Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кальциевые каналы N-типа, также называемые каналами Ca v 2.2, представляют собой управляемые напряжением кальциевые каналы , которые локализуются в основном на нервных окончаниях и дендритах, а также в нейроэндокринных клетках. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Напряжение-управляемые кальциевые каналы (версия 2019.4) в IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology CITE.2019; 2019 (4). из: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Кальциевый N-канал состоит из нескольких субъединиц: первичной субъединицы α1B и вспомогательных субъединиц α2δ и β. Субъединица α1B образует поры, через которые поступает кальций, и помогает определять большинство свойств канала. [1]Эти каналы играют важную роль в нейротрансмиссии во время развития. В нервной системе взрослого человека кальциевые каналы N-типа критически участвуют в высвобождении нейромедиаторов и в болевых путях. [1] [2] Кальциевые каналы N-типа являются мишенью для зиконотида , препарата, назначаемого для облегчения трудноизлечимой боли при раке. Существует много известных блокаторов кальциевых каналов N-типа, которые подавляют активность каналов, хотя наиболее заметными блокаторами являются ω-конотоксины . [3]

Кристаллическая структура канала N-типа.

Структура [ править ]

Кальциевые каналы N-типа классифицируются как каналы с высоким порогом активации и входят в семейство генов Cav2. Структура кальциевых каналов N-типа очень похожа на другие потенциалзависимые каналы . Самая важная часть канала - это настоящая пора, которая образована субъединицей α1B. Эта пора является местом импорта внеклеточных ионов. Субъединица α1B содержит до 2000 аминокислот.остатки в аминокислотной последовательности с трансмембранной структурой с порами. Он состоит из 6 сегментов (S1-S6). S1, S2, S3, S5 и S6 гидрофобны, а S4 служит датчиком напряжения. Кроме того, между S5 и S6 имеется петля, связанная с мембраной. Активность поры модулируется 4 субъединицами: внутриклеточной β-субъединицей, трансмембранной субъединицей гамма и комплексом альфа-2 и дельта субъединиц. [4]

Помимо субъединицы α1B, кодируемой геном CACNA1B , в кальциевом канале N-типа присутствуют следующие вспомогательные субъединицы:

Функция [ править ]

Кальциевые каналы N-типа важны для высвобождения нейромедиаторов, поскольку они локализованы в синаптических окончаниях . [5] Известно, что в периферической нервной системе каналы N-типа участвуют в высвобождении многих нейромедиаторов, таких как глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин и норэпинефрин. Когда внеклеточный кальций попадает в кальциевые каналы N-типа из-за потенциала действия, он запускает слияние секреторных пузырьков. Исследования сердечно-сосудистой системы показывают, что при введении ω-конотоксина он вызывает ингибирование норадреналина , и это показывает, что только кальциевый канал N-типа, а не кальциевые каналы P / Q / L-типа, участвуют в высвобождении норадреналина. . [6]В почках блокирование кальциевых каналов N-типа снижает клубочковое давление за счет расширения артериол. [7] Кальциевые каналы N-типа играют роль в локализации роста нейритов в симпатической нервной системе, коже и спинном мозге. Было показано, что рост нейритов ингибируется за счет взаимодействия между ламинином и 11-й петлей структуры кальциевых каналов n-типа. [8] Было высказано предположение, что рост нейритов ингибируется притоком кальция через конус роста, и это происходит, когда канал Cav2.2 входит в контакт с ламинином 2 и в ответ может вызывать активацию растяжения N- типа кальциевого канала. [8]

Блокираторы [ править ]

Зиконотид 1DW5

В болевом пути кальциевые каналы N-типа служат для регулирования болевых сигналов, посылаемых от периферической нервной системы к центральной нервной системе . Хотя известно множество блокаторов кальциевых каналов N-типа, наиболее эффективные и селективные относятся к семейству конотоксинов . [9]

Список блокаторов кальциевых каналов N-типа:

  • Дезипрамин [10]
  • Габапентин неселективно ингибирует кальциевые каналы N-типа, присоединяясь к вспомогательной субъединице α2δ.
  • Леветирацетам
  • Ламотриджин
  • Никардипин
  • NP078585
  • Пирацетам [11]
  • Прегабалин неселективно ингибирует кальциевые каналы N-типа, присоединяясь к вспомогательной субъединице α2δ.
  • ТРОКС-1
  • Зиконотид , синтетическая версия одного из конотоксинов

Мутации [ править ]

Редкая мутация увеличения функции в гене CACNA1B , кодирующем субъединицу α1B кальциевого канала N-типа, была предложена как причина нескольких случаев синдрома миоклонической дистонии, хотя это предположение оспаривается. [2] Мутации потери функции CACNA1B были обнаружены при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии. [12]

Клиническое значение [ править ]

Изменение кальциевых каналов N-типа в терапевтических процессах происходит четырьмя основными способами; через блокировку пептидов кальциевых каналов N-типа , вмешательство в поток ионов через сам канал, активацию передачи сигналов, связанных с G-белком , и вмешательство в пути G-белка. [13] Исследования показали, что интратекальная инъекция ингибитора кальциевых каналов зиконотида для блокирования кальциевых каналов N-типа приводит к облегчению трудноизлечимой боли. [14] Блокада кальциевого канала N-типа является потенциальной терапевтической стратегией лечения алкоголизма.. Поскольку длительное воздействие алкоголя с течением времени, как известно, увеличивает функцию каналов N-типа, эксперименты показали, что использование антагонистов N-типа для снижения активности каналов привело к снижению произвольного потребления алкоголя у мышей. [15]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Напряжение-зависимый кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1» . ИнтерПро . EMBL-EBI.
  2. ^ a b Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (ноябрь 2015 г.). «Генетическое нарушение потенциалзависимых кальциевых каналов при психических и неврологических расстройствах» . Prog Neurobiol . 134 : 36–54. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2015.09.002 . PMC 4658333 . PMID 26386135 .  
  3. ^ Adams DJ, Berecki G (июль 2013). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Ca (v) 2.2)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1828 (7): 1619–28. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2013.01.019 . PMID 23380425 . 
  4. ^ EMBL-EBI, InterPro. «Напряжение-зависимый кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1 (IPR005447) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk .
  5. ^ Вебер М., Вонг ФК, Tufford АР, Шлихтер ЛК, Матвеев В, Е. Ф. Стенли (2010). «Каналы Ca2 + N-типа несут наибольший ток: последствия для нанодоменов и высвобождения передатчика». Природа Неврологии . 13 (11): 1348–50. DOI : 10.1038 / nn.2657 . PMID 20953196 . Краткое содержание - NeuroScience: Plus Biology . 
  6. ^ Molderings GJ, Likungu J, Göthert M (февраль 2000). «Кальциевые каналы N-типа контролируют симпатическую нейротрансмиссию в предсердии сердца человека» . Тираж . 101 (4): 403–7. DOI : 10.1161 / 01.cir.101.4.403 . PMID 10653832 . 
  7. ^ Hayashi К, Wakino S, Суган N, Озав Y, Хомма К, Сарут Т (февраль 2007 г.). «Подтипы Ca2 + каналов и фармакология в почках» . Циркуляционные исследования . 100 (3): 342–53. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000256155.31133.49 . PMID 17307972 . 
  8. ^ a b Weiss N (май 2008 г.). «Напряжениезависимый кальциевый канал N-типа: когда нейрон считывает карту» . Журнал неврологии . 28 (22): 5621–2. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1538-08.2008 . PMC 6670785 . PMID 18509022 .  
  9. ^ Адамс, Дэвид Дж .; Берецки, Геза (01.07.2013). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Cav2.2)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1828 (7): 1619–1628. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2013.01.019 . ISSN 0005-2736 . PMID 23380425 .  
  10. ^ Бенджамин ЭР, Pruthi F, Оланреваджу S, S Шань, Хануэй D, Лю Х, Cerne R, Лавери D, Valenzano КДж, Вудворд Р. М., Ильин В.И. (сентябрь 2006 г.). «Фармакологическая характеристика рекомбинантного кальциевого канала N-типа (Cav2.2), опосредованного мобилизацией кальция с использованием FLIPR». Biochem Pharmacol . 72 (6): 770–82. DOI : 10.1016 / j.bcp.2006.06.003 . PMID 16844100 . 
  11. ↑ Bravo-Martínez J, Arenas I, Vivas O, Rebolledo-Antúnez S, Vázquez-García M, Larrazolo A, García DE (октябрь 2012 г.). «Новое ингибирование канала CaV2.2 пирацетамом в периферических и центральных нейронах». Exp Biol Med (Maywood) . 237 (10): 1209–18. DOI : 10,1258 / ebm.2012.012128 . PMID 23045722 . 
  12. ↑ Gorman KM, Meyer E, Grozeva D, Spinelli E, McTague A, Sanchis-Juan A, Carss KJ, Bryant E, Reich A, Schneider AL, Pressler RM, Simpson MA, Debelle GD, Wassmer E, Morton J, Sieciechowicz D ( Май 2019 г.). «Биаллельные мутации потери функции CACNA1B при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии» . Am J Hum Genet . 104 (5): 948–956. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2019.03.005 . PMC 6507039 . PMID 30982612 .  
  13. ^ Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (октябрь 2015). "Физиология, патология и фармакология кальциевых каналов, управляемых напряжением, и их будущий терапевтический потенциал" . Фармакологические обзоры . 67 (4): 821–70. DOI : 10,1124 / pr.114.009654 . PMC 4630564 . PMID 26362469 .  
  14. ^ Дрей A, Read SJ (май 2007). «Артрит и боль. Будущие цели по контролю боли при остеоартрите» . Исследования и терапия артрита . 9 (3): 212. DOI : 10,1186 / ar2178 . PMC 2206352 . PMID 17561993 .  
  15. ↑ Newton PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing RO (ноябрь 2008 г.). «Блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов N- и T-типа ослабляет интоксикацию, вызванную этанолом, предпочтение места, самостоятельное введение и восстановление» . Журнал неврологии . 28 (45): 11712–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3621-08.2008 . PMC 3045811 . PMID 18987207 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Калабрезе Б., Табареан IV, Джуранка П., Моррис К.Э. (ноябрь 2002 г.). «Механочувствительность токов кальциевых каналов N-типа» . Биофизический журнал . 83 (5): 2560–74. Bibcode : 2002BpJ .... 83.2560C . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (02) 75267-3 . PMC  1302342 . PMID  12414690 .
  • Москвина В., Крэддок Н., Холманс П., Николов И., Пахва Дж. С., Грин Е., Оуэн М. Дж., О'Донован М.С. (март 2009 г.). «Полногеновый анализ наборов данных ассоциации по всему геному: доказательства множественных общих аллелей риска для шизофрении и биполярного расстройства, а также совпадения генетического риска» . Молекулярная психиатрия . 14 (3): 252–60. DOI : 10.1038 / mp.2008.133 . PMC  3970088 . PMID  19065143 .
  • Кастильони А.Дж., Райго Дж., Липскомб Д. (октябрь 2006 г.). «Альтернативный сплайсинг на C-конце CaV2.2 контролирует экспрессию и стробирование кальциевых каналов N-типа» . Журнал физиологии . 576 (Pt 1): 119–34. DOI : 10.1113 / jphysiol.2006.115030 . PMC  1995641 . PMID  16857708 .
  • Каттералл В.А., Перес-Рейес Э., Снатч Т.П., Стриссниг Дж. (Декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и взаимосвязь структура-функция потенциалзависимых кальциевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 411–25. DOI : 10,1124 / pr.57.4.5 . PMID  16382099 .
  • Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983 .
  • Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (январь 2004 г.). «Несколько структурных доменов вносят вклад в регуляцию инактивации кальциевых каналов N-типа субъединицей бета 3» . Журнал биологической химии . 279 (5): 3793–800. DOI : 10.1074 / jbc.M308991200 . PMID  14602720 .
  • Максимов А, Безпрозванный И (август 2002). «Синаптическое нацеливание кальциевых каналов N-типа в нейронах гиппокампа» (PDF) . Журнал неврологии . 22 (16): 6939–52. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-16-06939.2002 . PMC  3307533 . PMID  12177192 .
  • Пэн С., Хаджела Р.К., Атчисон В.Д. (декабрь 2002 г.). «Характеристики блокирования Pb2 + функции Ca2 + каналов нейронов L-, N- и R-типа человека, временно экспрессируемых в клетках 293 почки эмбриона человека». Молекулярная фармакология . 62 (6): 1418–30. DOI : 10,1124 / mol.62.6.1418 . PMID  12435810 .
  • Murakami M, Fleischmann B., De Felipe C, Freichel M, Trost C., Ludwig A, Wissenbach U, Schwegler H, Hofmann F, Hescheler J, Flockerzi V, Cavalié A (октябрь 2002 г.). «Восприятие боли у мышей, лишенных бета3-субъединицы потенциал-активируемых кальциевых каналов» . Журнал биологической химии . 277 (43): 40342–51. DOI : 10.1074 / jbc.M203425200 . PMID  12161429 .
  • Витко И., Щегловитов А., Баумгарт Дж. П., Ариас-Ольгин II, Мурбартиан Дж., Ариас Дж. М., Перес-Рейес Э. (2008). Шварц А (ред.). «Ориентация бета-кальциевого канала относительно субъединицы альфа (1) 2.2 имеет решающее значение для регуляции активности канала» . PLOS ONE . 3 (10): e3560. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.3560V . DOI : 10.1371 / journal.pone.0003560 . PMC  2570331 . PMID  18958281 .
  • Аглер Х.Л., Эванс Дж., Тай Л.Х., Андерсон М.Дж., Colecraft HM, Юэ Д.Т. (июнь 2005 г.). «Управляемый G-белком модуль ингибирования каналов N-типа (ca (v) 2.2) ca2 +». Нейрон . 46 (6): 891–904. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.05.011 . PMID  15953418 .