Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мускарин
Химическая структура мускарина
Muscarine-3D-balls.png
Имена
Название ИЮПАК
2,5-Ангидро-1,4,6-тридезокси-6- (триметиламмонии) - D - рибо -hexitol
Другие имена
L - (+) - мускарин, мускарин, (2 S , 4 R , 5 S ) - (4-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-илметил) триметиламмоний
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.005.541 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C 9 H 20 NO 2 +
Молярная масса174,26 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
Мухомор мухомор

Мускарин , L - (+) - мускарин или мускарин - это натуральный продукт, содержащийся в некоторых грибах , особенно у видов Inocybe и Clitocybe , таких как смертоносный C. dealbata . Было обнаружено, что грибы родов Entoloma и Mycena содержат уровни мускарина, который может быть опасен при проглатывании. Мускарин был обнаружен в безвредных следовых количествах у подберезовиков , гигроцибов , молочнокислых и русушек . Незначительные концентрации мускарина также обнаружены в Amanita muscaria., хотя фармакологически более подходящим соединением этого гриба является Z-лекарственный алкалоид мусцимол . Плодовые тела A. muscaria содержат различную дозу мускарина, обычно около 0,0003% от сырого веса. Это очень мало, и симптомы токсичности возникают очень редко. Inocybe и Clitocybe содержат мускарин в концентрации до 1,6%. [1]

Мускарин является неселективным агонистом из мускариновых рецепторов ацетилхолина .

История [ править ]

Название мускарин происходит от названия Amanita muscaria , от которого он был впервые выделен немецкими химиками Освальдом Шмидебергом и Ричардом Коппе из Дерптского университета , которые сообщили о своих открытиях в 1869 году. [2] Специфическое название гриба, в свою очередь, происходит от Латинское musca означает муха, потому что гриб часто использовался для привлечения и ловли мух, отсюда и его общее название - «мухомор».

Мускарин был первым когда-либо изученным парасимпатомиметическим веществом, которое вызывает глубокую активацию периферической парасимпатической нервной системы, которая может закончиться циркуляторным коллапсом и смертью. Будучи солью четвертичного аммония , мускарин менее полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем третичные амины, и не проникает через гематоэнцефалический барьер . [3]Мускариновые агонисты активируют мускариновые рецепторы, а никотиновые агонисты активируют никотиновые рецепторы. Оба являются холиномиметиками прямого действия; они производят свои эффекты, связываясь с холинергическими рецепторами и активируя их. Окончательное доказательство структуры было дано Францем Еллинеком и его коллегами в 1957 году с помощью рентгеноструктурного анализа; [4] Еллинек далее описал трехмерную структуру молекулы с использованием хлорида мускарина. [5] Эти новые результаты положили начало исследованиям фармакологии мускарина и мускариноподобных веществ, структурно связанных с ацетилхолином .

Структура и реакционная способность [ править ]

Мускарин имитирует функцию природного нейротрансмиттера ацетилхолина в мускариновой части холинергической нервной системы, несмотря на менее гибкую структуру из-за пятичленного кольца в молекулярном скелете. За исключением кислорода с двойной связью, вся структура ацетилхолина присутствует в правой нижней части мускарина (см. Рисунок 3 ниже для сравнения обеих структур). [6]

Существует две зеркальные формы мускарина: 2S-мускарин и 2R-мускарин.

  • Рисунок 1. Структурная формула 2S-мускарина.

  • Рисунок 2. Структурная формула 2R-мускарина.

  • Рисунок 3. Ацетилхолин для сравнения.

Эффективный синтез (+) - мускарина [ править ]

На схеме ниже представлен очень эффективный способ синтеза (+) - мускарина, согласно данным ученых Чана и Ли из Канадского химического журнала в 1992 г. [7] S - (-) - Этилактат (2) (рис. 4). ) превращается в 2,6-дихлорбензиловый эфир (3). Восстановление 2,6-дихлорбензилового эфира диизобутилалюминийгидридом (DIBAL) дает альдегид (4). Обработка неочищенного альдегида аллилбромидом и порошком цинка в воде с NH 4 Cl в качестве катализатора привела к образованию анти: син-смеси соединений 5a и 5b. Обработка 5a йодом в CH 3CN при 0 ° C дает циклизованный продукт 6a. Наконец, обработка 6a избытком триметиламина в этаноле дала (+) - мускарин (2S, 4R, 5S). Аналогичная последовательность реакций с 5b дает (+) - эпимускарин (7). [7]

Рисунок 4. Схема синтеза (+) - мускарина.

Другие синтезы [ править ]

Его можно синтезировать различными способами из совершенно разных веществ, [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]] », в частности из 2,5-диметил- 3-карбоксиметилфлуран.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Мускарин имитирует действие нейротрансмиттера ацетилхолина , агонируя мускариновые рецепторы ацетилхолина . Эти рецепторы были названы в честь мускарина, чтобы отличить их от других рецепторов ацетилхолина ( никотиновых рецепторов ), которые сравнительно не реагируют на мускарин. Есть 5 различных типов мускариновых рецепторов; М 1 , М 2 , М 3 , М 4 и М 5 . Большинство тканей выражают смесь подтипов. Подтипы M 2 и M 3 опосредуют мускариновые ответы припериферические вегетативные ткани . Подтипы M 1 и M 4 более многочисленны в головном мозге и вегетативных ганглиях . Рецепторы с нечетными номерами, M 1 , M 3 и M 5 , взаимодействуют с белками G q, чтобы стимулировать гидролиз фосфоинозитидов и высвобождение внутриклеточного кальция. И наоборот, рецепторы с четными номерами, M 2 и M 4 , взаимодействуют с G i.белки для ингибирования аденилатциклазы, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Большинство агонистов мускариновых рецепторов не селективны по подтипам. [18]

Мускариновые рецепторы также передают сигнал другими путями, например, посредством модуляции G-бета-гамма-комплекса калиевых каналов . Это позволяет мускарину модулировать клеточную возбудимость через мембранный потенциал .

Метаболизм [ править ]

Существует мало исследований метаболизма мускарина в организме человека, предполагающих, что это соединение не метаболизируется человеком. Хотя в области метаболизма ацетилхолина под действием ацетилхолинэстеразы проводились обширные исследования , мускарин не метаболизируется этим ферментом, что частично объясняет потенциальную токсичность соединения. Мускарин хорошо растворяется в воде. Наиболее вероятный путь выхода мускарина из крови - это почечный клиренс; в конечном итоге он выйдет из организма с мочой. [19]

Медицинское использование [ править ]

Мускариновые агонисты используются в качестве лекарственных средств при лечении глаукомы , послеоперационной кишечной непроходимости , врожденного мегаколона , задержки мочи и ксеростомии . Мускарин противопоказан людям с заболеваниями, которые делают их восприимчивыми к парасимпатической стимуляции, людям с астмой или ХОБЛ , а также людям с язвенной болезнью. Также людям с непроходимостью желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей не назначают мускарин, потому что он усугубит непроходимость, вызывая повышение давления, которое может привести к перфорации.

Эффективность [ править ]

Поскольку мускарин воздействует на мускариновый рецептор ацетилхолина , лучшее сравнение можно провести с ацетилхолином, который обычно воздействует на этот рецептор. Чистый мускарин по сравнению с чистым ацетилхолином в большинстве случаев более эффективен, его действие всегда медленнее, но дольше, чем у ацетилхолина. Возможным объяснением этого длительного поведения может быть то, что мускарин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой в синаптической щели. [20]

Токсикология [ править ]

Отравление мускарином характеризуется миозом , нечеткостью зрения, повышенным слюноотделением , чрезмерным потоотделением , слезотечением , бронхиальным секретом, бронхоспазмом, брадикардией , спазмами в животе, повышенной секрецией желудочной кислоты, диареей и полиурией . Попадание мускарина в мозг может вызвать тремор , судороги и переохлаждение . Сердечные желудочки содержат мускариновые рецепторы, которые опосредуют уменьшение силы сокращений, что приводит к снижению артериального давления. Если мускарин вводится внутривенно, мускарин может вызвать острыйнедостаточность кровообращения с остановкой сердца . [1] Симптомы отравления грибами, богатыми мускарином, особенно Inocybe , очень типичны: симптомы проявляются рано, через четверть-два часа, с головной боли, тошноты, рвоты и сжатия глотки . Затем начались слюноотделение, слезотечение и диффузное потоотделение в сочетании с миозом, нарушением аккомодации и ухудшением зрения. Желудочная и тонкая кишка колика приводит к диарее, и есть болезненная тяга к мочеиспусканию. Бронхоспазм приводит к приступам астмы и тяжелой одышке , а также к брадикардии в сочетании с выраженной гипотонией.и расширение сосудов приводит к циркуляторному шоку . Смерть через 8–9 часов регистрируется примерно в 5% случаев, но ее можно полностью избежать с помощью быстрой диагностики и лечения атропином . [21]

Противоядие [ править ]

Антимускариновые препараты, такие как атропин, могут использоваться как противоядие от мускарина. Атропин, как и мускарин, является алкалоидом, но в отличие от мускарина является антагонистом мускариновых рецепторов. Следовательно, он подавляет действие ацетилхолина. Антагонисты мускариновых рецепторов расширяют зрачок и расслабляют цилиарную мышцу, используются при лечении воспалительного увеита и связаны с глаукомой. Они также используются для лечения недержания мочи и заболеваний, характеризующихся повышенной подвижностью кишечника, таких как синдром раздраженного кишечника . Мускариновые антагонисты часто называют парасимпатолитиками, потому что они имеют тот же эффект, что и агенты, блокирующие постганглионарные парасимпатические нервы.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Лурье, Y; Вассер, ИП; Таха, М; Shehade, H; Ниджим, Дж; Hoffmann, Y; Базис, F; Варди, М; Лавон, О; Суаед, S; Бишарат, Б; Бентур, Y (июль 2009 г.). «Отравление грибами видами рода Inocybe (гриб с волокнистой головкой): серия случаев с точной видовой идентификацией». Клиническая токсикология . 47 (6): 562–5. DOI : 10.1080 / 15563650903008448 . PMID  19566380 . S2CID  205902282 .
  2. ^ Schmiedeberg, O .; Коппе, Р. (1869). Das Muscarin, Дас giftige Алкалоид де Fliegenpilzes ( Agaricus muscarius L.), невода Darstellung, Chemischen Eigenschaften, physiologischen Wirkungen, toxicologische Bedeutung унд Сейн Verhältniss цур Pilzvergiftung - им Allgemeinen [ мускарин, ядовитый алкалоид мухомор ( Agaricus muscarius L.), его препарат, химические свойства, физиологические эффекты, токсикологическое значение и его отношение к отравлению грибами в целом ]. Лейпциг: Verlag von FCW Vogel.
  3. ^ Паппано ахиллова J " глава 7. Cholinoceptor-Активирование и холинэстеразы ингибирующих Препараты" (Глава). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e. Архивировано 10 сентября 2009 г. в Wayback Machine.
  4. ^ Kögl, F .; Салеминк, Калифорния; Schouten, H .; Еллинек, Ф. (1957). «Убер Мускарин. III». Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (на немецком языке). 76 (2): 109–127. DOI : 10.1002 / recl.19570760204 .
  5. Перейти ↑ Jellinek, F. (1957). «Строение мускарина». Acta Crystallographica . 10 (4): 277–280. DOI : 10.1107 / S0365110X57000845 .
  6. ^ Frydenvang, K .; Дженсен Б. (15 мая 1993 г.). «Структуры пикрата мускарина и тетрафенилбората мускарина» . Acta Crystallographica Раздел C . 49 (5): 985–990. DOI : 10.1107 / S0108270192012198 .
  7. ^ а б Чан, TH; Ли, CJ (ноябрь 1992 г.). «Краткий синтез (+) - мускарина». Канадский химический журнал . 70 (11): 2726–2729. DOI : 10.1139 / v92-346 .
  8. ^ Kögl, F .; Салеминк, Калифорния; Schouten, H .; Еллинек, Ф. (2010). «Убер Мускарин. III». Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas . 76 (2): 109. DOI : 10.1002 / recl.19570760204 .
  9. ^ Kögl, F .; Кокс, ХК; Салеминк, Калифорния (1957). «Убер Мускарин». Experientia . 13 (4): 137–8. DOI : 10.1007 / BF02158130 . PMID 13447893 . S2CID 38142806 .  
  10. ^ Corrodi, H .; Hardegger, E .; Kögl, F .; Зеллер, П. (1957). "Synthese von Stereoisomeren des Muscarins". Experientia . 13 (4): 138–9. DOI : 10.1007 / BF02158131 . PMID 13447894 . S2CID 28914321 .  
  11. ^ Кокс, ХК; Hardegger, E .; Kögl, F .; Liechti, P .; Lohse, F .; Салеминк, Калифорния (1958). "Uber Muscarin. 9. Mitteilung. Uber die Synthese von racemischem Muscarin, seine Spaltung in die Antipoden und die Herstellung von (-) - Muscarin aus D-Glucosamin". Helvetica Chimica Acta . 41 : 229–234. DOI : 10.1002 / hlca.660410129 .
  12. ^ Мацумото, Т .; Ichihara, A .; Ито, Н. (1969). «Простой стереоспецифический синтез dl-мускарина и dl-алломускарина». Тетраэдр . 25 (24): 5889. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 83096-9 .
  13. ^ Тем не менее, WC; Шнайдер, Дж. А. (1980). «Хелатно-контролируемый синтез (. + -.) - мускарина». Журнал органической химии . 45 (16): 3375. DOI : 10.1021 / jo01304a056 .
  14. ^ Whiting, J .; Au-Young, Y. -K .; Белло, Б. (1972). «Удобный синтез L (+) - мускарина». Канадский химический журнал . 50 (20): 3322. DOI : 10,1139 / v72-532 .
  15. ^ Мубарак, AM; Браун, Д.М. (1980). «Простой стереоспецифический синтез (+) - мускарина». Буквы тетраэдра . 21 (25): 2453. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 93174-5 .
  16. ^ Мубарак, AM; Браун, Д.М. (1982). «Стереоспецифический синтез (+) - мускарина». Журнал химического общества, Перкин Сделка 1 : 809. DOI : 10.1039 / P19820000809 .
  17. ^ Pochet, S .; Хюинь Динь Там (1982). «Стереоспецифический синтез мускаринов и алломускаринов в D- и L-сериях». Журнал органической химии . 47 (2): 193. DOI : 10.1021 / jo00341a003 .
  18. ^ Теодор М. Броуди; Джозеф Ларнер; Кеннет П. Миннеман, ред. (1998). «Глава 9». Фармакология человека: от молекулярной к клинической (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби. ISBN 0815124562.
  19. ^ Робертс Бартолоу, «Практический трактат по Материи медике и терапии», 1908, ISBN 978-1-143-46767-7 , 
  20. ↑ Fraser, PJ (март 1957 г.). «Фармакологические действия чистого мускарина хлорида» . Br J Pharmacol Chemother . 12 (1): 47–52. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1957.tb01361.x . PMC 1509643 . PMID 13413151 .  
  21. ^ Питер Г. Васер; Химия и фармакология мускарина, мускарона и некоторых родственных соединений; Факультет фармакологии, Цюрихский университет, Швейцария, 1961 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • Лечение отравления мускарином
  • Психоактивные мухоморы на Erowid