Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Миогенез - это формирование мышечной ткани, особенно во время эмбрионального развития .

На этом рисунке изображены нормальные миобласты (ранние мышечные клетки с одним ядром), сливающиеся вместе с образованием миоцитов (многоядерных мышечных клеток) во время миогенеза.

Мышечные волокна обычно образуются в результате слияния миобластов в многоядерные волокна, называемые мышечными трубками . На раннем этапе развития эмбриона миобласты могут либо пролиферировать, либо дифференцироваться в мышечную трубку. Что контролирует этот выбор in vivo, как правило, неясно. Если поместить в культуру клеток, большинство миобластов будут пролиферировать при наличии достаточного количества фактора роста фибробластов.(FGF) или другой фактор роста присутствует в среде, окружающей клетки. Когда фактор роста заканчивается, миобласты прекращают деление и претерпевают терминальную дифференцировку в мышечные трубки. Дифференцировка миобластов происходит поэтапно. Первый этап включает выход из клеточного цикла и начало экспрессии определенных генов.

Второй этап дифференцировки включает выравнивание миобластов друг с другом. Исследования показали, что даже миобласты крысы и курицы могут распознавать и согласовывать друг друга, что предполагает эволюционное сохранение задействованных механизмов. [1]

Третий этап - собственно слияние клеток. На этом этапе критически важно присутствие ионов кальция . У мышей слиянию способствует набор металлопротеиназ, называемых мелтринами, и множество других белков, которые все еще исследуются. Слияние включает привлечение актина к плазматической мембране с последующим близким расположением и созданием поры, которая впоследствии быстро расширяется.

Новые гены и их белковые продукты, которые экспрессируются во время этого процесса, активно исследуются во многих лабораториях. Они включают:

  1. Факторы-усилители миоцитов (MEF), которые способствуют миогенезу.
  2. Фактор сывороточного ответа (SRF) играет центральную роль во время миогенеза, он необходим для экспрессии поперечно-полосатых генов альфа-актина. [2] Экспрессия скелетного альфа-актина также регулируется рецептором андрогенов ; Таким образом, стероиды могут регулировать миогенез. [3]
  3. Миогенные регуляторные факторы (MRF): MyoD, Myf5, Myf6 и Myogenin.

Обзор [ править ]

Существует несколько стадий (перечисленных ниже) развития мышц или миогенеза. [4] Каждая стадия имеет различные связанные генетические факторы, отсутствие которых приводит к мышечным дефектам.

Этапы [ править ]

Расслоение [ править ]

Пациент с синдромом Ваарденбурга III ( синдром Ваарденбурга-Клейна) с широко расставленными глазами.

Связанные генетические факторы: мутации PAX3 и c-Met
в PAX3 могут вызывать нарушение экспрессии c-Met. Такая мутация приведет к отсутствию боковой миграции.

PAX3 опосредует транскрипцию c-Met и отвечает за активацию экспрессии MyoD - одна из функций MyoD - способствовать регенеративной способности сателлитных клеток (описано ниже). [4] PAX3 обычно экспрессируется на самом высоком уровне во время эмбрионального развития и в меньшей степени на стадии плода; он экспрессируется в мигрирующих гипаксиальных клетках и клетках дермомиотома, но совсем не экспрессируется во время развития лицевых мышц . [4] Мутации в Pax3 могут вызывать множество осложнений, включая синдром Ваарденбурга I и III, а также синдром черепно-лицевой глухоты-руки . [4]Синдром Ваарденбурга чаще всего связан с врожденными нарушениями, затрагивающими кишечник и позвоночник, среди других симптомов - подъемом лопатки. Каждая стадия имеет различные связанные генетические факторы, без которых могут возникнуть мышечные дефекты. [4]

Миграция [ править ]

Ассоциированные генетические факторы: c-Met / HGF и LBX1.
Мутации в этих генетических факторах вызывают отсутствие миграции.

LBX1 отвечает за развитие и организацию мышц тыльной части передней конечности, а также за движение спинных мышц конечности после отслоения . [4] Без LBX1 мышцы конечностей не смогут правильно формироваться; Исследования показали, что эта делеция серьезно влияет на мышцы задних конечностей, в то время как в мышцах передних конечностей в результате миграции брюшных мышц формируются только мышцы-сгибатели. [4]

c-Met представляет собой рецептор тирозинкиназы, который необходим для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов. Недостаток c-Met нарушает вторичный миогенез и, как в LBX1, предотвращает формирование мускулатуры конечностей. [4] Очевидно, что c-Met играет важную роль в расслоении и пролиферации помимо миграции. PAX3 необходим для транскрипции c-Met. [4]

Распространение [ править ]

Связанные генетические факторы: PAX3 , c-Met , Mox2 , MSX1 , Six, Myf5 и MyoD

Mox2 (также обозначаемый как MEOX-2) играет важную роль в индукции мезодермы и региональной спецификации . [4] Нарушение функции Mox2 предотвратит пролиферацию миогенных предшественников и вызовет патологию мышц конечностей. [5] В частности, исследования показали, что задние конечности сильно уменьшились в размерах, в то время как определенные мышцы передних конечностей не могут сформироваться. [4]

Myf5 необходим для правильного разрастания миобластов. [4] Исследования показали, что развитие мышей в межреберных и параспинальных областях может быть задержано за счет инактивации Myf-5. [4] Myf5 считается самым ранним экспрессируемым геном регуляторного фактора миогенеза. Если оба Myf-5 и MyoD инактивированы, скелетные мышцы полностью отсутствуют. [4] Эти последствия дополнительно раскрывают сложность миогенеза и важность каждого генетического фактора в правильном развитии мышц.

MyoD 1 (MYF3) .

Определение [ править ]

Ассоциированные генетические факторы: Myf5 и MyoD.
Один из наиболее важных этапов определения миогенеза требует, чтобы Myf5 и MyoD функционировали должным образом, чтобы миогенные клетки могли нормально развиваться. Мутации в любом из связанных генетических факторов заставят клетки принять немышечные фенотипы. [4]

Как указывалось ранее, комбинация Myf5 и MyoD имеет решающее значение для успеха миогенеза. И MyoD, и Myf5 являются членами семейства миогенных белков bHLH (основная спираль-петля-спираль) факторов транскрипции. [6] Клетки, вырабатывающие миогенные факторы транскрипции bHLH (включая MyoD или Myf5), преданы развитию как мышечные клетки. [7] Следовательно, одновременная делеция Myf5 и MyoD также приводит к полному отсутствию формирования скелетных мышц . [7] Исследования показали, что MyoD напрямую активирует свой собственный ген; это означает, что сделанный белок связывает ген myoD и продолжает цикл производства белка MyoD. [7]Между тем, экспрессия Myf5 регулируется Sonic hedgehog , Wnt1 и самим MyoD. [4] Отмечая роль MyoD в регуляции Myf5, становится очевидной критическая взаимосвязь двух генетических факторов. [4]

Дифференциация [ править ]

Связанные генетические факторы: Myogenin , Mcf2 , Six, MyoD и Myf6.
Мутации этих связанных генетических факторов будут препятствовать развитию и созреванию миоцитов.

Гистопатология мышечной дистрофии .

Миогенин (также известный как Myf4) необходим для слияния миогенных клеток-предшественников с новыми или ранее существовавшими волокнами. [4] В общем, миогенин связан с усилением экспрессии генов, которые уже экспрессируются в организме. Удаление миогенина приводит к почти полной потере дифференцированных мышечных волокон и серьезной потере массы скелетных мышц в боковой / вентральной стенке тела. [4]

Изображение человека, демонстрирующего знак Гауэрса : распространенный симптом центроядерной миопатии, который возникает из-за слабости мышц нижних конечностей.

Myf-6 (также известный как MRF4 или Геркулин) важен для дифференцировки мышечной трубки и специфичен для скелетных мышц. [4] Мутации в Myf-6 могут спровоцировать нарушения, включая центроядерную миопатию и мышечную дистрофию Беккера . [4]

Конкретное мышечное образование [ править ]

Связанные генетические факторы: LBX1 и Mox2
При формировании определенных мышц мутации связанных генетических факторов начинают влиять на определенные области мышц. Из-за его большой ответственности за движение спинных мышц в конечность после отслоения, мутация или делеция Lbx1 приводит к дефектам мышц разгибателей и задних конечностей. [4] Как указано в разделе «Пролиферация», делеция или мутация Mox2 вызывает аномальное формирование паттерна мышц конечностей. Последствия этого аномального паттерна включают резкое уменьшение размера задних конечностей и полное отсутствие мышц передних конечностей. [4]

Сателлитные ячейки [ править ]

Связанные генетические факторы: Мутации PAX7
в Pax7 предотвращают образование сателлитных клеток и, в свою очередь, предотвращают послеродовой рост мышц. [4]

Сателлитные клетки описываются как покоящиеся миобласты и сарколемма соседних мышечных волокон . [4] Они имеют решающее значение для восстановления мышц, но имеют очень ограниченную способность к воспроизводству. Активируемые стимулами, такими как травма или высокая механическая нагрузка, сателлитные клетки необходимы для регенерации мышц у взрослых организмов. [4] Кроме того, сателлитные клетки обладают способностью дифференцироваться в кости или жир. Таким образом, сателлитные клетки играют важную роль не только в развитии мышц, но и в их поддержании в зрелом возрасте. [4]

Скелетная мышца [ править ]

Во время эмбриогенеза , то дермомиотом и / или миот в сомитах содержат миогенные клетки - предшественников , которые будут развиваться в перспективные скелетные мышцы. [8] Определение дермомиотома и миотома регулируется генной регуляторной сетью, которая включает члена семейства T-box , tbx6, ripply1 и mesp-ba. [9] Миогенез скелета зависит от строгой регуляции различных подмножеств генов, чтобы дифференцировать миогенные предшественники в миофибриллы. Основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH), MyoD, Myf5, миогенин и MRF4 имеют решающее значение для его образования. MyoD и Myf5 позволяют дифференцировать миогенных предшественников на миобласты, за которыми следует миогенин, который дифференцирует миобласты на мышечные трубки. [8] MRF4 важен для блокирования транскрипции специфичных для мышц промоторов, позволяя предшественникам скелетных мышц расти и пролиферировать перед дифференцировкой.

Базовая спираль-петля-спираль .

Есть ряд событий, которые происходят, чтобы ускорить спецификацию мышечных клеток в сомите. Как в латеральной, так и в медиальной областях сомита паракринные факторы побуждают миотомные клетки продуцировать белок MyoD, тем самым заставляя их развиваться как мышечные клетки. [10] Фактор транскрипции ( TCF4 ) фибробластов соединительной ткани участвует в регуляции миогенеза. В частности, он регулирует тип развитого мышечного волокна и его созревание. [4] Низкие уровни TCF4 способствуют как медленному, так и быстрому миогенезу, в целом способствуя созреванию типа мышечных волокон. Таким образом, это показывает тесную взаимосвязь мышц с соединительной тканью во время эмбрионального развития. [11]

Регуляция миогенной дифференцировки контролируется двумя путями: путем фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt и путем Notch / Hes, которые действуют совместно для подавления транскрипции MyoD. [6] Подсемейство O белков вилки ( FOXO ) играет критическую роль в регуляции миогенной дифференцировки, поскольку они стабилизируют связывание Notch / Hes. Исследования показали, что нокаут FOXO1 у мышей увеличивает экспрессию MyoD, изменяя распределение быстро и медленно сокращающихся волокон. [6]

Слияние мышц [ править ]

Первичные мышечные волокна происходят из первичных миобластов и имеют тенденцию развиваться в медленные мышечные волокна. [4] Вторичные мышечные волокна затем формируются вокруг первичных волокон во время иннервации. Эти мышечные волокна образуются из вторичных миобластов и обычно развиваются как быстрые мышечные волокна. Наконец, мышечные волокна, которые образуются позже, возникают из клеток-сателлитов. [4]

Два гена, влияющие на слияние мышц, - это Mef2 и фактор транскрипции twist . Исследования показали, что нокаут Mef2C у мышей приводит к мышечным дефектам в развитии сердечных и гладких мышц, особенно при слиянии. [12] Ген твиста играет роль в дифференцировке мышц.

Ген SIX1 играет критическую роль в дифференцировке гипаксиальных мышц в миогенезе. У мышей, лишенных этого гена, тяжелая мышечная гипоплазия затронула большинство мышц тела, особенно гипаксиальные мышцы. [13]

Синтез белка и гетерогенность актина [ править ]

Во время миогенеза вырабатываются 3 типа белков. [5] Белки класса А являются наиболее распространенными и постоянно синтезируются на протяжении миогенеза. Белки класса B - это белки, которые инициируются во время миогенеза и продолжают развиваться. Белки класса C синтезируются в определенные периоды развития. Также во время миогенеза были идентифицированы 3 различные формы актина .

Sim2 , фактор транскрипции BHLH-Pas , ингибирует транскрипцию за счет активной репрессии и демонстрирует повышенную экспрессию в мышцах вентральных конечностей во время эмбрионального развития кур и мышей. Это достигается путем репрессии транскрипции MyoD путем связывания с энхансерной областью и предотвращает преждевременный миогенез. [14]

Экспрессия Delta1 в клетках нервного гребня необходима для дифференцировки мышц сомитов посредством пути передачи сигналов Notch . Приобретение и потеря этого лиганда в клетках нервного гребня приводит к отсроченному или преждевременному миогенезу. [15]

Методы [ править ]

Значимость альтернативного сплайсинга была выяснена с помощью микрочипового анализа дифференцирующихся миобластов C2C12 . [16] 95 альтернативных событий сплайсинга происходят во время дифференцировки C2C12 в миогенезе. Следовательно, в миогенезе необходим альтернативный сплайсинг .

Системный подход [ править ]

Системный подход - это метод, используемый для изучения миогенеза, который манипулирует рядом различных методов, таких как технологии высокопроизводительного скрининга , полногеномные клеточные анализы и биоинформатика , для выявления различных факторов системы. [8] Это было специально использовано при исследовании развития скелетных мышц и идентификации их регуляторной сети.

Системный подход с использованием высокопроизводительного секвенирования и анализа ChIP-чипов был важен для выяснения целей миогенных регуляторных факторов, таких как MyoD и миогенин, их взаимосвязанных мишеней и того, как MyoD действует для изменения эпигенома в миобластах и ​​мышечных трубках. [8] Это также показало важность PAX3 в миогенезе и то, что он обеспечивает выживание миогенных предшественников. [8]

Этот подход, использующий высокопроизводительный анализ трансфекции на основе клеток и гибридизацию in situ целиком , был использован для идентификации миогенетического регулятора RP58 и гена дифференцировки сухожилий, гомеобокса могавка. [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Яффе, Дэвид; Фельдман, Майкл (1965). «Формирование гибридных многоядерных мышечных волокон из миобластов различного генетического происхождения». Биология развития . 11 (2): 300–317. DOI : 10.1016 / 0012-1606 (65) 90062-X .
  2. Wei L, Zhou W, Croissant JD, Johansen FE, Prywes R, Balasubramanyam A, Schwartz RJ (ноябрь 1998 г.). «Передача сигналов RhoA через сывороточный фактор ответа играет обязательную роль в миогенной дифференцировке» . J Biol Chem . 273 (46): 30287–94. DOI : 10.1074 / jbc.273.46.30287 . PMID 9804789 . 
  3. ^ Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis VC, Schwartz RJ, et al. (2005). «Привлечение рецептора андрогена через фактор ответа сыворотки способствует экспрессии миогенного гена» . J Biol Chem . 280 (9): 7786–92. DOI : 10.1074 / jbc.M413992200 . PMID 15623502 . 
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Пестронк, Алан. «Миогенез и регенерация мышц» . WU Neuromuscular . Вашингтонский университет . Проверено 16 марта 2013 .
  5. ^ a b Harovltch, Шарон (1975). «Миогенез в первичных культурах клеток от Drosophila melanogaster: синтез белка и гетерогенность актина во время развития». Cell . 66 (4): 1281–6. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (78) 90210-6 . PMID 418880 . 
  6. ^ a b c Китамура, Тадахиро; Китамура Ю.И.; Funahashi Y; Shawber CJ; Castrillon DH; Kollipara R; ДеПиньо РА; Китаевский J; Accili D (4 сентября 2007 г.). «Путь Foxo / Notch контролирует миогенную дифференцировку и определение типа волокна» . Журнал клинических исследований . 117 (9): 2477–2485. DOI : 10.1172 / JCI32054 . PMC 1950461 . PMID 17717603 .  
  7. ^ а б в Марото, М; Решеф Р; Münsterberg AE; Koester S; Goulding M; Лассар А. Б. (4 апреля 1997 г.). «Эктопический Pax-3 активирует экспрессию MyoD и Myf-5 в эмбриональной мезодерме и нервной ткани». Cell . 89 (1): 139–148. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80190-7 . PMID 9094722 . 
  8. ^ Б с д е е Ито, Есиаками (2012). «Системный подход и скелетный миогенез» . Международный журнал геномики . Издательская организация Хиндави. 2012 : 1–7. DOI : 10.1155 / 2012/759407 . PMC 3443578 . PMID 22991503 .  
  9. ^ Винднер С.Е., Дорис Р.А., Фергюсон С.М., Нельсон А.С., Валентин Г., Тан Х, Оутс А.С., Уордл ФК, Devoto SH (2015). «Tbx6, Mesp-b и Ripply1 регулируют начало миогенеза скелета у рыбок данио» . Развитие . 142 (6): 1159–68. DOI : 10.1242 / dev.113431 . PMC 4360180 . PMID 25725067 .  
  10. ^ Марото, М; Решеф Р; Münsterberg AE; Koester S; Goulding M; Лассар А. Б. (4 апреля 1997 г.). «Эктопический Pax-3 активирует экспрессию MyoD и Myf-5 в эмбриональной мезодерме и нервной ткани». Cell . 89 (1): 139–148. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80190-7 . PMID 9094722 . 
  11. ^ Мэтью, Сэм Дж .; Hansen JM; Меррелл AJ; Мерфи ММ; Лоусон JA; Hutcheson DA; Hansen MS; Ангус-Хилл М; Кардон Дж. (15 января 2011 г.). «Фибробласты соединительной ткани и Tcf4 регулируют миогенез» . Развитие . 138 (2): 371–384. DOI : 10.1242 / dev.057463 . PMC 3005608 . PMID 21177349 .  
  12. ^ Бэйлис, Мэри (2001). «Миогенез беспозвоночных: взгляд в будущее развития мышц». Текущее мнение в области генетики и развития . 66 (4): 1281–6. DOI : 10.1016 / s0959-437x (00) 00214-8 . PMID 11448630 . 
  13. ^ Лаклеф, Кристина; Hamard G; Demignon J; Souil E; Houbron C; Maire P (14 февраля 2003 г.). «Измененный миогенез у мышей с дефицитом Six1» . Развитие . 130 (10): 2239–2252. DOI : 10.1242 / dev.00440 . PMID 12668636 . 
  14. ^ Хэвис, Эммануэль; Паскаль Кумайло; Алин Бонне; Керен Висмут; Мари-Анж Боннен; Рэнди Джонсон; Чен-Мин Фань; Фредерик Релэ; Де-Ли Ши; Дельфин Дюпре (16 марта 2012 г.). «Развитие и стволовые клетки» . Развитие . 139 (7): 1910–1920. DOI : 10.1242 / dev.072561 . PMC 3347684 . PMID 22513369 .  
  15. ^ Риос, Энн; Серральбо, Оливье; Сальгадо, Дэвид; Марсель, Кристоф (15.06.2011). «Нервный гребень регулирует миогенез посредством временной активации NOTCH». Природа . 473 (7348): 532–535. Bibcode : 2011Natur.473..532R . DOI : 10,1038 / природа09970 . PMID 21572437 . 
  16. ^ Блэнд, CS; Ван, Дэвид; Джонсон, Замок; Бердж, Купер (июль 2010 г.). «Глобальная регуляция альтернативного сплайсинга при миогенной дифференцировке» . Исследования нуклеиновых кислот . 38 (21): 7651–7664. DOI : 10.1093 / NAR / gkq614 . ЛВП : 1721,1 / 66688 . PMC 2995044 . PMID 20634200 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Гилберт, Скотт Ф. Биология развития , шестое издание - Миогенез - Развитие мышц