thiery, Tung и Kittel, Wyman или Duke, Le Novere и Bray.

См. Также [ править ]

• Последовательная модель

Ссылки [ править ]

• Changeux J.-P. (1964). Аллостерические взаимодействия интерпретируются в терминах четвертичной структуры. Брукхейвенские симпозиумы по биологии, 17: 232-249.
• Монод Дж., Вайман Дж. И Ченжакс Ж.-П. (1965). О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель. J. Mol. Биол. 12: 88-118.
• Changeux J.-P., Thiery J., Tung Y., Kittel C. (1967). О кооперативности биологических мембран. PNAS 57: 335-341
• Вайман Дж (1969). Возможные аллостерические эффекты в расширенных биологических системах. J. Mol Biol. 14: 523-538.
• Эдельштейн SJ (1971). Расширения аллостерической модели гемоглобина. Природа . 230: 224-227.
• Changeux JP, Эдельштейн SJ (1998). Аллостерические рецепторы после 30 лет. Нейрон 21: 959-980.
• Герцог Т.А., Le Novere N, Bray D (2001). Конформационное распространение в кольце белков: стохастический подход к аллостерии. J. Mol Biol. 308: 541-553.
• Changeux JP, Edelstein SJ. (2005) Аллостерические механизмы передачи сигналов. Science , 3 июня 2005 г .; 308 (5727): 1424-8.

Дальнейшее чтение [ править ]

• Changeux, Жан-Пьер (9 июня 2012 г.). "Аллостерия и модель Моно-Ваймана-Чангу через 50 лет" (PDF) . Ежегодный обзор биофизики . 41 (1): 103–133. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-050511-102222 . PMID  22224598 . S2CID  25909068 .