Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ацетилхолин - природный агонист мускариновых и никотиновых рецепторов.
Мускарин - агонист, используемый для различения этих двух классов рецепторов. В теле обычно не встречается.
Атропин - антагонист.

Мускариновые рецепторы ацетилхолина , или mAChR , представляют собой рецепторы ацетилхолина, которые образуют рецепторные комплексы, связанные с G-белком, в клеточных мембранах определенных нейронов [1] и других клеток . Они играют несколько ролей, в том числе действуют как главный концевой рецептор, стимулируемый ацетилхолином, высвобождаемым из постганглионарных волокон в парасимпатической нервной системе .

Мускариновые рецепторы названы так потому, что они более чувствительны к мускарину, чем к никотину . [2] Их аналогами являются никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR), ионные каналы рецепторов, которые также важны в вегетативной нервной системе . Многие лекарства и другие вещества (например, пилокарпин и скополамин ) воздействуют на эти два разных рецептора, действуя как селективные агонисты или антагонисты . [3]

Функция [ править ]

Ацетилхолин (ACh) - нейромедиатор, обнаруженный в головном мозге , нервно-мышечных соединениях и вегетативных ганглиях . Мускариновые рецепторы используются в следующих ролях:

Рецепторы восстановления [ править ]

Строение мускаринового ацетилхолинового рецептора М2.

ACh всегда используется в качестве нейромедиатора в вегетативном ганглии . Никотиновые рецепторы постганглионарного нейрона ответственны за начальную быструю деполяризацию (Fast EPSP ) этого нейрона. Вследствие этого никотиновые рецепторы часто называют рецепторами постганглионарных нейронов ганглия . Однако последующая гиперполяризация ( IPSP ) и медленная деполяризация (Slow EPSP), которые представляют собой восстановление постганглионарного нейрона от стимуляции, на самом деле опосредуются мускариновыми рецепторами типов M 2 и M 1 соответственно (обсуждаются ниже). [ необходима цитата]

Периферические вегетативные волокна (симпатические и парасимпатические волокна) анатомически классифицируются как преганглионарные или постганглионарные волокна , а затем обобщаются как адренергические волокна, выделяющие норадреналин, или холинергические волокна, высвобождающие ацетилхолин и экспрессирующие рецепторы ацетилхолина. И преганглионарные симпатические волокна, и преганглионарные парасимпатические волокна являются холинергическими. Большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими: их нейромедиатор - норадреналин, за исключением постганглионарных симпатических волокон потовых желез, пилоэректильных мышц волос на теле и артериол скелетных мышц адреналин / норадреналин не используется.

Мозгового вещества надпочечников считается симпатической ганглий и, как и другие симпатических ганглиев, снабжена холинергических преганглионарных симпатических волокон: ацетилхолин является нейромедиатором используется в этом синапсе. В Хромаффинные клетках мозгового вещества надпочечников действуют как «модифицированные» нейроны, высвобождающего адреналин и норадреналин в кровь в качестве гормонов , а не в качестве нейротрансмиттеров. Остальные постганглионарные волокна периферической вегетативной системы относятся к парасимпатическому отделу; все являются холинергическими волокнами и используют ацетилхолин в качестве нейромедиатора.

Постганглионарные нейроны [ править ]

Другая роль этих рецепторов - на стыке иннервируемых тканей и постганглионарных нейронов в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. Здесь ацетилхолин снова используется в качестве нейромедиатора, а мускариновые рецепторы образуют основные рецепторы иннервируемой ткани.

Иннервируемая ткань [ править ]

Очень немногие части симпатической системы используют холинергические рецепторы. В потовых железах рецепторы мускаринового типа. Симпатическая нервная система также имеет некоторые преганглионарные нервы, заканчивающиеся хромаффинными клетками в мозговом веществе надпочечников , которые выделяют адреналин и норадреналин в кровоток. Некоторые [ кто? ] считают, что хромаффинные клетки представляют собой модифицированные постганглионарные волокна ЦНС. В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин используется в качестве нейромедиатора, а рецептор относится к никотиновому типу.

Соматическая нервная система использует никотиновый рецептор к ацетилхолину в нервно - мышечном соединении.

Высшая центральная нервная система [ править ]

Мускариновые рецепторы ацетилхолина также присутствуют и распределены по всей местной нервной системе в постсинаптических и пресинаптических положениях. Есть также некоторые свидетельства того, что постсинаптические рецепторы на симпатических нейронах позволяют парасимпатической нервной системе подавлять симпатические эффекты.

Пресинаптическая мембрана нервно-мышечного соединения [ править ]

Известно, что мускариновые рецепторы ацетилхолина также появляются на пресинаптической мембране соматических нейронов в нервно-мышечном соединении, где они участвуют в регуляции высвобождения ацетилхолина.

Форма мускариновых рецепторов [ править ]

Мускариновые рецепторы ацетилхолина относятся к классу метаботропных рецепторов, которые используют G-белки в качестве сигнального механизма. В таких рецепторах сигнальная молекула ( лиганд ) связывается с рецептором, который имеет семь трансмембранных областей ; в этом случае лигандом является ACh. Этот рецептор связан с внутриклеточными белками, известными как G-белки, которые начинают информационный каскад внутри клетки. [4]

Напротив, никотиновые рецепторы используют механизм лиганд-зависимого ионного канала для передачи сигналов. В этом случае связывание лигандов с рецептором вызывает открытие ионного канала , позволяя одному или нескольким конкретным типам иона (например, K + , Na + , Ca 2+ ) диффундировать в или из клетка.

Изоформы рецепторов [ править ]

Классификация [ править ]

Путем использования селективных радиоактивно меченных агонистов и антагонистов были определены пять подтипов мускариновых рецепторов, названных M 1 -M 5 (с использованием верхнего регистра M и нижнего индекса). [5] Рецепторы M 1 , M 3 , M 5 связаны с белками Gq , а рецепторы M 2 и M 4 связаны с белками G i / o . [4] Существуют и другие системы классификации. Например, препарат пирензепин является мускариновым антагонистом (снижает эффект ACh), который гораздо более эффективен при M 1.рецепторов, чем у других подтипов. Принятие различных подтипов происходило в порядке номеров: следовательно, существуют источники, которые признают только различие M 1 / M 2 . [ необходима цитата ] Более поздние исследования склонны распознавать M 3 и самые последние M 4 . [1] [ необходима ссылка ]

Генетические различия [ править ]

Между тем генетики и молекулярные биологи охарактеризовали пять генов, которые, по-видимому, кодируют мускариновые рецепторы, названные m1-m5 (строчная буква m; без индекса). Первые четыре кода фармакологических типов M 1 -M 4 . Пятый, M 5 , соответствует подтипу рецептора, который до недавнего времени не обнаруживался фармакологически. Рецепторы m1 и m2 определяли на основании частичного секвенирования белков рецепторов M 1 и M 2 . Остальные были найдены путем поиска гомологии с использованием биоинформатических методов.

Разница в G-белках [ править ]

G-белки содержат альфа-субъединицу, которая имеет решающее значение для функционирования рецепторов. Эти субъединицы могут принимать различные формы. Существует четыре широких класса форм G-белка: G s , G i , G q и G 12/13 . [6] Мускариновые рецепторы различаются по G-белку, с которым они связаны, с некоторой корреляцией в зависимости от типа рецептора. G-белки также классифицируются в соответствии с их чувствительностью к токсину холеры (CTX) и токсину коклюша (PTX, коклюш). G s и некоторые подтипы G i (G αt и G αg ) восприимчивы к CTX. Только G iвосприимчив к PTX, за исключением одного подтипа G i (G αz ), который является иммунным. Кроме того, только при связывании с агонистом те G-белки, обычно чувствительные к РТХ, также становятся восприимчивыми к СТХ. [7]

Различные субъединицы G-белка по-разному действуют на вторичных мессенджеров, повышая регуляцию фосфолипаз, подавляя цАМФ и т. Д.

Из-за сильной корреляции с типом мускариновых рецепторов CTX и PTX являются полезными экспериментальными инструментами для исследования этих рецепторов.

Рецептор M 1 [ править ]

Этот рецептор опосредует медленный ВПСП в ганглии постганглионарного нерва [ необходима цитата ] , часто встречается в экзокринных железах и в ЦНС. [23] [24]

Он встречается преимущественно связаны с G белками класса G д , [25] , использование которых повышающая регуляция фосфолипазы С и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. Связанный таким образом рецептор не будет восприимчив к CTX или PTX. Однако также было показано , что G i (вызывающий снижение цАМФ ниже по течению ) и G s (вызывающий увеличение цАМФ) также участвуют во взаимодействиях в определенных тканях и, следовательно, будут восприимчивы к PTX и CTX, соответственно.

Рецептор M 2 [ править ]

Мускариновые рецепторы M 2 расположены в сердце и легких. В сердце они замедляют частоту сердечных сокращений ниже нормального исходного синусового ритма , замедляя скорость деполяризации . У людей в условиях покоя активность блуждающего нерва преобладает над симпатической. Следовательно, ингибирование рецепторов m2 (например, атропином) вызовет учащение пульса. Они также умеренно снижают сократительные силы предсердной сердечной мышцы и снижают скорость проводимости атриовентрикулярного узла (АВ-узла). Он также служит для небольшого уменьшения сократительной силы желудочковой мышцы.

Мускариновые рецепторы M 2 действуют через рецептор типа G i , который вызывает снижение цАМФ в клетке, ингибирование потенциал-управляемых каналов Ca 2+ и увеличение оттока K + , что в целом приводит к эффектам ингибиторного типа.

Рецептор M 3 [ править ]

Мускариновые рецепторы M 3 расположены во многих частях тела. Они расположены в гладких мышцах кровеносных сосудов, а также в легких. Поскольку рецептор M 3 связан с G q и опосредует увеличение внутриклеточного кальция, он обычно вызывает сокращение гладкой мускулатуры, такое как наблюдаемое во время сужения бронхов и опорожнения мочевого пузыря . [26] Однако, что касается сосудистой сети, активация M 3 на эндотелиальных клетках сосудов вызывает повышенный синтез оксида азота , который диффундирует к соседним гладкомышечным клеткам сосудов и вызывает их расслабление., тем самым объясняя парадоксальное влияние парасимпатомиметиков на тонус сосудов и бронхиол. Действительно, прямая стимуляция гладких мышц сосудов, М 3 опосредует сужение сосудов при патологиях, при которых нарушен эндотелий сосудов. [27] Рецепторы M 3 также расположены во многих железах, которые помогают стимулировать секрецию, например, в слюнных железах, а также в других железах тела.

Подобно мускариновому рецептору M 1, рецепторы M 3 представляют собой G-белки класса G q, которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, трифосфат инозита и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. [4]

Рецептор M 4 [ править ]

Рецепторы M 4 находятся в ЦНС.

Рецепторы M 4 работают через рецепторы G i, уменьшая цАМФ в клетке и, таким образом, оказывают в целом ингибирующие эффекты. Возможный бронхоспазм может возникнуть при стимуляции мускариновыми агонистами.

Рецептор M 5 [ править ]

Расположение рецепторов M 5 не очень хорошо известно.

Подобно мускариновым рецепторам M 1 и M 3, рецепторы M 5 связаны с G-белками класса G q, которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути.

Фармакологическое применение [ править ]

Лиганды, нацеленные на mAChR, которые в настоящее время одобрены для клинического использования, включают неселективные антагонисты для лечения болезни Паркинсона , [28] атропин (для расширения зрачка ), скополамин (используется для предотвращения укачивания ) и ипратропий (используется в лечении). от ХОБЛ ). [3] [29]

См. Также [ править ]

  • Мускариновый агонист
  • Мускариновый антагонист
  • Никотиновый рецептор ацетилхолина
  • Никотиновый агонист
  • Никотиновый антагонист

Ссылки [ править ]

  1. ^ Eglen RM (июль 2006). «Подтипы мускариновых рецепторов в нейрональной и ненейрональной холинергической функции». Вегетативная и аутакоидная фармакология . 26 (3): 219–33. DOI : 10.1111 / j.1474-8673.2006.00368.x . PMID  16879488 .
  2. ^ Ишии M, Kurachi Y (2006). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина» . Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3573–81. DOI : 10,2174 / 138161206778522056 . PMID 17073660 . Архивировано из оригинала на 2009-02-05 . Проверено 10 апреля 2020 . 
  3. ^ a b Purves, Дейл, Джордж Дж. Августин, Дэвид Фицпатрик, Уильям С. Холл, Энтони-Самуэль Ламантия, Джеймс О. Макнамара и Леонард Э. Уайт (2008). Неврология. 4-е изд . Sinauer Associates. С. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Б с д е е Qin К, С, Dong Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .  
  5. ^ Колфилд MP, Бердсол, штат Нью-Джерси (июнь 1998 г.) «Международный союз фармакологии. XVII. Классификация мускариновых рецепторов ацетилхолина» . Фармакологические обзоры . 50 (2): 279–90. PMID 9647869 . 
  6. ^ Саймон М., Strathmann MP, Гаутама N (май 1991). «Разнообразие G-белков в передаче сигналов». Наука . 252 (5007): 802–8. Bibcode : 1991Sci ... 252..802S . DOI : 10.1126 / science.1902986 . PMID 1902986 . S2CID 19110329 .  
  7. ^ Dell'Acqua ML, Carroll RC, Перальта EG (март 1993). «Трансфицированные m2 мускариновые рецепторы ацетилхолина соединяются с G альфа i2 и G альфа i3 в клетках яичника китайского хомячка. Активация и десенсибилизация сигнального пути фосфолипазы C» . Журнал биологической химии . 268 (8): 5676–85. PMID 8449930 . 
  8. ^ а б Трипати К.Д. (2004). Основы медицинской фармакологии (5-е изд.). Индия: братья Джейпи, медицинские издательства. С. 890 стр. ISBN 978-81-8061-187-2. если ничего не указано в таблице
  9. ^ Smith RS, Аранед RC (декабрь 2010). «Холинергическая модуляция возбудимости нейронов в добавочной обонятельной луковице» . Журнал нейрофизиологии . 104 (6): 2963–74. DOI : 10,1152 / jn.00446.2010 . PMC 3007668 . PMID 20861438 .  
  10. ^ Егоров А.В., Хамам Б.Н., Fransen E, Hasselmo ME, Алонсо AA (ноябрь 2002). «Постепенная постоянная активность нейронов энторинальной коры». Природа . 420 (6912): 173–8. Bibcode : 2002Natur.420..173E . DOI : 10,1038 / природа01171 . PMID 12432392 . S2CID 4302881 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as Rang HP, Dale ММ, Риттер Дж. М., Мур ПК (2003). «Глава 10». Фармакология (5-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. п. 139. ISBN 978-0-443-07145-4.
  12. ^ а б в г д Карлсон, AB; Kraus, GP (2019), «article-19473», Physiology, Cholinergic Receptors , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30252390 , получено 7 января 2020 г. 
  13. ^ а б Абрамс П., Андерссон К.Э., Буккафуско Дж. Дж., Чаппл С., де Гроат В.С., Фрайер А.Д. и др. (Июль 2006 г.). «Мускариновые рецепторы: их распределение и функция в системах организма, а также значение для лечения гиперактивного мочевого пузыря» . Британский журнал фармакологии . Вайли. 148 (5): 565–78. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706780 . PMC 1751864 . PMID 16751797 .  
  14. ^ a b Ghelardini C, Galeotti N, Lelli C, Bartolini A (2001). «Активация рецептора M1 является необходимым условием для обезболивания ареколином». Farmaco (Societa Chimica Italiana: 1989) . 56 (5–7): 383–5. DOI : 10.1016 / s0014-827x (01) 01091-6 . ЛВП : 2158/327019 . PMID 11482763 . 
  15. ^ Uchimura N, Северная RA (март 1990). «Мускарин снижает внутреннюю выпрямляющую калиевую проводимость в нейронах прилежащего ядра крысы» . Журнал физиологии . 422 (1): 369–80. DOI : 10.1113 / jphysiol.1990.sp017989 . PMC 1190137 . PMID 1693682 . Архивировано из оригинала на 2009-01-30 . Проверено 25 февраля 2008 .  
  16. Перейти ↑ Kitamura Y, Kaneda T, Nomura Y (январь 1991). «Эффекты небрацетама (WEB 1881 FU), нового ноотропного средства, как агониста M1-мускаринового ряда» . Японский журнал фармакологии . 55 (1): 177–80. DOI : 10.1254 / jjp.55.177 . PMID 2041225 . 
  17. ^ Ламех Дж, Берстеин Е. С., Тейлор Е, Веинер Д.М., Vanover К.Е., Bonhaus DW (август 2007 г.). «Фармакология N-десметилклозапина». Фармакология и терапия . 115 (2): 223–31. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.05.004 . PMID 17583355 . 
  18. ^ a b c Эдвардс Фармасьютикалз, Инк .; Belcher Pharmaceuticals, Inc. (май 2010 г.). «ДейлиМед» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 13 января 2013 года . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  19. ^ a b Servent D, Blanchet G, Mourier G, Marquer C, Marcon E, Fruchart-Gaillard C (ноябрь 2011 г.). «Мускариновые токсины». Токсикон . 58 (6–7): 455–63. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2011.08.004 . PMID 21906611 . 
  20. ^ a b Karlsson E, Jolkkonen M, Mulugeta E, Onali P, Adem A (сентябрь 2000 г.). «Змеиные токсины с высокой селективностью к подтипам мускариновых рецепторов ацетилхолина». Биохимия . 82 (9–10): 793–806. DOI : 10.1016 / S0300-9084 (00) 01176-7 . PMID 11086210 . 
  21. ^ а б в https://hmdb.ca/metabolites/HMDB0030353
  22. Перейти ↑ Melchiorre C, Angeli P, Lambrecht G, Mutschler E, Picchio MT, Wess J (декабрь 1987). «Антимускариновое действие метоктрамина, нового кардиоселективного антагониста М-2 мускариновых рецепторов, отдельно и в комбинации с атропином и галламином». Европейский журнал фармакологии . 144 (2): 117–24. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (87) 90509-7 . PMID 3436364 . 
  23. ^ Джонсон, Гордон (2002). PDQ Pharmacology (2-е изд.). Гамильтон, Онтарио: BC Decker Inc., стр. 311 стр. ISBN 978-1-55009-109-0.
  24. ^ Richelson, Эллиот (2000). «Холинергическая трансдукция, психофармакология - четвертое поколение прогресса» . Американский колледж нейропсихофармакологии . Проверено 27 октября 2007 .
  25. ^ Бурфорд NT, Nahorski SR (май 1996). «Стимулируемая мускариновым рецептором m1 активность аденилатциклазы в клетках яичников китайского хомячка опосредуется Gs альфа и не является следствием активации фосфоинозитидазы C» . Биохимический журнал . 315 (3): 883–8. DOI : 10.1042 / bj3150883 . PMC 1217289 . PMID 8645172 .  
  26. Перейти ↑ Moro C, Uchiyama J, Chess-Williams R (декабрь 2011 г.). «Спонтанная активность Urothelial / lamina propria и роль мускариновых рецепторов M3 в опосредовании реакции скорости на растяжение и карбахол». Урология . 78 (6): 1442.e9–15. DOI : 10.1016 / j.urology.2011.08.039 . PMID 22001099 . 
  27. ^ Кейт Паркер; Лоуренс Брантон; Гудман, Луи Сэнфорд; Лазо, Джон С .; Гилман, Альфред (2006). Гудман и Гилман фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. С.  185 . ISBN 978-0-07-142280-2.
  28. ^ Langmead CJ, Уотсон J, Reavill C (февраль 2008). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина как мишени для ЦНС». Фармакология и терапия . 117 (2): 232–43. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.09.009 . PMID 18082893 . 
  29. Перейти ↑ Matera C, Tata AM (2014). «Фармакологические подходы к нацеливанию на мускариновые рецепторы ацетилхолина». Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 9 (2): 85–100. DOI : 10.2174 / 1574889809666141120131238 . PMID 25413004 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • «Рецепторы ацетилхолина (мускариновые)» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Рецепторы, + Muscarinic в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)