Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Муза клеток ( Му LTI-линия дифференциация с прядью е Nduring клетки) являются эндогенными незлокачественной плюрипотентными стволовыми клетками . [1] [2] Они находятся в соединительной ткани почти каждого органа, костного мозга и периферической крови. [1] [3] [4] [5] Их можно собирать из коммерчески доступных мезенхимальных клеток, таких как человеческие фибробласты , мезенхимальные стволовые клетки костного мозга и стволовые клетки, полученные из жировой ткани. [6] [7] [8]Клетки Muse способны генерировать клетки, представляющие все три зародышевых листка, из одной клетки как спонтанно, так и под действием цитокиновой индукции. Экспрессия генов плюрипотентности и триплобластная дифференцировка самообновляются из поколения в поколение. Клетки Muse не подвергаются образованию тератомы при трансплантации в среду хозяина in vivo. Частично это можно объяснить их изначально низкой теломеразной активностью, исключающей риск туморогенеза за счет безудержной пролиферации клеток. Они были обнаружены в 2010 году Мари Дезава и ее исследовательской группой. [1] Клинические испытания острого инфаркта миокарда, инсульта, буллезного эпидермолиза и повреждения спинного мозга проводятLife Science Institute, Inc., входящая в группу компаний Mitsubishi Chemical Holdings . [9]

Характеристики [ править ]

  • Стрессоустойчивый. [10]
  • Не проявляют онкогенность. [11] Устойчивость к генотоксическим стрессам благодаря эффективному распознаванию повреждений ДНК и активации систем репарации ДНК. [12]
  • Могут быть выделены как клетки, положительные по SSEA-3 , хорошо известному маркеру эмбриональных стволовых клеток человека . Излишне сообщать, что положительные клетки SSEA-3 или клетки Muse свежи максимум в течение одного дня после сортировки, и если вы отсортируете те же клетки, например, через 5 дней, вы соберете только примерно такой же процент Muse или положительный сигнал, который вы получили до первого. сортировка. [1] [3] [4] [5]
  • Плюрипотентные стволовые клетки, которые могут генерировать различные типы клеток, представляющих все три зародышевых листка, обладают способностью к самообновлению. [1]
  • Неканцерогенный. Низкая теломеразная активность. [1] [7] [13]
  • Накапливаются в поврежденных тканях при внутривенных или местных инъекциях. [14] [15] [16]
  • Пополнение новых функциональных клеток за счет спонтанной дифференцировки в ткане-совместимые клетки. [1] [14] [15] [16]
  • Восстановите ткань путем системного введения.
  • Включает ~ 0,03% трансплантации костного мозга и несколько% трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. [1]
  • Обладают иммунодепрессивным и иммуномодулирующим действием. [13]
  • Плюрипотентные стволовые клетки могут быть получены непосредственно из нормальных мезенхимальных тканей человека без использования искусственных манипуляций, таких как введение гена.

Маркеры [ править ]

Клетки Muse идентифицированы как клетки, положительные по SSEA-3 + [17], хорошо известному маркеру недифференцированных ES-клеток человека. [18] Они также положительны в отношении общих маркеров мезенхимальных стволовых клеток, таких как CD105 , CD90 и CD29 . [1] Таким образом, клетки Muse обладают двойной положительной реакцией на маркеры плюрипотентных и мезенхимальных стволовых клеток. Выделение клеток с помощью сортировки клеток SSEA-3 может быть выполнено с использованием антитела SSEA-3. Их размер составляет 13 ~ 15 мкм в диаметре. Клетки Muse не экспрессируют CD34 (маркеры гемопоэтических стволовых клеток , жировых стволовых клеток, VSEL ) и CD117.(маркеры гемопоэтических стволовых клеток), Snai1 и Slug (маркеры предшественников кожи), CD271 и Sox10 (маркеры стволовых клеток нервного гребня), NG2 и CD146 ( периваскулярные клетки ) или CD31 и фактор фон Виллебранда ( маркеры эндотелиальных предшественников ). Это указывает на то, что клетки Muse не принадлежат к ранее исследованным типам стволовых клеток. [1] [19]

Способность к дифференциации [ править ]

In vitro [ править ]

Клетки Muse могут дифференцироваться на:

  1. Ectodermal- (клетки , положительные по нестин , NeuroD , Мусаси , нейрофиламентов , МАР-2 , [3] меланоцитов маркеры ( тирозиназы , MITF , GF100 , TRP-1 , ДКП ) [20] ),
  2. Мезодермальный- ( брахьюри , Nkx2-5 , актин гладких мышц , [1] остеокальцин , масляный красный - (+) липидные капли, [3] десмин [1] )
  3. Энтодермальные клоны ( GATA-6 , α-фетопротеин , цитокератин -7, [1] альбумин [3] ) передаются как спонтанно, так и под действием цитокиновой индукции. [1]

Недавно Tsuchiyama et al. показали, что клетки Muse, полученные из дермальных фибробластов человека, эффективно дифференцируются в продуцирующие меланин функциональные меланоциты с помощью коктейля цитокинов . [20] Эти клетки сохраняли свою активность по производству меланина даже после трансплантации в кожу.

In vivo [ править ]

Показано, что клетки Muse попадают в место повреждения и спонтанно дифференцируются в ткане-совместимые клетки в соответствии с микросредой, чтобы способствовать регенерации тканей при введении в кровоток. [1] Это было показано на человеческих клетках Muse, введенных в модели животных с фульминантным гепатитом , [1] частичной гепатэктомией, [14] дегенерацией мышц , [1] повреждением кожи, [16] [1] [21] инсультом [15] и травма спинного мозга . [22]

Неканцерогенность [ править ]

Низкая активность теломеразы [ править ]

Клетки Muse характеризуются низкой активностью теломеразы, что не является сильным показателем онкогенности. Клетки Hela и iPS-клетки, полученные из фибробластов человека, показали высокую активность теломеразы, в то время как Muse была почти на том же уровне, что и в соматических клетках, таких как фибробласты (эти данные показаны без текущего контроля активности теломеразы, сравнение не является научной мыслью). Это указывает на неканцерогенную природу клеток Muse. [1] [7] [13]

Экспрессия генов, связанных с плюрипотентностью и клеточным циклом [ править ]

«Паттерн» экспрессии генов, связанных с плюрипотентностью в клетках Muse, был почти таким же, как в клетках ES и iPS, в то время как «уровень» экспрессии был намного выше в клетках ES и iPS, а также в клетках Muse. [3] Напротив, гены, связанные с развитием клеточного цикла и канцерогенностью в клетках Muse, были на том же уровне, что и в соматических клетках, в то время как те же гены были очень высокими в клетках ES и iPS. Эти паттерн и уровень экспрессии генов могут объяснить, почему клетки Muse плюрипотентны, но не обладают онкогенной активностью. [23]

Трансплантация семенникам мыши [ править ]

В отличие от клеток ES и iPS, трансплантированные клетки Muse в семенники мышей с иммунодефицитом - обычно используемый эксперимент для проверки канцерогенности стволовых клеток - не приводили к образованию тератом даже через шесть месяцев. [1] Таким образом, клетки Muse являются плюрипотентными, но не канцерогенными. [17] Точно так же стволовые клетки эпибласта, культивируемые при определенных условиях, также не образуют тератом в семенниках, даже несмотря на то, что они проявляют плюрипотентность in vitro. [24] Таким образом, плюрипотентные стволовые клетки не всегда показывают образование тератомы при трансплантации in vivo.

Восстановление тканей [ править ]

Клетки Muse действуют как клетки, восстанавливающие ткани in vivo . При системном введении наивные клетки Muse (без обработки цитокинами или введения гена) мигрируют в поврежденный участок, возвращаются домой и спонтанно дифференцируются в ткане-совместимые клетки для пополнения новых функциональных клеток. Это явление наблюдалось при введении наивных человеческих клеток Muse, меченных зеленым флуоресцентным белком, в модели животных с фульминантным гепатитом , [1] частичной гепатэктомией, [14] дегенерацией мышц , [1] повреждением кожи, [16] [1] [21 ] инсульт [15] и травма спинного мозга . [22]Инфузированные клетки Muse интегрировались в каждую поврежденную ткань и дифференцировались в человеческие альбуминовые и человеческие анти-трипсин-экспрессирующие гепатоциты в печени, [1] человеческие дистрофин-экспрессирующие клетки в мышцах, [1] нейрофиламенты и MAP-2- экспрессирующие нейрональные клетки. в спинном мозге [22] и инсульте [15], а также в эпидермальных клетках кожи, экспрессирующих цитокерин14, [16] [1] [21] соответственно.

Клетки Muse имеют большие преимущества для регенеративной медицины. Без необходимости индукции цитокинов или искусственных манипуляций с генами, клетки Muse способны восстанавливать ткани при прямом введении в кровоток. Следовательно, клиническое применение клеток Muse кажется многообещающим. [6] Точные условия, такие как количество и источник клеток Muse для регенерации каждого органа, требуют дальнейшего изучения.

В настоящее время Life Science Institute, Inc. и его материнская компания, Mitsubishi Chemical Holdings , разработали процедуру обработки клеток, соответствующую требованиям Надлежащей производственной практики Японии (GMP) и Надлежащей практике производства генных, клеточных и тканевых продуктов ( GCTP) регулирование. Клеточный препарат Muse в настоящее время проходит доклинические исследования токсичности. [9]

Основные характеристики [ править ]

Плюрипотентность, а именно экспрессия плюрипотентных маркеров, триплобластная дифференцировка и самообновление, распознаются в клетках Muse, непосредственно собранных из аспиратов BM, что указывает на то, что их характеристики не приобретаются заново в результате манипуляций in vitro и не изменяются в условиях культивирования. [1]

Местоположение in vivo [ править ]

Клетки Muse не образуются в результате стресса, индукции цитокинов или трансфекции экзогенных генов. Это уже существующие плюрипотентные стволовые клетки, которые обычно находятся в мезенхимальных тканях, таких как костный мозг [1] дерма [3] и жировая ткань. [8] В костном мозге они представляют собой одну из 3000 моноядерных клеток. Помимо мезенхимальных тканей, клетки Muse находятся в соединительной ткани каждого органа и в периферической крови. [1] [3] [4] [5]

Двойственность [ править ]

Клетки Muse ведут себя как мезенхимальные клетки в адгезивной среде, такой как соединительная ткань и адгезивная культура, и переключаются на плюрипотентное поведение, когда они переносятся в суспензионную среду, такую ​​как кровоток и суспензионная культура [25] [26]

Формирование кластеров, подобных эмбриоидному телу ES-клеток в суспензии [ править ]

В суспензии клеток Muse клетки начинают пролиферировать и образовывать кластеры, которые очень похожи на эмбриоидные тельца, сформированные из ES-клеток в суспензии. Кластеры клеток Muse положительны по индикаторам плюрипотентности, таким как реактивность щелочной фосфатазы , Nanog , Oct3 / 4 , Sox2 и PAR4.. Одним из замечательных свойств клеток Muse является то, что они способны образовывать кластеры из одной клетки в суспензии. Один кластер, полученный из клеток Muse, спонтанно генерирует клетки, представляющие все три зародышевых листка на покрытой желатином чашке, что доказывает плюрипотентность клеток Muse. Важно отметить, что популяция, не относящаяся к Muse, также генерирует кластер в тех же условиях, но в меньшем проценте (50 Muse против 10 не-Muse) [1] [7] [8]

Скорость распространения [ править ]

Клетки Muse пролиферируют со скоростью ~ 1,3 дня / деление клетки в прилипшей культуре. Это немного медленнее, чем у человеческих фибробластов (~ 1 день на деление клетки). [22]

Самостоятельное обновление [ править ]

Клетки Muse способны к самообновлению, сохраняя свою пролиферативную активность, экспрессию маркера плюрипотентности и нормальный кариотип. [22]

Источники [ править ]

Клетки Muse можно получить из аспирата костного мозга, сбор которого является широко известной процедурой, выполняемой в клиниках ежедневно. Их также можно выделить из фибробластов кожи, полученных с помощью биопсии кожи, или из жировой ткани, полученной с помощью липосакции ; безопасная и неинвазивная процедура, часто используемая при косметических хирургических вмешательствах [8] Легкая доступность

клеток Muse позволяет их ауто- или алло-трансплантировать в регенеративных клинических применениях. Клетки Muse также выделяют из коммерчески доступных культур мезенхимальных клеток, что обеспечивает их наличие и доступность.

  • Общие источники. Клетки Muse можно получить:
    • Аспират костного мозга
    • Жировая ткань и липосакция
    • Дермы
    • Коммерчески доступные культуральные клетки, такие как:
      • Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга
      • Фибробласты
      • Стволовые клетки из жировой ткани
  • Костный мозг: мононуклеарные клетки костного мозга содержат ~ 0,03% двойных положительных по SSEA-3 / CD105 клеток Muse. [1] Это соотношение соответствует одной из 3000 одноядерных клеток.
  • Дерма: клетки Muse, определяемые как SSEA-3-положительные клетки, редко располагаются в соединительных тканях органов. В дерме человека клетки Muse расположены в соединительных тканях, распределенных в дерме и гиподерме. Их расположение не связано с конкретными структурами, такими как кровеносные сосуды или дермальный сосочек. [3]
  • Жировая ткань: недавно клетки Muse были успешно выделены из жировой ткани и липосакционного материала. Характеристики полученных из жировой ткани клеток Muse соответствовали характеристикам клеток Muse, выделенных из аспирата костного мозга и коммерчески доступных фибробластов. Chazenbalk et al. показали, что клетки Muse спонтанно дифференцировались в клетки, представляющие все три зародышевых листка. [7] [8]
  • Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга содержат около 1% SSEA-3-положительных клеток Muse.
  • Дермальные фибробласты человека содержат от 1 до 5% SSEA-3-положительных клеток Muse.
  • Стволовые клетки, полученные из жировой ткани (Lonza Co.), содержат от 1 до 7% SSEA-3-положительных клеток Muse.
  • Общий процент клеток Muse зависит от источника мезенхимальной ткани, а также от манипуляций и количества мезенхимальных клеток, используемых для выделения методом культивирования клеток.
  • Клетки Muse у разных видов: большинство исследований клеток Muse проводилось на человеческих образцах. Недавно они были выделены из фибробластов козьей кожи. Козьи SSEA3 + M-кластеры имели морфологические признаки, подобные стволовым клеткам, и нормальный кариотип . Кроме того, они были постоянно положительными по маркерам плюрипотентности и окрашиванию щелочной фосфатазой. Клетки Goat Muse показали способность к триплобластной дифференцировке как in vivo, так и in vitro и оставались недифференцированными в течение восьми пассажей в суспензионной культуре. [27]

Методы сбора [ править ]

Клетки Muse можно собрать несколькими способами:

  • Сортировка клеток : используя SSEA-3 одно- или SSEA-3 / CD105 двойную положительность, клетки Muse можно выделить из тканей и коммерчески полученных культивируемых клеток. Когда клетки Muse собираются непосредственно из ткани, клетки метят как SSEA-3, так и CD105. Однако в случае культивируемых мезенхимальных клеток почти все клетки в МСК являются положительными по мезенхимальным маркерам, таким как CD105 и CD90. Одной маркировки SSEA-3 достаточно для сбора клеток Muse. Процедура включает следующие шаги:
  1. Получение мезенхимальных клеток из дермальных фибробластов или свежих мононуклеарных клеток костного мозга.
  2. Выделение клеток Muse с помощью FACS как клеток, положительных по SSEA-3.
  3. Образование М-кластера в суспензионной культуре с использованием суспензионной культуры одиночных клеток. Поверхность дна каждой культуральной чашки или лунки должна быть покрыта поли-НЕМА, чтобы избежать адгезии клеток.
  • Долгосрочное лечение трипсином (LTT) : при широкомасштабном использовании клеток Muse - например, для экспериментов по трансплантации - они могут быть обогащены наивными клетками в условиях тяжелого клеточного стресса. Полученная популяция называется популяцией Muse-Enriched Cell (MEC). Наилучшие условия для обогащения Muse были описаны как длительная инкубация с трипсином в течение 16 часов в фибробластах кожи и длительная инкубация с трипсином в течение 8 часов в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга. Однако практическая процедура трансплантации или дифференцировки заключается в выделении клеток Muse из основной массы фибробластов кожи или МСК костного мозга как клеток, положительных по SSEA-3. [1]
  • Лечение тяжелого клеточного стресса (SCST) : клетки Muse можно выделить из липоаспирированного жира, подвергнув их тяжелым стрессовым условиям, которые устраняют все другие типы клеток, за исключением клеток Muse, которые выживают благодаря своей способности выдерживать стресс. Полученная популяция клеток содержит большое количество клеток Muse, поэтому сортировка клеток не требуется. Включены стрессовые условия; длительная инкубация с коллагеназой, низкая температура, депривация сыворотки и тяжелая гипоксия в течение 16 часов. Наконец, переваренный материал центрифугируют, осадок повторно суспендируют в PBS и инкубируют с буфером для лизиса эритроцитов. Было обнаружено, что клетки Muse, выделенные этим методом, представляют собой популяцию, отличную от стволовых клеток жировой ткани. [8]

Основное отличие от других мезенхимальных стволовых клеток [ править ]

Существуют серьезные различия между клетками Muse и клетками, не относящимися к Muse, которые присутствуют в популяции мезенхимальных клеток. Когда мезенхимальные клетки (иногда называемые мезенхимальными стволовыми клетками) разделяются на клетки Muse и не-Muse с помощью сортировки клеток SSEA-3, наблюдаются следующие различия:

  1. Клетки Muse, SSEA-3 (+) образуют кластеры (которые подобны эмбриоидным тельцам ES-клеток) из одной клетки в суспензии, в то время как клетки, не относящиеся к Muse, SSEA-3 (-) не размножаются успешно в суспензии и, следовательно, не размножаются. не образуют эти отличительные кластеры.
  2. Базовый уровень экспрессии генов плюрипотентности в клетках, отличных от Muse, очень низкий или неопределяемый уровень по сравнению с клетками Muse. [3]
  3. Клетки, не относящиеся к Muse, не восстанавливают ткань при попадании в кровоток. Хотя они не интегрируются в поврежденную ткань, они могут косвенно способствовать регенерации ткани, производя цитокины, трофические факторы и противовоспалительные факторы.

Клетки Muse как основной источник iPS-клеток [ править ]

В 2009 году исследование показало, что только клетки SSEA-3 + генерируют индуцированные плюрипотентные стволовые (iPS) клетки в фибробластах человека. [28]В 2011 году было высказано предположение, что iPS-клетки генерируются только из клеток Muse. Когда метод генерации iPS-клеток применялся как к Muse, так и к другим клеткам, iPS-клетки были успешно созданы только из Muse. Напротив, в клетках, отличных от Muse, не наблюдалось повышения Sox2 и Nanog, главных генов плюрипотентных стволовых клеток, даже после получения четырех факторов Яманака. Эти результаты подтверждают элитарную модель генерации iPS-ячеек, а не стохастическую модель. В отличие от клеток Muse, iPS-клетки показали опухоль. Поскольку клетки Muse изначально плюрипотентны без онкогенной активности, то, что факторы Яманака недавно придали клеткам Muse, было не «плюрипотентность», а канцерогенная активность.Эти результаты в совокупности предполагают, что только уже существующие клетки с многообещающей плюрипотентностью могут быть запрограммированы в iPS-клетки.[19] [3]

Производные меланоциты [ править ]

Показано, что клетки Muse, полученные из дермальных фибробластов человека, являются практическим источником индукции меланоцитов. Система индукции цитокинов, состоящая из Wnt3a, SCF, ET-3, bFGF, линолевой кислоты, холерного токсина, L-аскорбиновой кислоты, 12-O-тетрадеканоилфорбола, 13-ацетата, инсулина, трансферрина, селена и дексаметазона, была нанесена на кожные покровы человека. клетки Muse, полученные из фибробластов, и клетки, не являющиеся Muse. Только клетки Muse дифференцировались в L-DOPA-реактивные функциональные меланоциты. Для оценки меланоцитов, происходящих из клеток Muse, использовали трехмерную культуральную модель. В этой модели дерма имитировала коллаген типа 1 и нормальные фибробласты кожи человека, а эпидермис имитировали кератиноциты и меланоциты, происходящие из клеток Muse. Более того, меланоциты, происходящие из клеток Muse, показали продукцию меланина. Более того,когда меланоциты, полученные из клеток Muse, были трансплантированы на кожу спиныУ мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом они интегрировались в базальный слой эпидермиса, продуцируя меланин in vivo. [20]

Дифференцирующая способность клеток Muse in vitro [ править ]

Клетки Muse из разных источников способны дифференцироваться in vitro на разные типы клеток.

Меланоциты: [ править ]

Клетки Muse, полученные из дермальных фибробластов человека, являются практическим источником индукции меланоцитов. Применение системы индукции цитокинов, включающей Wnt3a, SCF, ET-3, основной фактор роста фибробластов, линолевую кислоту, холерный токсин, L-аскорбиновую кислоту, 12-O-тетрадеканоилфорбол 13-ацетат, инсулин, трансферрин, селен и дексаметазон, для обоих Клетки Muse и не-Muse, полученные из дермальных фибробластов человека, индуцируют только клетки Muse в L-DOPA-реактивные функциональные меланоциты, способные продуцировать меланин в трехмерной культивированной модели кожи. [29] Применение набора цитокинов также дифференцирует клетки дермы Muse в меланоциты. [30]

Кератиноциты [ править ]

Клетки Muse, полученные из жировой ткани человека, дифференцируются в кератиноциты путем спонтанной дифференцировки на чашке для культивирования желатина [31] или путем индукции цитокинов, содержащих морфогенетический белок-4 кости и всю транс- ретиноевую кислоту. [32] [33]

Нейронные клетки: [ править ]

Клетки Muse, полученные из костного мозга и фибробластов человека, спонтанно дифференцируются в клетки нервного происхождения с более низкой долей в желатиновой культуре. [17] Клетки, размноженные из отдельных кластеров клеток Muse на покрытых желатином культуральных чашках, экспрессируют нейронные маркеры нестин (1,9%), MAP-2 (3,8%), GFAP (3,4%) и O4 (2,9%), что позволяет предположить способность клеток Muse дифференцироваться в клетки нервного происхождения. [15] Количество клеток, положительных по MAP-2 или GFAP, увеличивалось после индукции основным фактором роста фибробластов, форсколином и цилиарным нейротрофическим фактором. [25]

Клетки печени: [ править ]

Клетки Muse могут спонтанно дифференцироваться in vitro в клетки линии гепатоцитов, положительные по DLK, альфа-фетопротеину, цитокератину 19 и цитокератину 18 на покрытых желатином культуральных чашках. [26] В присутствии инсулин-трансферрин-селен, дексаметазона, фактора роста гепатоцитов и фактора роста фибробластов-4 клетки Muse дифференцируются в клетки альфа-фетопротеина (+), альбумина (+). [34]

Клубочковые клетки: [ править ]

Клетки Muse дифференцируются in vitro в клетки почечного происхождения с повышенной экспрессией онтогенетических почечных маркеров WT1 и EYA1 по сравнению с клетками, не относящимися к Muse, через 3 недели после применения коктейля для индукции цитокинов, содержащего все транс- ретиноевую кислоту, активин А и морфологический белок кости. -7. [35]

Сердечные клетки: [ править ]

Обработка клеток Muse 5'-азацитидином в суспензионной культуре; затем перенос клеток в прилипшую культуру и обработка факторами ранней сердечной дифференцировки wingless-int (Wnt) -3a, костными морфогенетическими белками (BMP) -2/4 и трансформирующим фактором роста (TGF) b 1; дальнейшая обработка цитокинами поздней сердечной дифференцировки, включая кардиотропин-1, превращала клетки Muse в кардиомиоцито-подобные клетки, которые экспрессировали -актинин и тропонин-I с полосатым рисунком. [36]

Адипоциты и остеоциты: [ править ]

Расширенные клетки из кластеров Muse дифференцируются в адипоциты при применении 1-метил-3-изобутилксантина, дексаметазона, инсулина и индометацина. Эти индуцированные адипоциты содержат липидные капли и окрашивают позитивный масляный красный O. Кроме того, увеличенные в кластере Muse клетки дифференцируются в остеобласты, позитивные по остеокальцину, с использованием дексаметазона, аскорбиновой кислоты и β-глицерофосфата. [25]

Репаративный эффект клеток Muse in vivo [ править ]

Клетки Muse из разных источников демонстрируют репаративные эффекты на моделях болезней животных.

Модель острого инфаркта миокарда [ править ]

Клетки аутотрансплантата, аллотрансплантата и ксенотрансплантата (человеческого) костного мозга кролика - Muse вводили внутривенно на модели острого инфаркта миокарда кролика. In vivo динамика клеток Muse показала преимущественное возвращение клеток в постинфарктное сердце через 3 дня и 2 недели, при этом примерно 14,5% инъецированных клеток Muse, по оценкам, прижились в сердце через 3 дня. Было показано, что миграция и возвращение в исходное положение клеток Muse опосредуются через ось S1P (сфингозинмонофосфат) -S1PR2. После хоуминга клетки Muse спонтанно дифференцировались в клетки, положительные по сердечным маркерам, таким как сердечный тропонин-I, саркомерный α-актинин и коннексин-43, и сосудистые маркеры, а меченные GCaMP3 клетки Muse, которые внедрились в ишемическую область, демонстрировали повышенное содержание GCaMP3. флуоресценция во время систолы и снижение флуоресценции во время диастолы,предполагая их функциональность в качестве рабочих кардиомиоцитов. Размер инфаркта уменьшился на ≈52%, а фракция выброса увеличилась на ≈38% по сравнению с инъекцией носителя через 2 месяца, что в ≈2,5 и ≈2,1 раза соответственно выше, чем при введении мезенхимальных стволовых клеток. Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты клеток Muse эффективно прижились и восстановили функции, а аллотрансплантаты оставались в ткани и поддерживали функциональное восстановление до 6 месяцев без иммуносупрессии.аллотрансплантаты оставались в ткани и поддерживали функциональное восстановление до 6 месяцев без иммуносупрессии.аллотрансплантаты оставались в ткани и поддерживали функциональное восстановление до 6 месяцев без иммуносупрессии.[37]

Модели инсульта и внутримозгового кровоизлияния: [ править ]

Способность клеток Muse к нейрональной регенерации была продемонстрирована на нескольких моделях. В модели инсульта на крысах, индуцированной ишемической реперфузией окклюзии средней мозговой артерии (MCAO), 3 x 10 4 клеток кожи Muse человека вводили местно в три места в области инфаркта (каждое место получало 1 x 10 4 клеток Muse), доставленных статистически. значительное функциональное восстановление по сравнению с группами, которым вводили носитель и группы фибробластов без Muse, через ~ 2,5 месяца. Функциональное восстановление поддерживалось включением человеческих клеток Muse в пирамидные и сенсорные тракты крысы с нормализованными соматосенсорными вызванными потенциалами задних конечностей. [15]Точно так же местно инъецированные человеческие клетки костного мозга-Muse интегрируются в область инфаркта и пополняют новые нейрональные клетки и олигодендроциты в моделях постоянного MCAO и лакунарного инсульта у мышей. [38] В модели лакунарного инсульта у мышей нейрональные клетки человека, полученные из клеток Muse, интегрировались в пирамидный тракт, что приводило к статистически значимому функциональному восстановлению. [38] В модели внутримозгового кровоизлияния у мышей местно инъецированные человеческие клетки костного мозга-Muse спонтанно дифференцируются в нейрональные клетки. У мышей восстановились двигательные функции, способность к пространственному обучению и памяти. [39]

Модели цирроза печени и частичной гепатэктомии: [ править ]

Внутривенно введенные клетки Muse, полученные из костного мозга человека, способны восстанавливать иммунодефицитную мышиную (SCID) модель цирроза печени, индуцированного CCL4. Клетки Muse человека спонтанно дифференцируются in vivo в гепатоциты без слияния с гепатоцитами хозяина и экспрессируют зрелые функциональные маркеры, такие как CYP1A2 человека (фермент детоксикации) и Glc-6-Pase человека (фермент метаболизма глюкозы) через 8 недель после возвращения в исходное положение. [26]Клетки Muse, полученные из костного мозга человека, введенные внутривенно в модель частичной гепатэктомии у мышей SCID, спонтанно дифференцируются в основные компоненты печени, а именно в гепатоциты (74,3% зеленых флуоресцентных белок-позитивных интегрированных клеток Muse), холангиоциты (17,7%), синусоидальные эндотелиальные клетки ( 2,0%) и клетки Купфера (6,0%) после миграции и перемещения в поврежденную печень. [34] МСК костного мозга, не относящиеся к Muse, не обнаруживаются в печени с ранней стадии (~ 1 неделя) до конечной точки ни в одной из моделей. [26] [34]

Модель хронической болезни почек: [ править ]

Клетки Muse, полученные из костного мозга человека, введенные внутривенно, восстанавливают модели фокального сегментарного гломерулосклероза у мышей SCID и BALB / c без дополнительной иммуносупрессии. Введенные клетки Muse человека преимущественно интегрируются в поврежденные клубочки и спонтанно дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры подоцитов (подоцин; ~ 31%), мезангиальных клеток (мегсин; ~ 13%) и эндотелиальных клеток (CD31; ~ 41%) без слияния с клубочковые клетки-хозяева; уменьшить гломерулярный склероз и интерстициальный фиброз; и вызывают восстановление функции почек, включая клиренс креатинина. [35]

Кожные язвы при сахарном диабете: [ править ]

Клетки, богатые Muse, полученные из жировой ткани человека, значительно ускоряют заживление ран в кожных язвах на мышиной модели диабета 1 типа. Подкожно введенные человеческие клетки Muse интегрируются в эпидермис и дерму и дифференцируются в кератиноциты, эндотелиальные клетки сосудов и другие типы клеток дермы. Язвы, обработанные человеческими клетками Muse, заживают быстрее с толстым эпидермальным слоем, чем язвы, обработанные не-Muse клетками, при этом продолжительность закрытия раны даже короче, чем у мышей дикого типа. [40]

Модель аневризмы аорты: [ править ]

Оценивали терапевтическую эффективность внутривенной инъекции клеток костного мозга человека Muse в модель аневризмы аорты у мышей SCID. Через 8 недель инфузия человеческих клеток Muse ослабляла дилатацию аневризмы, и размер аневризмы в группе Muse соответствовал приблизительно 45,6% в группе носителя. Было показано, что инфузированные клетки Muse мигрируют в ткань аневризмы с адвентициальной стороны и проникают в просвет просвета. Гистологический анализ продемонстрировал надежное сохранение эластических волокон и спонтанную дифференцировку клеток Muse в эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов. [41]

Клетки Muse в клинических данных [ править ]

Клетки Muse присутствуют в костном мозге здоровых доноров человека. [42] Количество Muse клеток периферической крови резко увеличивается у пациентов с инсультом через 24 часа после начала. [42] У пациентов с острым инфарктом миокарда клетки периферической крови-Muse значительно увеличиваются через 24 часа после начала, одновременно с увеличением сывороточного сфингозин-1-фосфата, и возвращаются к исходному уровню через 2–3 недели. Важно отметить, что пациенты с повышенным числом клеток Muse в периферической крови в острой фазе демонстрируют восстановление сердечной функции и предотвращение сердечной недостаточности через 6 месяцев после начала, что свидетельствует о репаративной функции эндогенных клеток Muse. [43]

Регенеративная медицина [ править ]

  • Трансплантация костного мозга: клетки Muse представляют собой субпопуляцию клеток костного мозга. Они представляют собой небольшую популяцию одноядерных клеток костного мозга (~ 0,03%). [22] Это означает, что они уже много раз предоставлялись пациентам во всем мире при трансплантации костного мозга; хорошо известная процедура, которая проводится в клиниках с 1958 г. [44]
  • Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток: клетки Muse существуют в культивируемых МСК, таких как мезенхимальные стволовые клетки костного мозга и стволовые клетки, полученные из жировой ткани. Трансплантация МСК используется для восстановления печени, сердца, нервной ткани, дыхательных путей, кожи, скелетных мышц и кишечника. [45] Следовательно, если бы клетки Muse были очищены или обогащены, ожидается, что эффективность проводимой в настоящее время трансплантации МСК значительно улучшится. [4]
  • Поскольку клетки Muse не образуют тератомы in vivo, они могут стать идеальным источником плюрипотентных стволовых клеток для регенеративной медицины и клеточной терапии .

Клиническое испытание [ править ]

  • В настоящее время Life Science Institute, Inc. и его материнская компания, Mitsubishi Chemical Holdings , разработали процедуру обработки клеток, соответствующую требованиям Надлежащей производственной практики Японии (GMP) и Надлежащей практике производства генных, клеточных и тканевых продуктов ( GCTP) регулирование. Клинические испытания были начаты в 2018 году с участием пациентов с острым инфарктом миокарда, [9] инсультом , буллезным эпидермолизом и травмой спинного мозга .

См. Также [ править ]

  • Вызванное стимулом приобретение плюрипотентной клетки
  • Индуцированные стволовые клетки

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Kuroda, Y .; Китада, М .; Wakao, S .; Nishikawa, K .; Tanimura, Y .; Makinoshima, H .; Года, М .; Акаши, H .; Inutsuka, A .; Niwa, A .; Шигемото, Т .; Nabeshima, Y .; Накахата, Т .; Nabeshima, Y.-i .; Fujiyoshi, Y .; Дезава, М. (2010). «Уникальные мультипотентные клетки в популяциях мезенхимальных клеток взрослого человека» .Труды Национальной академии наук . 107 (19): 8639–43. Bibcode : 2010PNAS..107.8639K . DOI : 10.1073 / pnas.0911647107 . PMC  2889306 . PMID  20421459 .
  2. ^ https://www.springer.com/us/book/9784431568452
  3. ^ a b c d e f g h i j k Wakao, S .; Китада, М .; Kuroda, Y .; Шигемото, Т .; Matsuse, D .; Акаши, H .; Tanimura, Y .; Tsuchiyama, K .; Kikuchi, T .; Года, М .; Накахата, Т .; Fujiyoshi, Y .; Дезава, М. (2011). «Многолинейно дифференцирующиеся стрессоустойчивые (Muse) клетки являются основным источником индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в фибробластах человека» . Труды Национальной академии наук . 108 (24): 9875–80. Bibcode : 2011PNAS..108.9875W . DOI : 10.1073 / pnas.1100816108 . PMC 3116385 . PMID  21628574 .
  4. ^ а б в г Дезава, Мари (2016). «Клетки Muse обеспечивают плюрипотентность мезенхимальных стволовых клеток: прямой вклад клеток Muse в регенерацию тканей» . Трансплантация клеток . 25 (5): 849–61. DOI : 10.3727 / 096368916X690881 . PMID 26884346 . 
  5. ^ a b c Хори, Эмико; Хаякава, Юмико; Хаяси, Томохидэ; Хори, Сатоши; Окамото, Суши; Шибата, Такаши; Кубо, Мичия; Хори, Юкио; Сасахара, Масакиё; Курода, Сатоши (2016). «Мобилизация плюрипотентных многолинейных дифференцирующих стрессоустойчивых клеток при ишемическом инсульте». Журнал инсульта и цереброваскулярных заболеваний . 25 (6): 1473–81. DOI : 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2015.12.033 . PMID 27019988 . 
  6. ^ а б Курода, Ясумаса; Вакао, Шохей; Китада, Масааки; Мураками, Тору; Нодзима, Макото; Дезава, Мари (2013). «Выделение, культивирование и оценка многолинейных дифференцирующихся стрессоустойчивых (Muse) клеток». Протоколы природы . 8 (7): 1391–415. DOI : 10.1038 / nprot.2013.076 . PMID 23787896 . [ ненадежный медицинский источник? ]
  7. ^ a b c d e Огура, Фумитака; Вакао, Шохей; Курода, Ясумаса; Цучияма, Кеничиро; Багери, Можех; Хенеиди, Салех; Чазенбальк, Грегорио; Айба, Сэцуя; Дезава, Мари (2014). «Человеческая жировая ткань обладает уникальной популяцией плюрипотентных стволовых клеток с неопухолевой и низкой теломеразной активностью: потенциальные последствия для регенеративной медицины». Стволовые клетки и развитие . 23 (7): 717–28. DOI : 10,1089 / scd.2013.0473 . PMID 24256547 . 
  8. ^ a b c d e f Хенеиди, Салех; Симерман, Ариэль А .; Келлер, Эрика; Сингх, Прапти; Ли, Синьминь; Dumesic, Daniel A .; Чазенбалк, Грегорио (2013). «Пробужденный клеточным стрессом: выделение и характеристика новой популяции плюрипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека» . PLOS One . 8 (6): e64752. Bibcode : 2013PLoSO ... 864752H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064752 . PMC 3673968 . PMID 23755141 .  
  9. ^ a b c «Начало исследовательских клинических испытаний продукта Muse Cell, нацеленного на острый инфаркт миокарда» (PDF) .
  10. ^ Алессио, Никола; Озджан, Сервет; Тацуми, Кадзуки; Мурат, Айшегюль; Пелузо, Джанфранко; Дезава, Мари; Галдериси, Умберто (2016). «Секретом клеток MUSE содержит факторы, которые могут играть роль в регуляции стволовости, апоптоза и иммуномодуляции» . Клеточный цикл . 16 (1): 1–12. DOI : 10.1080 / 15384101.2016.1211215 . PMC 5270533 . PMID 27463232 .  
  11. ^ Вакао, S; Китада, М; Курода, Y; Шигемото, Т; Matsuse, D; Акаши, H; Танимура, Y; Цучияма, К. Кикучи, Т; Года, М; Накахата, Т; Fujiyoshi, Y; Дезава, М (2011). «Многолинейно дифференцирующиеся стрессоустойчивые (Muse) клетки являются основным источником индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в фибробластах человека» . Труды Национальной академии наук . 108 (24): 9875–9880. Bibcode : 2011PNAS..108.9875W . DOI : 10.1073 / pnas.1100816108 . PMC 3116385 . PMID 21628574 .  
  12. ^ Алессио, N; Скилларо, Т; Озджан, S; Ди Бернардо, G; Venditti, M; Мелон, М; Peluso, G; Галдериси, У (2018). «Стрессовые и стволовые клетки: взрослые клетки Muse лучше переносят обширные генотоксические стимулы, чем мезенхимальные стромальные клетки» . Oncotarget . 9 (27): 19328–19341. DOI : 10.18632 / oncotarget.25039 . PMC 5922400 . PMID 29721206 .  
  13. ^ a b c Гимено, М.Л .; Fuertes, F .; Баркала Табарроцци, AE; Атторресси, AI; Cucchiani, R .; Corrales, L .; Oliveira, TC; Согаяр, MC; Labriola, L .; Дьюи, РА; Пероне, MJ (2016). «Плюрипотентные неопухолевые клетки Muse, полученные из жировой ткани, обладают иммуномодулирующей способностью, опосредованной трансформирующим фактором роста-β1» . Трансляционная медицина стволовых клеток . 6 (1): 161–173. DOI : 10.5966 / sctm.2016-0014 . PMC 5442729 . PMID 28170177 .  
  14. ^ a b c d Katagiri, H .; Kushida, Y .; Нодзима, М .; Kuroda, Y .; Wakao, S .; Ishida, K .; Конец чего-либо.; Kume, K .; Takahara, T .; Nitta, H .; Цуда, H .; Dezawa, M .; Нисидзука, СС (2016). «Определенная субпопуляция мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, Muse клетки, непосредственно обязанные замене компонентов печени» . Американский журнал трансплантологии . 16 (2): 468–83. DOI : 10.1111 / ajt.13537 . PMID 26663569 . 
  15. ^ a b c d e f g Учида, Хироки; Морита, Такахиро; Нидзума, Куниясу; Кушида, Ёсихиро; Курода, Ясумаса; Вакао, Шохей; Саката, Хироюки; Мацудзака, Йошия; Мусиаке, Хадзиме; Томинага, Тейджи; Borlongan, Cesario V .; Дезава, Мари (2016). «Трансплантация уникальной субпопуляции фибробластов, клеток Muse, улучшает экспериментальный инсульт, возможно, посредством надежной нейрональной дифференциации» . Стволовые клетки . 34 (1): 160–73. DOI : 10.1002 / stem.2206 . PMID 26388204 . 
  16. ^ a b c d e Киношита, К .; Куно, С .; Ishimine, H .; Aoi, N .; Минеда, К .; Kato, H .; Doi, K .; Канаяма, К .; Feng, J .; Машико, Т .; Курисаки, А .; Йошимура, К. (2015). "Терапевтический потенциал полученных из жировой ткани SSEA-3-положительных клеток Muse для лечения диабетических кожных язв" . Трансляционная медицина стволовых клеток . 4 (2): 146–55. DOI : 10.5966 / sctm.2014-0181 . PMC 4303359 . PMID 25561682 .  
  17. ^ a b c Курода, Ясумаса; Китада, Масааки; Вакао, Шохей; Нисикава, Коуки; Танимура, Юкихиро; Макиносима, Хидеки; Года, Макото; Акаши, Хидео; Инуцука, Аюму (11.05.2010). «Уникальные мультипотентные клетки в популяциях мезенхимальных клеток взрослого человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (19): 8639–8643. Bibcode : 2010PNAS..107.8639K . DOI : 10.1073 / pnas.0911647107 . ISSN 1091-6490 . PMC 2889306 . PMID 20421459 .   
  18. ^ Томсон, JA; Ицковиц-Эльдор, Джозеф; Шапиро, Сандер С .; Waknitz, Michelle A .; Swiergiel, Jennifer J .; Marshall, Vivienne S .; Джонс, Джеффри М. (1998). «Линии эмбриональных стволовых клеток, полученные из бластоцист человека» . Наука . 282 (5391): 1145–7. Bibcode : 1998Sci ... 282.1145T . DOI : 10.1126 / science.282.5391.1145 . PMID 9804556 . 
  19. ^ а б Вакао, Шохей; Китада, Масааки; Дезава, Мари (2013). «Элитная и стохастическая модель для генерации iPS-клеток: многолинейные дифференцирующиеся стрессоустойчивые (Muse) клетки легко перепрограммируются в iPS-клетки» . Цитометрии Часть A . 83A (1): 18–26. DOI : 10.1002 / cyto.a.22069 . PMID 22693162 . 
  20. ^ a b c Цучияма, Кеничиро; Вакао, Шохей; Курода, Ясумаса; Огура, Фумитака; Нодзима, Макото; Савая, Нацуэ; Ямасаки, Кенши; Айба, Сэцуя; Дезава, Мари (2013). «Функциональные меланоциты легко перепрограммируются из многолинейных дифференцирующихся стрессоустойчивых (Muse) клеток, отдельных стволовых клеток в человеческих фибробластах» . Журнал следственной дерматологии . 133 (10): 2425–35. DOI : 10.1038 / jid.2013.172 . PMID 23563197 . 
  21. ^ a b c Mineda, K .; Feng, J .; Ishimine, H .; Takada, H .; Doi, K .; Куно, С .; Киношита, К .; Канаяма, К .; Kato, H .; Машико, Т .; Хашимото, I .; Nakanishi, H .; Курисаки, А .; Йошимура, К. (2015). «Терапевтический потенциал микросфероидов стволовых / стромальных клеток, полученных из жировой ткани человека, полученных с помощью трехмерной культуры в геле гиалуроновой кислоты без перекрестных связей» . Трансляционная медицина стволовых клеток . 4 (12): 1511–22. DOI : 10.5966 / sctm.2015-0037 . PMC 4675504 . PMID 26494781 .  
  22. ^ Б с д е е Wakao, Шохей; Курода, Ясумаса; Огура, Фумитака; Шигемото, Таэко; Дезава, Мари (2012). «Регенеративные эффекты мезенхимальных стволовых клеток: вклад Muse клеток, нового типа плюрипотентных стволовых клеток, которые находятся в мезенхимальных клетках» . Ячейки . 1 (4): 1045–60. DOI : 10.3390 / cells1041045 . PMC 3901150 . PMID 24710542 .  
  23. ^ Китада, Масааки; Вакао, Шохей; Дезава, Мари (2012). «Клетки Muse и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки: значение элитной модели» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (22): 3739–50. DOI : 10.1007 / s00018-012-0994-5 . PMC 3478511 . PMID 22527723 .  
  24. ^ Чжоу, Ю-Фэн; Чен, Сюй-Синь; Эйпе, Морин; Ябуучи, Акико; Ченовет, Джошуа Дж .; Тесар, Пол; Лу, Джун; Маккей, Рональд Д.Г.; Гейсен, Нильс (2008). «Среда фактора роста определяет отчетливые плюрипотентные основные состояния в новых стволовых клетках, полученных из бластоцист» . Cell . 135 (3): 449–61. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.08.035 . PMC 2767270 . PMID 18984157 .  
  25. ^ a b c Вакао, Шохей; Китада, Масааки; Курода, Ясумаса; Шигемото, Таэко; Мацусе, Дай; Акаши, Хидео; Танимура, Юкихиро; Цучияма, Кеничиро; Кикучи, Томохико (14.06.2011). «Многолинейно дифференцирующиеся стрессоустойчивые (Muse) клетки являются основным источником индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в фибробластах человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (24): 9875–9880. Bibcode : 2011PNAS..108.9875W . DOI : 10.1073 / pnas.1100816108 . ISSN 1091-6490 . PMC 3116385 . PMID   21628574 .
  26. ^ a b c d Исэки, Масахиро; Кушида, Ёсихиро; Вакао, Шохей; Акимото, Такахиро; Мизума, Масамичи; Мотои, Фуюхико; Асада, Рюта; Симидзу, Синобу; Унно, Мичиаки (2017-05-09). «Клетки Muse, неопухолевые плюрипотентные стволовые клетки, обладают способностью к регенерации печени посредством специфического самонаведения и замены клеток в мышиной модели фиброза печени» . Трансплантация клеток . 26 (5): 821–840. DOI : 10.3727 / 096368916X693662 . ISSN 1555-3892 . PMC 5657714 . PMID 27938474 .   
  27. ^ Лю, Цзюнь; Ян, Чжунцай; Цю, Миннин; Ло, Ян; Пан, Мейджун; У Юнъянь; Чжан, Юн (2013). «Возможности развития клонированных эмбрионов козы из субпопуляции фибробластов кожи SSEA3 +». Клеточное перепрограммирование . 15 (2): 159–65. DOI : 10.1089 / cell.2012.0073 . PMID 23441574 . 
  28. ^ Бирн, Джеймс А .; Нгуен, Ха Нам; Рейхо Пера, Рене А. (2009). «Повышенная генерация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из субпопуляции человеческих фибробластов» . PLOS One . 4 (9): e7118. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.7118B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0007118 . PMC 2744017 . PMID 19774082 .   CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  29. ^ Цучияма, Кеничиро; Вакао, Шохей; Курода, Ясумаса; Огура, Фумитака; Нодзима, Макото; Савая, Нацуэ; Ямасаки, Кенши; Айба, Сэцуя; Дезава, Мари (октябрь 2013 г.). «Функциональные меланоциты легко перепрограммируются из многолинейных дифференцирующихся стрессоустойчивых (Muse) клеток, отдельных стволовых клеток фибробластов человека» . Журнал следственной дерматологии . 133 (10): 2425–2435. DOI : 10.1038 / jid.2013.172 . ISSN 1523-1747 . PMID 23563197 .  
  30. ^ Тиан, Тинг; Чжан, Ру-Чжи; Ян, Ю-Хуа; Лю, Ци; Ли, Ди; Пан, Сяо-Ру (апрель 2017 г.). «Клетки Muse, полученные из кожных тканей, могут дифференцироваться в меланоциты». Клеточное перепрограммирование . 19 (2): 116–122. DOI : 10.1089 / cell.2016.0032 . ISSN 2152-4998 . PMID 28170296 .  
  31. ^ Хенеиди, Салех; Симерман, Ариэль А .; Келлер, Эрика; Сингх, Прапти; Ли, Синьминь; Dumesic, Daniel A .; Чазенбалк, Грегорио (2013). «Пробужденный клеточным стрессом: выделение и характеристика новой популяции плюрипотентных стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека» . PLOS One . 8 (6): e64752. Bibcode : 2013PLoSO ... 864752H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064752 . ISSN 1932-6203 . PMC 3673968 . PMID 23755141 .   
  32. ^ Ямаути, Такеши; Ямасаки, Кенши; Цучияма, Кеничиро; Койке, Саая; Айба, Сэцуя (июнь 2017 г.). «Количественный анализ многолинейных дифференцирующих стрессоустойчивых (Muse) клеток в жировой ткани человека и эффективности индукции меланоцитов» . Журнал дерматологической науки . 86 (3): 198–205. DOI : 10.1016 / j.jdermsci.2017.03.001 . ISSN 1873-569X . PMID 28292562 .  
  33. ^ Ямаути, Такеши; Ямасаки, Кенши; Цучияма, Кеничиро; Койке, Саая; Айба, Сэцуя (20.07.2017). «Возможности клеток Muse для регенеративной медицины кожи: процедуры восстановления кожи с использованием кератиноцитов, фибробластов и меланоцитов, полученных из клеток Muse» . Журнал следственной дерматологии . 137 (12): 2639–2642. DOI : 10.1016 / j.jid.2017.06.021 . ISSN 1523-1747 . PMID 28736234 .  
  34. ^ a b c Катагири, Х .; Kushida, Y .; Нодзима, М .; Kuroda, Y .; Wakao, S .; Ishida, K .; Конец чего-либо.; Kume, K .; Такахара, Т. (февраль 2016 г.). «Определенная субпопуляция мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, Muse клетки, непосредственно обязанные замене компонентов печени» . Американский журнал трансплантологии . 16 (2): 468–483. DOI : 10.1111 / ajt.13537 . ISSN 1600-6143 . PMID 26663569 .  
  35. ^ а б Учида, Нао; Кушида, Ёсихиро; Китада, Масааки; Вакао, Шохей; Кумагаи, Наонори; Курода, Ясумаса; Кондо, Ёсиаки; Хирохара, Юкари; Куре, Шигео (2017-07-03). «Благоприятные эффекты системно управляемых человеческих клеток Muse при адриамициновой нефропатии» . Журнал Американского общества нефрологов . 28 (10): 2946–2960. DOI : 10,1681 / ASN.2016070775 . ISSN 1533-3450 . PMC 5619953 . PMID 28674043 .   
  36. ^ Амин, Мохамед; Кушида, Ёсихиро; Вакао, Шохей; Китада, Масааки; Тацуми, Кадзуки; Дезава, Мари (2018). «Кардиотрофный фактор роста-управляемая индукция клеток Muse человека в кардиомиоцитоподобный фенотип» . Трансплантация клеток . 27 (2): 285–298. DOI : 10.1177 / 0963689717721514 . PMC 5898685 . PMID 29637816 .  
  37. ^ Ямада, Йошихиса; Вакао, Шохей; Кушида, Ёсихиро; Минатогути, Синго; Миками, Ацуши; Хигаши, Кенши; Баба, Шинья; Шигемото, Таэко; Курода, Ясумаса; Канамори, Хиромицу; Амин, Мохамад; Кавасаки, Масанори; Нишигаки, Кадзухико; Таока, Масато; Исобе, Тошиаки; Мурамацу, Чисако; Дезава, Мари; Минатогути, Шинья (2018). «Ось S1P – S1PR2 опосредует перемещение клеток Muse в поврежденное сердце для долговременного восстановления тканей и функционального восстановления после острого инфаркта миокарда» . Циркуляционные исследования . 122 (8): 1069–1083. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.117.311648 . PMID 29475983 . 
  38. ^ а б Учида, Хироки; Нидзума, Куниясу; Кушида, Ёсихиро; Вакао, Шохей; Томинага, Тейджи; Борлонган, Сезарио V; Дезава, Мари (2017). «Клетки Muse человека реконструируют нейронные цепи в модели подострого лакунарного инсульта» . Инсульт . 48 (2): 428–435. DOI : 10.1161 / STROKEAHA.116.014950 . PMC 5262965 . PMID 27999136 .  
  39. ^ Шимамура, Норихито; Какута, Киёидэ; Ван, Лян; Нараока, Масато; Учида, Хироки; Вакао, Шохей; Дезава, Мари; Окума, Хироки (февраль 2017 г.). «Нейрорегенерационная терапия с использованием человеческих клеток Muse очень эффективна на модели внутримозгового кровоизлияния у мышей». Экспериментальное исследование мозга . 235 (2): 565–572. DOI : 10.1007 / s00221-016-4818-у . ISSN 1432-1106 . PMID 27817105 .  
  40. ^ Киношита, Кахори; Куно, Шиничиро; Ишимине, Хисако; Аой, Нориюки; Минеда, Кадзухиде; Като, Харуноске; Дои, Кентаро; Канаяма, Кодзи; Фэн, Цзинвэй (февраль 2015 г.). "Терапевтический потенциал полученных из жировой ткани SSEA-3-положительных клеток Muse для лечения диабетических кожных язв" . Трансляционная медицина стволовых клеток . 4 (2): 146–155. DOI : 10.5966 / sctm.2014-0181 . ISSN 2157-6564 . PMC 4303359 . PMID 25561682 .   
  41. ^ Hosoyama, Katsuhiro; Вакао, Шохей; Кушида, Ёсихиро; Огура, Фумитака; Маэда, Кей; Адачи, Осаму; Кавамото, Сюнсуке; Дезава, Мари; Сайки, Йошикацу (2018). «Внутривенно введенные человеческие многолинейно дифференцирующиеся стрессоустойчивые клетки выборочно приживаются в аневризмы аорты мышей и ослабляют дилатацию, дифференцируясь на несколько типов клеток» . Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 155 (6): 2301–2313.e4. DOI : 10.1016 / j.jtcvs.2018.01.098 . PMID 29559260 . 
  42. ^ a b Хори, Эмико; Хаякава, Юмико; Хаяси, Томохидэ; Хори, Сатоши; Окамото, Суши; Шибата, Такаши; Кубо, Мичия; Хори, Юкио; Сасахара, Масакиё (июнь 2016 г.). «Мобилизация плюрипотентных многолинейных дифференцирующих стрессоустойчивых клеток при ишемическом инсульте». Журнал инсульта и цереброваскулярных заболеваний . 25 (6): 1473–1481. DOI : 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2015.12.033 . ISSN 1532-8511 . PMID 27019988 .  
  43. ^ Танака, Тошики; Нишигаки, Кадзухико; Минатогути, Синго; Нава, Такахиде; Ямада, Йошихиса; Канамори, Хиромицу; Миками, Ацуши; Усикоши, Хироаки; Кавасаки, Масанори; Дезава, Мари; Минатогути, Шинья (2018). «Мобилизованные клетки Muse после острого инфаркта миокарда предсказывают сердечную функцию и ремоделирование в хронической фазе» . Тираж журнала . 82 (2): 561–571. DOI : 10,1253 / circj.CJ-17-0552 . PMID 28931784 . 
  44. ^ Ласкать, Жан - Марк (2002). «Лекция 2001 года о вручении золотой медали ESTRO Breur: Несчастные случаи с облучением - уроки онкологии?». Лучевая терапия и онкология . 63 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / s0167-8140 (02) 00059-2 . PMID 12065098 . 
  45. ^ Курода, Ясумаса; Китада, Масааки; Вакао, Шохей; Дезава, Мари (2011). «Мезенхимальные клетки костного мозга: как они способствуют восстановлению тканей и действительно ли они стволовые клетки?». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 59 (5): 369–78. DOI : 10.1007 / s00005-011-0139-9 . PMID 21789625 .