Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нейрокинина 1 (NK - 1 ) антагонисты (-pitants) представляют собой новый класс лекарствкоторый обладает уникальной антидепрессант , [1] [2] анксиолитическими , [3] и противорвотные свойства. Антагонисты NK-1 повышают эффективность антагонистов 5-HT3 для предотвращения тошноты и рвоты. Открытиеантагонистов рецепторанейрокинина 1 ( NK 1 ) стало поворотным моментом в предотвращении тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака. [4]

Пример препарата этого класса является неприемлемым . Химиотерапия-индуцированной рвоты , как представляется , состоит из острой и отсроченной фаз. Пока острая фаза рвоты реагирует на антагонисты 5-HT 3, тогда как отсроченную фазу по-прежнему трудно контролировать. Открытие и разработка антагонистов рецептора NK 1 вызвали противорвотный эффект как в острой, так и особенно в отсроченной фазе рвоты. [5] Casopitant , netupitant и rolapitant - некоторые новые добавки в этой группе. Ролапитант имеет значительно более длительный период полураспада - 160 часов и был одобрен FDA США в 2015 году.

Первым зарегистрированным клиническим применением антагонистов рецептора NK 1 было лечение рвоты, связанной с химиотерапией рака . [6]

История [ править ]

В 1931 году фон Эйлер и Гаддум обнаружили вещество P (SP) в головном мозге и кишечнике лошади. Вещество показало сильное сосудорасширяющее действие и сократительную активность на кишечник кролика. Были приложены большие усилия для очистки этого вещества от различных тканей млекопитающих, но 30 лет исследований не увенчались успехом. Пептиды немлекопитающих, которые вызывают те же сосудорасширяющие и сократительные эффекты, что и SP, были обнаружены Erspamer в начале 1960-х годов. Эти пептиды имели общую С-концевую последовательность и были сгруппированы вместе как тахикинины . В 1971 году Чангу удалось очистить SP из кишечника лошади и идентифицировать его аминокислоту.последовательность; Затем SP был классифицирован как тахикинин млекопитающих . Позже выяснилось, что SP был нейропептидом , распространенным в центральной и периферической нервной системе . В середине 1980-х были открыты дополнительные тахикинины нейрокинин A (NKA) и нейрокинин B (NKB) млекопитающих. [7] [8] Это привело к дальнейшим исследованиям, результатом которых стало выделение генов, кодирующих тахикинины млекопитающих, и, в конечном итоге, открытие трех различных рецепторов тахикининов. В 1984 году было решено, что рецепторы тахикинина следует называть рецептором тахикинина NK 1, рецептором тахикинина NK 2 и рецептором тахикинина NK 3 . [7] [9]

Биологические исследования, которые выявили многие функции тахикининов, вызвали интерес к разработке антагонистов нейрокининовых рецепторов . [8] В 1980 - х годах, несколько пептидных антагонистов , полученных из СП были первыми NK 1 антагонисты рецепторов. Однако у этих соединений, как и у большинства пептидных соединений, были проблемы с селективностью , эффективностью , растворимостью и биодоступностью . По этой причине фармацевтические компании сосредоточились на разработке непептидного NK 1.антагонисты рецепторов, и в 1991 году три разные компании показали свои первые результаты. С тех пор непептидные антагонисты рецептора NK 1 были тщательно исследованы, и появилось множество структур и патентов . Предлагая концепцию в начале 1990-х годов, в 1998 году Kramer, et al. , сообщили клинические данные об эффективности и безопасности MK-869 (апрепитант) у пациентов с большим депрессивным расстройством. [1] В 2003 году первый антагонист рецептора NK 1 , апрепитант (Emend), получил разрешение на маркетинг от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [10] [11] [12]

Рецептор нейрокинина-1 [ править ]

Основная статья: Тахикининовый рецептор 1

Тахикинины представляют собой семейство нейропептидов, которые имеют одну и ту же гидрофобную C-концевую область с аминокислотной последовательностью Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , где X представляет собой гидрофобный остаток, который является ароматическим или бета-разветвленным алифатическим веществом. . N-концевая область варьируется между различными тахикинин. [13] [14] [15] Термин тахикинин происходит от быстрого начала действия, вызванного пептидами в гладких мышцах. [15]SP - наиболее изученный и мощный представитель семейства тахикининов. Это ундекапептид с аминокислотной последовательностью Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [13] SP связывается всех трех рецепторов тахикинина, но он связывает наиболее сильно к NK - 1 рецептора. [14]

Рецептор тахикинина NK 1 , часто называемый рецептором NK 1 , является членом семейства 1 ( родопсиноподобных ) рецепторов, связанных с G-белком, и связывается с белком G αq . [8] Рецептор NK 1 состоит из 407 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58000. [13] [16] Рецептор NK 1 , как и другие рецепторы тахикинина, состоит из семи гидрофобных трансмембранных (TM) доменов с тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, аминоконцоми карбокси-конец цитоплазмы . Петли имеют функциональные сайты, включая две цистеиновые аминокислоты для дисульфидного мостика , Asp - Arg - Tyr , который отвечает за ассоциацию с аррестином, и Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , который взаимодействует с G- белки . [8] [16]

Открытие и разработка лекарств [ править ]

Рис 3. Разработка МК-869 / апрепитант
Рис. 1. CP-96345
Рис. 2. CP-99994

В 1991 году три разные группы исследовали различные антагонисты рецепторов NK 1 путем скрининга химических коллекций. Истман Кодак и Стерлинг Винтроп открыли серию стероидов антагонистов рецептора NK 1 тахикинина, которые давали некоторые соединения, но не обладали достаточным сродством к рецептору NK 1 , несмотря на проведенные исследования взаимосвязи структура-активность (SAR). Эта серия оказалась очень токсичной. Несмотря на то, что многие производные стероидных соединений были синтезированы, биологическая активность не улучшилась. [12] [17]

Рон-Пуленк открыла соединение RP-67580, которое имеет высокое сродство к рецептору NK 1 у крыс и мышей, но не у людей. Исследования SAR, проведенные с целью повышения селективности в отношении человеческого рецептора NK 1, привели к разработке соединения под названием RPR-100893. Это соединение показало хорошую активность in vivo и на моделях боли и было разработано до фазы II для лечения мигрени, но затем было прекращено, как и в случае с другими антагонистами рецептора NK 1 , которые тестировались по тем же показаниям. [12] [17]

Третья компания, Pfizer , обнаружила бензиламин хинуклидин структуру, которая получила название СРА-96345 (рисунок 1). CP-96345 имеет довольно простую структуру, состоящую из жесткого хинуклидинового каркаса, содержащего основной атом азота, бензгидрильный фрагмент и о-метоксибензиламиновую группу. Это соединение показало высокое сродство к рецептору NK 1 , но оно также взаимодействовало с сайтами связывания Ca 2+ . Считалось, что сильно основной азот хинуклидина в соединении ответственен за это связывание Ca 2+ , которое вызывает ряд системных эффектов, не связанных с блокированием рецептора NK 1 . По этой причине, а также для упрощения конструкции,алкилирование на этом сайте было проведено для получения аналогов.

Соединение CP-99994 был синтезирован путем замены хинуклидина кольца с пиперидиновым кольцом и бензгидрил фрагмент с помощью бензильной группы (рисунок 2). [12] [17] CP-99994 обладал высоким сродством к рецептору NK 1 человека, и он начал большое количество исследований структура-активность, каждое из которых было направлено на определение структурных требований для высокоаффинного взаимодействия с рецептором NK 1 , и чтобы сделать молекулу еще проще и улучшить ее химико-физические и фармакологические свойства. [17] CP-99994 облегчил зубную боль у людей и вошел во II фазу клинических испытаний; они были прекращены из-за плохой биодоступности. Пфайзер исследовал несколько других связанных с NK - 1 антагонисты рецепторов. CJ-11974, также называемый эзлопитантом, был близким аналогом CP-96345, который имел изопропильную группу в метоксибензильном кольце. Он был разработан до фазы II клинических испытаний для лечения рвоты, вызванной химиотерапией, прежде чем разработка была прекращена. CP-122721 был аналогом CP-99994, который имел трифторметоксигруппу в о-метоксибензильном кольце. Он вошел в фазу II испытаний для лечения депрессии, рвоты и воспалительных заболеваний, но о каких-либо дальнейших разработках не сообщалось. [12]

Разработка первого препарата [ править ]

В 1993 г. компания Merck начала проводить SAR-исследования антагонистов рецептора NK 1 на основе как CP-96345, так и CP-99994. L-733,060 - одно из соединений, разработанных на основе CP-99994. Он имеет 3,5-бистрифторметили бензиловый эфир пиперидин вместо 2-метоксите бензиламин фрагмента из СРА-99994 соединения. Для улучшения пероральной биодоступности азот пиперидина был функционализирован, чтобы уменьшить его основную природу. Группа, которая дала наилучшие эффекты на основность, представляла собой 3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил, и она дала такие соединения, как L-741671 и L-742694. Было обнаружено, что ядро морфолина, которое было введено в L-742694, усиливает NK 1сродство связывания. [11] Это ядро ​​было сохранено в дальнейших модификациях. Чтобы предотвратить возможную метаболическую дезактивацию, было введено несколько усовершенствований, таких как метилирование по C-альфа бензильного кольца и фторирование по фенильному кольцу . Эти изменения привели к образованию соединения MK-869, которое показало высокое сродство к рецептору NK 1 и высокую пероральную активность (фиг. 3). MK-869 также называют апрепитантом , и его изучали при боли, мигрени, рвоте и психических расстройствах. Эти исследования привели к появлению одобренного FDA препарата Emend для лечения тошноты и рвоты, вызванного химиотерапией, который доступен для перорального применения.[12] Водорастворимое фосфорильное пролекарство для внутривенного введения, называемое фосапрепитантом , также доступно и продается как Ivemend. [18] Апрепитант также считался эффективным при лечении депрессии. Он вошел в фазу III испытаний до того, как разработка по этому показанию была прекращена. [12]

Другие соединения [ править ]

Рис. 4. GR-205171
Рис. 5. LY-303870 / lanepitant
Рис 6. ТАК-637

Многие соединения были описаны различными фармацевтическими компаниями, помимо соединений, которые привели к открытию апрепитанта. GR-205171 (рис. 4) был разработан Glaxo и основан на CP-99994. GR-205171 имеет тетразольное кольцо в положении 4 бензильного кольца CP-99994, которое предназначено для увеличения пероральной биодоступности и улучшения фармакокинетических свойств. Он был разработан до фазы II клинических испытаний для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, мигрени и укачивания. Показал хорошие результаты при рвоте , но разработка была прекращена. [12]

LY-303870, или ланэпитант (рис. 5), представляет собой N-ацетилированный восстановленный амид L-триптофана , открытый Эли Лилли . Он прошел фазу IIa клинических испытаний для лечения боли при остеоартрите, но не показал значительных эффектов. Eli Lilly провела некоторые исследования его структуры и разработала некоторые соединения, которые не прошли клинические испытания. [12]

Исходя из общей гипотезы о сайте связывания рецепторов, связанных с пептидными G- белками, Такеда в 1995 г. обнаружил серию N-бензилкарбоксиамидов. Одно из этих соединений, TAK-637 (рис. 6), прошло клинические испытания фазы II при недержании мочи, депрессии и раздражительности. кишечного синдрома, но развитие было прекращено. Есть еще другие соединения, которые исследовались в прошлом и даже прошли клинические испытания, и исследования продолжаются, несмотря на отсутствие успеха в клинических испытаниях. [11] [12]

Привязка [ править ]

Существует более чем один лиганд - связывающий домен на NK - 1 рецептор для непептидных антагонистов , и эти связывающие домены могут быть найдены в различных местах. Основной сайт связывания лиганда находится в гидрофобном ядре между петлями и внешними сегментами трансмембранных доменов 3-7 (TM3-TM7). [16] Некоторые остатки, такие как Gln 165 (TM4), His 197 (TM5), His265 (TM6) и Tyr 287 (TM7), участвуют в связывании многих непептидных антагонистов рецепторов NK 1 . [7] [16] Было заявлено, что Ala- замена His197 снижает сродство связывания CP-96345 с NK1 рецептор. His197 взаимодействует с бензгидрильной частью CP-96345. Эксперименты показали, что замена Val 116 (TM3) и Ile 290 (TM7) снижает аффинность связывания CP-96345. Данные показывают, что эти остатки, вероятно, не взаимодействуют с антагонистами, а скорее косвенно влияют на общую конформацию сайта связывания антагониста. Остаток Gln 165 (TM4) также оказался значимым для связывания нескольких непептидных антагонистов, возможно, посредством образования водородной связи . [17] [19] Phe 268 и Tyr287 были предложены в качестве возможных точек контакта для связывающих доменов как агонистов, так и антагонистов. [16]

Значение His265 было подтверждено в связывании антагонистов NK - 1 рецептор. His265 благоприятно взаимодействует с 3,5-бис-трифторметилфенильной группой (группа TFMP) аналога CP-96345. Тем не менее, было продемонстрировано, что Ala-замена His265 не влияет на аффинность связывания CP-96345. [11]

Некоторые другие остатки, которые, как считается, участвуют в связывании непептидных антагонистов с рецептором NK 1, - это Ser 169, Glu 193, Lys 194, Phe 264, Phe 267, Pro 271 и Tyr 272. Каждый структурный класс непептидов Антагонисты рецептора NK 1, по- видимому, взаимодействуют со специфическим набором остатков в общем связывающем кармане. [7] [16]

Взаимосвязь структура-активность (SAR) и фармакофор [ править ]

Существует по крайней мере три основных элементов , которые являются важными для интерактивности лиганда с NK - 1 рецептором. Во-первых, взаимодействие ионно-парного сайта с азотом-мостиком; во-вторых, взаимодействие вспомогательного сайта связывания с бензгидрильной группой; и в-третьих, специфическое взаимодействие сайта с боковой цепью (2-метоксибензил) амино. Исследования показали, что соединения с пиперидиновым кольцом обладают селективностью в отношении рецептора NK 1 по сравнению с рецепторами NK 2 , NK 3 , опиоидами и 5-HT . Путем добавления N-гетероарил-2-фенил-3- (бензилокси) группы к пиперидину селективный NK 1вырабатывается антагонист рецепторов. Исследования также показали, что двугранный угол между группами на C-2 и C-3 в CP-99994 является критическим для активности антагонистов рецептора NK 1 . [15] Основной азот плацдарма, как полагают, взаимодействует с рецептором NK 1 , опосредуя его распознавание через сайт ионной пары. [20] Было обнаружено, что основные атомы азота в пиридо [3,4-b] пиридине действительно имеют якорную функцию в фосфолипидном компоненте клеточной мембраны. [15]

В развитии МК-869, было обнаружено , что 3,5-дизамещение бензилового кольца в серии эфира дало более высокую эффективность , чем 2-метокси замещения в более ранних бензиламиновых структурах. Также было обнаружено, что группа TFMP оказалась особенно важной и считается, что она увеличивает активность in vivo и улучшает метаболизм. Другие группы, такие как орто-метоксифенильная группа, могут быть важны в определенных случаях, но считается, что они играют большую роль в предварительной организации лиганда через внутримолекулярные водородные связи, а не через прямое взаимодействие с остатком сайта связывания. [11] Наличие внутримолекулярного прямого π – π взаимодействия между двумя ароматическими кольцами.является общим признаком НК с высоким сродством 1 антагонистов рецепторов. Считается, что эта особенность важна для стабилизации биоактивной конформации. Это взаимодействие может быть усилено конформационно ограниченной системой, такой как восьмичленное кольцо, введенное в нафтиридиновое кольцо. [20]

Будущее развитие [ править ]

Рис 7. Т-2328

Химиотерапия-индуцированной рвоты является серьезной проблемой в лечении рака. Новое соединение, Т-2328 (фигура 7), не-пептидный антагонист из тахикинина NK 1 семьи, исследуются для этой цели. Т-2328 вводится внутривенно и лечит как острую, так и отсроченную рвоту. Предлагается оказывать противорвотное действие, воздействуя на рецепторы NK 1 мозга . Т-2328 очень мощный; константа ингибирования имеет субнаномолярный диапазон , и в 16 раз ниже , чем у Апрепитанта. Ингибирование очень селективно в отношении рецепторов NK 1 .

В NK - 2 и NK 3 рецепторов также являются мишенью для новых классов лекарственных средств , а также показывают заметное антидепрессивное и анксиолитическое действие. [21] Исследования показали, что константа ингибирования (Ki) для рецепторов NK 2 была в> 10000 раз выше, а для рецепторов NK 3 > в 1000 раз выше, чем для рецепторов NK 1 . Аффинность была также значительно ниже для NK 2 и NK 3 рецепторов. [5] С тех пор, как были открыты тахикинины , было показано, что они обладают биологической активностью в ряде патологических ифизиологические системы. Тем не менее терапевтический потенциал антагонистов тахикинина до конца не изучен. [6]

См. Также [ править ]

  • Casopitant
  • Maropitant
  • Ролапитант
  • Рецептор тахикинина
  • G-белковые рецепторы

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Крамер М.С., Катлер Н., Файнер Дж., Шривастава Р., Карман Дж., Срамек Дж. Дж. и др. (Сентябрь 1998 г.). «Четкий механизм антидепрессивной активности путем блокады центральных рецепторов вещества P». Наука . 281 (5383): 1640–5. Bibcode : 1998Sci ... 281.1640K . DOI : 10.1126 / science.281.5383.1640 . PMID  9733503 .
  2. ^ Varty GB, Cohen-Williams ME, Хантер JC (февраль 2003). «Антидепрессантоподобные эффекты антагонистов рецептора нейрокинина NK1 в тесте подвешивания за хвост песчанки». Behav Pharmacol . 14 (1): 87–95. DOI : 10.1097 / 00008877-200302000-00009 . PMID 12576885 . 
  3. ^ Варти ГБ, Коэн-Уильямс МЭ, Морган Калифорния и др. (2002), "песчанки приподнятого крестообразного лабиринта II: анксиолитическое действие селективных антагонистов нейрокинина NK1 - рецепторов", Neuropsychopharmacology , 27 (3): 371-9, DOI : 10.1016 / S0893-133X (02) 00313-5 , PMID 12225694 . 
  4. ^ Hesketh, PJ (1994), "Новые варианты лечения химиотерапией индуцированных тошнота и рвота" , Поддерживающая терапия в Раке , 12 (8): 550-554, DOI : 10.1007 / s00520-004-0651-0 , PMID 15232725 , архивируются с оригинала на 2013-01-29 
  5. ^ a b Watanabe, Y .; Asai, H .; Ishii, T .; Kiuchi, S .; Окамото, М .; Taniguchi, H .; Nagasaki, M .; Сайто, А. (январь 2008 г.), «Фармакологическая характеристика Т-2328, 2-фтор-4'-метокси-3 '- ((((2S, 3S) -2-фенил-3-пиперидинил) амино) метил) (1,1-бифенил) -4-карбонитрил дигидрохлорид, как антагонист мозга проникающим рецептора тахикинина NK1» , журнал фармакологических наук , 106 (1): 121-127, DOI : 10,1254 / jphs.FP0071400 , PMID 18187929 [ постоянная мертвая ссылка ]
  6. ^ a b Мозг, SD; Кокс, HM (2006), «Нейропептиды и их рецепторы: инновационная наука, обеспечивающая новые терапевтические цели» , British Journal of Pharmacology , 147 (S1): S202 – S211, doi : 10.1038 / sj.bjp.0706461 , PMC 1760747 , PMID 16402106  
  7. ^ Б с д Maggi, Калифорния (сентябрь 1994), "Рецепторы тахикинина млекопитающих", общая фармакология , 26 (5): 911-944, DOI : 10.1016 / 0306-3623 (94) 00292-У , PMID 7557266 
  8. ^ a b c d Satake, H .; Кавада, T. (август 2006), "Обзор первичной структуры, ткани-распределения и функции тахикининов и их рецепторов", Мишени ток наркотиков , 7 (8): 963-974, DOI : 10,2174 / 138945006778019273 , PMID 16918325 
  9. ^ Сария, A. (июнь 1999), "тахикининная NK 1 рецепторы в головном мозге: фармакология и предположительные функции", Европейский журнал по фармакологии , 375 (1-3): 51-60, DOI : 10.1016 / S0014-2999 ( 99) 00259-9 , PMID 10443564 
  10. ^ Хоффман, Т .; Bös, M .; Stadler, H .; Schnider, P .; Hunkeler, W .; Godel, T .; Камбуз, G .; Ballard, TM; и другие. (Март 2006 г.), "активные при пероральном нейрокинине-1 антагонисты рецепторов Разработки и синтеза романа, ахирален класс сильнодействующих и селективном,", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 16 (5): 1362-5, DOI : 10.1016 / J .bmcl.2005.11.047 , PMID 16332435 
  11. ^ Б с д е Хамфри, JM (2003), "Medicinal Chemistry селективного нейрокинина-1 Антагонисты", Актуальные проблемы медицинской химии , 3 (12): 1423-1435, DOI : 10,2174 / 1568026033451925 , PMID 12871173 
  12. ^ a b c d e f g h i j Quartara, L .; Алтамура, М. (август 2006), "тахикинина , антагонисты рецепторов: От исследований к клинике", Цели Текущие Drug , 7 (8): 975-992, DOI : 10,2174 / 138945006778019381 , PMID 16918326 
  13. ^ a b c Ho, WZ; Дуглас, SD (декабрь 2004 г.), "Вещество Р и нейрокинин-1 - рецептор модуляция ВИЧ", журнал нейроиммунология , 157 (1-2): 48-55, DOI : 10.1016 / j.jneuroim.2004.08.022 , PMID 15579279 
  14. ^ Б Page, NM (август 2005), "Новые вызовы в изучении тахикининов млекопитающих", Пептиды , 26 (8): 1356-1368, DOI : 10.1016 / j.peptides.2005.03.030 , PMID 16042976 
  15. ^ a b c d Datar, P .; Srivastava, S .; Coutinho, E .; Govil, G. (2004), "Вещество Р: структура, функции и Therapeutics", Актуальные проблемы медицинской химии , 4 (1): 75-103, DOI : 10,2174 / 1568026043451636 , PMID 14754378 
  16. ^ a b c d e f Алмейда, TA; Rojo, J .; Ньето, премьер-министр; Эрнандес, FM; Мартин, JD; Candenas, ML; Candenas, ML (август 2004), "Тахикинины и тахикининами Рецепторы: структура и деятельность Связи", Current Medicinal Chemistry , 11 (15): 2045-2081, DOI : 10,2174 / 0929867043364748 , PMID 15279567 
  17. ^ a b c d e Quartara, L .; Maggi, Калифорния (декабрь 1997 г.), "О тахикинине NK - 1 рецептор Части I:. Лиганды и механизмы клеточной активации", Нейропептиды , 31 (6): 537-563, DOI : 10.1016 / S0143-4179 (97) 90001-9 , PMID 9574822 
  18. ^ Navari RM (декабрь 2007). «Фосапрепитант (MK-0517): антагонист рецептора нейрокинина-1 для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 16 (12): 1977–85. DOI : 10.1517 / 13543784.16.12.1977 . PMID 18042005 . 
  19. ^ Pennefather, JN; Lecci, A .; Candenas, ML; Patak, E .; Пинто, FM; Maggi, CA (2004), "Тахикинины и тахикинина рецепторов: растущая семья", Life Sciences , 74 (12): 1445-1463, DOI : 10.1016 / j.lfs.2003.09.039 , PMID 14729395 
  20. ^ a b Seto, S .; Таниока, А .; Ikeda, M .; Идзава, С. (март 2005 г.), «Дизайн и синтез новых 9-замещенных-7-арил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо (4,3-b) - и (2,3- б) -1,5-oxazocin-6-оны , как NK - 1 антагонистов», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 15 (5): 1479-1484, DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.12.091 , PMID 15713411 
  21. ^ Саломе N, Stemmelin J, Cohen C, Грибель G (апрель 2006). «Селективная блокада рецепторов NK2 или NK3 вызывает у песчанок анксиолитический и антидепрессантный эффекты». Pharmacol. Биохим. Behav . 83 (4): 533–9. DOI : 10.1016 / j.pbb.2006.03.013 . PMID 16624395 .