N -арахидонилглицин ( NAGly ) представляет собой карбоксильный метаболит эндоканнабиноидного анандамида (AEA ) . [1] [2] С момента своего первого синтеза в 1996 году [3] NAGly был в центре внимания относительно современной области липидомики из-за его широкого спектра сигнальных мишеней в головном мозге, иммунной системе и во многих других органах организма. системы. В сочетании с 2-арахидоноилглицерином (2-AG) NAGly позволил идентифицировать семейство липидов , часто называемых эндоканнабиноидами . [4]Недавно было обнаружено, что NAGly связывается с рецептором 18, связанным с G-белком (GPR18), предполагаемым аномальным рецептором каннабидиола . [5] [6] NaGly является эндогенным ингибитором гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) и, таким образом, повышает уровни этаноламидных эндоканнабиноидов AEA, олеоилэтаноламида (OEA) и пальмитоилэтаноламида (PEA). [7] NaGly находится по всему телу, и исследования его явных функций продолжаются.
Биосинтез и деградация NaGly до конца не изучены. Используя биохимические подходы, два предложенных пути включают: 1) ферментативную конъюгацию арахидоновой кислоты и глицина и 2) окислительный метаболизм эндогенного каннабиноида анандамида . [8] [9] В поддержку прежнего «прямого» пути конъюгации и гидролиза арахидоновой кислоты и глицина секретируемый фермент PM20D1 и внутриклеточная амидаза FAAH были идентифицированы как ферментативные регуляторы метаболизма NAGly у мышей. [10] [11]
Было высказано предположение, что NAGly обладает нейрофизиологической функцией подавления боли, что подтверждается доказательствами того, что он подавляет вызванное формалином болевое поведение у крыс. [12] В частности, периферическое введение NAGly ингибировало болевые реакции фазы 2, предполагая либо прямое подавление ноцицептивных афферентов на нерве, либо косвенную модуляцию интерстициальной среды афферентов. [12] В любом случае эти данные обнадеживают для NAGly как средства смягчения послеоперационной или хронической боли. NAGly также эффективен при моделировании острой боли, уменьшая механическую аллодинию и термическую гипералгезию, вызванную интраплантарной инъекцией полного адъюванта Фруенда . [13]Аналогичная механическая аллидония, вызванная частичной перевязкой седалищного нерва , также уменьшалась под действием NaGly. [14] Другие конъюгаты арахидоновой кислоты и аминокислоты не обладали такими же эффектами, а агонисты каннабиноидных рецепторов не влияли на действие NaGly ни в одном из исследований, что свидетельствует о новом подходе, опосредованном не каннабиноидными рецепторами, для облегчения воспалительной боли. [13] [14]
Было показано, что NaGly является эндогенным лигандом для рецептора пары G-белков GPR92 наряду с фарнезилпирофосфатом . [15] В ганглиях задних корешков (DRG), где было обнаружено, что GPR92 локализован, NaGly увеличивал уровни внутриклеточного кальция в нейронах DRG, указывая на роль NaGly в сенсорной нервной системе посредством активации GPR92. [15]
NAGly был в центре внимания исследований иммунной системы из-за его антиноцицептивных эффектов и ингибирующего действия на компоненты иммунной системы. В частности, он значительно ингибировал выработку TNFα и IFNγ и демонстрирует потенциал в качестве терапевтического средства для лечения хронического воспаления. [16] Кроме того, было показано, что NAGly действует как субстрат для циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, в первую очередь известного своей продукцией простагландинов , связанных с усилением воспаления и гипералгезией . Во многих тканях млекопитающих, которые экспрессируют ЦОГ-2, в природе присутствуют значительные уровни NAGly, и в этих тканях ЦОГ-2 избирательно метаболизирует простагландин (PG) H 2 NAGly.глицин и HETE-Gly. [17]