Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с никотинамидадениндинуклеотидфосфатом (НАДФ + / НАДФН).

Никотинамид аденин динуклеотид
Скелетная формула окисленной формы
Шаровидная модель окисленной формы
Имена
Другие имена
Дифосфопиридиновый нуклеотид (DPN + ), кофермент I
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.000.169 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
Номер RTECS
  • UU3450000
UNII
  • InChI = 1S / C21H27N7O14P2 / c22-17-12-19 (25-7-24-17) 28 (8-26-12) 21-16 (32) 14 (30) 11 (41-21) 6-39- 44 (36,37) 42-43 (34,35) 38-5-10-13 (29) 15 (31) 20 (40-10) 27-3-1-2-9 (4-27) 18 ( 23) 33 / ч1-4,7-8,10-11,13-16,20-21,29-32H, 5-6H2, (H5-, 22,23,24,25,33,34,35, 36,37) / t10-, 11-, 13-, 14-, 15-, 16-, 20-, 21- / м1 / с1 проверитьY
    Ключ: BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C21H27N7O14P2 / c22-17-12-19 (25-7-24-17) 28 (8-26-12) 21-16 (32) 14 (30) 11 (41-21) 6-39- 44 (36,37) 42-43 (34,35) 38-5-10-13 (29) 15 (31) 20 (40-10) 27-3-1-2-9 (4-27) 18 ( 23) 33 / ч1-4,7-8,10-11,13-16,20-21,29-32H, 5-6H2, (H5-, 22,23,24,25,33,34,35, 36,37) / t10-, 11-, 13-, 14-, 15-, 16-, 20-, 21- / м1 / с1
    Ключ: BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSBR
  • NAD + : O = C (N) c1ccc [n +] (c1) [C @@ H] 2O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @ H] 2O) COP ([O -]) (= O) OP (= O) ([O -]) OC [C @ H] 5O [C @@ H] (n4cnc3c (ncnc34) N) [C @ H] (O) [C @@ H] 5O
  • НАДН: O = C (N) C1CC = C [N] (C = 1) [C @@ H] 2O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @ H] 2O) COP ([O -]) (= O) OP (= O) ([O -]) OC [C @ H] 5O [C @@ H] (n4cnc3c (ncnc34) N) [C @ H] (O) [ C @@ H] 5O
Характеристики
C 21 H 27 N 7 O 14 P 2
Молярная масса663,43 г / моль
Внешностьбелый порошок
Температура плавления 160 ° С (320 ° F, 433 К)
Опасности
Основные опасностиНе опасно
NFPA 704 (огненный алмаз)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Никотинамидадениндинуклеотид ( НАД ) является центральным кофактором метаболизма. Находящийся во всех живых клетках , НАД называется динуклеотидом, потому что он состоит из двух нуклеотидов, соединенных своими фосфатными группами. Один нуклеотид содержит азотистое основание аденина, а другой - никотинамид . НАД существует в двух формах: окисленной и восстановленной , сокращенно НАД + и НАДН (Н для водорода ) соответственно.

В метаболизме никотинамидадениндинуклеотид участвует в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны от одной реакции к другой. Таким образом, кофактор присутствует в клетках в двух формах: НАД + является окислителем  - он принимает электроны от других молекул и восстанавливается . В результате этой реакции образуется НАДН, который затем можно использовать в качестве восстановителя для передачи электронов. Эти реакции переноса электронов являются основной функцией НАД. Тем не менее, он также используется в других клеточных процессах, прежде всего в качестве субстрата из ферментов в добавлении или удалении химических группк или от белков соответственно в посттрансляционных модификациях . Из-за важности этих функций ферменты, участвующие в метаболизме НАД, являются мишенями для открытия лекарств .

В организмах НАД может быть синтезирован из простых строительных блоков ( de novo ) из триптофана или аспарагиновой кислоты , каждый из которых представляет собой аминокислоту ; альтернативно, более сложные компоненты коферментов извлекаются из питательных соединений, таких как ниацин ; аналогичные соединения образуются в результате реакций, разрушающих структуру НАД, обеспечивая спасательный путь, который «рециркулирует» их обратно в их соответствующую активную форму.

Некоторое количество НАД превращается в кофермент никотинамида адениндинуклеотидфосфат (НАДФ); его химический состав во многом аналогичен химическому составу НАД, хотя преимущественно он играет роль кофактора в анаболическом метаболизме .

NAD + химические соединения ' верхний индекс добавление знак отражает формальный заряд на одном из его атомов азота; фактически это однозарядный анион, несущий (отрицательный) ионный заряд, равный 1, в условиях физиологического pH . НАДН, напротив, представляет собой двухзарядный анион из-за его двух мостиковых фосфатных групп.

Физические и химические свойства [ править ]

Дополнительная информация: Redox

Никотинамидадениндинуклеотид состоит из двух нуклеозидов, соединенных парой мостиковых фосфатных групп. Каждый нуклеозид содержит рибозное кольцо, одно с аденином, присоединенным к первому атому углерода (положение 1 ' ) ( аденозиндифосфат рибоза ), а другое с никотинамидом в этом положении. Никотинамидный фрагмент может быть присоединен к этому аномерному атому углерода в двух ориентациях . Из-за этих двух возможных структур соединение существует в виде двух диастереомеров . Это диастереомер β-никотинамида НАД +что содержится в организмах. Эти нуклеотиды соединены мостиком из двух фосфатных групп через 5'-атомы углерода. [1]

В окислительно - восстановительных реакциях никотинамидадениндинуклеотида.

В метаболизме соединение принимает или отдает электроны в окислительно-восстановительных реакциях. [2] Такие реакции (суммированные в формуле ниже) включают удаление двух атомов водорода из реагента (R) в форме иона гидрида (H - ) и протона (H + ). Протон переходит в раствор, в то время как восстановитель RH 2 окисляется и NAD + восстанавливается до NADH путем переноса гидрида на никотинамидное кольцо.

RH 2 + NAD + → NADH + H + + R;

От пары электронов гидрида один электрон передается положительно заряженному азоту никотинамидного кольца NAD + , а второй атом водорода передается атому углерода C4 напротив этого азота. Середина потенциал от NAD + / NADH окислительно - восстановительной пары -0.32  вольт , что делает NADH сильного сокращения агента. [3] Реакция легко обратима, когда НАДН восстанавливает другую молекулу и повторно окисляется до НАД + . Это означает, что кофермент может непрерывно переключаться между формами NAD + и NADH без потребления. [1]

По внешнему виду все формы этого кофермента представляют собой белые аморфные порошки, гигроскопичные и хорошо растворимые в воде. [4] Твердые вещества стабильны при хранении в сухом и темном месте. Растворы НАД + бесцветны и стабильны около недели при 4  ° C и нейтральном pH , но быстро разлагаются в кислотах или щелочах. При разложении они образуют продукты, являющиеся ингибиторами ферментов . [5]

УФ- спектры поглощения НАД + и НАДН.

И НАД +, и НАДН сильно поглощают ультрафиолетовый свет из-за аденина. Например, пиковое поглощение НАД + находится на длине волны 259  нанометров (нм) с коэффициентом экстинкции 16 900  М -1 см -1 . НАДН также поглощает на более высоких длинах волн, со вторым пиком УФ-поглощения при 339 нм с коэффициентом экстинкции 6220 М -1 см -1 . [6] Эта разница в спектрах поглощения ультрафиолетамежду окисленной и восстановленной формами коферментов на более высоких длинах волн упрощает измерение превращения одного в другой в ферментных анализах  - путем измерения количества УФ-поглощения при 340 нм с помощью спектрофотометра . [6]

НАД + и НАДН также различаются по своей флуоресценции . НАДН в растворе имеет пик излучения при 340 нм и время жизни флуоресценции 0,4  наносекунды , в то время как окисленная форма кофермента не флуоресцирует. [7] Свойства сигнала флуоресценции изменяются, когда НАДН связывается с белками, поэтому эти изменения можно использовать для измерения констант диссоциации , которые полезны при изучении кинетики ферментов . [7] [8] Эти изменения флуоресценции также используются для измерения изменений окислительно-восстановительного состояния живых клеток с помощью флуоресцентной микроскопии . [9]

Концентрация и состояние в ячейках [ править ]

В печени крысы общее количество НАД + и НАДН составляет примерно 1  мкмоль на грамм сырого веса, что примерно в 10 раз превышает концентрацию НАДФ + и НАДФН в тех же клетках. [10] Фактическую концентрацию НАД + в клеточном цитозоле труднее измерить, по недавним оценкам в клетках животных он составляет около 0,3  мМ , [11] [12] и приблизительно от 1,0 до 2,0 мМ в дрожжах . [13] Однако более 80% флуоресценции НАДН в митохондриях происходит из связанной формы, поэтому концентрация в растворе намного ниже. [14]

Концентрации НАД + наиболее высоки в митохондриях, составляя от 40% до 70% от общего клеточного НАД + . [15] НАД + в цитозоле переносится в митохондрии с помощью специфического мембранного транспортного белка , поскольку кофермент не может диффундировать через мембраны. [16] В одном обзоре утверждалось, что внутриклеточный период полужизни НАД + составляет 1-2 часа, [17] в то время как другой обзор дал разные оценки в зависимости от компартмента: внутриклеточный 1-4 часа, цитоплазматический 2 часа и митохондриальный 4. -6 часов. [18]

Баланс между окисленной и восстановленной формами никотинамидадениндинуклеотида называется соотношением НАД + / НАДН. Это соотношение является важным компонентом того, что называется окислительно-восстановительным состоянием клетки, измерением, которое отражает как метаболическую активность, так и здоровье клеток. [19] Эффекты соотношения НАД + / НАДН являются сложными, контролируя активность нескольких ключевых ферментов, включая глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу и пируватдегидрогеназу . В здоровых тканях млекопитающих оценка соотношения между свободным НАД + и НАДН в цитоплазме обычно составляет около 700: 1; соотношение, таким образом, благоприятно для окислительных реакций. [20][21] Отношение общего НАД + / НАДН намного ниже, с оценками от 3 до 10 у млекопитающих. [22] Напротив,соотношение НАДФ + / НАДФН обычно составляет около 0,005, поэтому НАДФН является доминирующей формой этого кофермента. [23] Эти разные соотношения являются ключевыми для различных метаболических ролей НАДН и НАДФН.

Биосинтез [ править ]

НАД + синтезируется двумя путями метаболизма. Он вырабатывается либо путем de novo из аминокислот, либо путем рециркуляции предварительно сформированных компонентов, таких как никотинамид, обратно в NAD + . Хотя большинство тканей у млекопитающих синтезируют НАД + путем спасения, гораздо больше de novo синтеза происходит в печени из триптофана, а в почках и макрофагах из никотиновой кислоты . [24]

De novo production [ править ]

Некоторые метаболические пути, которые синтезируют и потребляют НАД + у позвоночных . Аббревиатуры определены в тексте.

Большинство организмов синтезируют НАД + из простых компонентов. [2] Конкретный набор реакций отличается у разных организмов, но общей чертой является образование хинолиновой кислоты (QA) из аминокислоты - триптофана (Trp) у животных и некоторых бактерий или аспарагиновой кислоты (Asp) у некоторых бактерий. и растения. [25] [26] Хинолиновая кислота превращается в мононуклеотид никотиновой кислоты (NaMN) путем переноса фрагмента фосфорибозы. Затем аденилатный фрагмент переносится с образованием адениндинуклеотида никотиновой кислоты (NaAD). Наконец, фрагмент никотиновой кислоты в NaAD амидирован с фрагментом никотинамида (Nam), образуя никотинамид-адениндинуклеотид.[2]

На следующем этапе часть НАД + превращается в НАДФ + с помощью киназы НАД + , которая фосфорилирует НАД + . [27] У большинства организмов этот фермент использует АТФ в качестве источника фосфатной группы, хотя некоторые бактерии, такие как Mycobacterium tuberculosis и гипертермофильный архей Pyrococcus horikoshii , используют неорганический полифосфат в качестве альтернативного донора фосфорилов. [28] [29]

В путях спасения используются три прекурсора НАД + .

Пути спасения [ править ]

Несмотря на наличие пути de novo , спасательные реакции важны у людей; отсутствие ниацина в рационе вызывает дефицит витамина болезни пеллагры . [30] Эта высокая потребность в НАД + является результатом постоянного потребления кофермента в таких реакциях, как посттрансляционные модификации, поскольку циклическое переключение НАД + между окисленной и восстановленной формами в окислительно-восстановительных реакциях не изменяет общие уровни кофермента. [2] Основным источником НАД + у млекопитающих является спасательный путь, который перерабатывает никотинамид, продуцируемый ферментами, использующими НАД + .[31] Первым этапом и ферментом, ограничивающим скорость в пути спасения, является никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT), которая продуцирует никотинамидмононуклеотид (NMN). [31] NMN является непосредственным предшественником NAD + в пути спасения. [32]

Помимо сборки NAD + de novo из простых предшественников аминокислот, клетки также спасают предварительно сформированные соединения, содержащие пиридиновое основание. Три предшественника витаминов, используемые в этих спасательных путях метаболизма, - это никотиновая кислота (NA), никотинамид (Nam) и никотинамид рибозид (NR). [2] Эти соединения могут быть взяты из рациона и называются витамином B 3 или ниацином . Однако эти соединения также производятся внутри клеток и при переваривании клеточного НАД + . Некоторые из ферментов, участвующих в этих путях спасения, по-видимому, сконцентрированы в ядре клетки , что может компенсировать высокий уровень реакций, потребляющих НАД +.в этой органелле . [33] Имеются сообщения о том, что клетки млекопитающих могут поглощать внеклеточный НАД + из своего окружения [34], а никотинамид и никотинамид рибозид могут абсорбироваться из кишечника. [35]

Пути спасения, используемые у микроорганизмов, отличаются от таковых у млекопитающих . [36] Некоторые патогены, такие как дрожжи Candida glabrata и бактерии Haemophilus influenzae, являются ауксотрофами НАД +  - они не могут синтезировать НАД +,  но обладают путями спасения и, таким образом, зависят от внешних источников НАД + или его предшественников. [37] [38] Еще более удивительным является внутриклеточный патоген Chlamydia trachomatis , в котором отсутствуют распознаваемые кандидаты для каких-либо генов, участвующих в биосинтезе или восстановлении как НАД +, так и НАДФ. + , и должен получить эти коферменты от своего хозяина . [39]

Функции [ править ]

Укладка россмана в части лактатдегидрогеназы от Cryptosporidium parvum , показывая NAD + в красных, бета - листов в желтый цвет, и альфа - спиралей в фиолетовый цвет. [40]

Никотинамидадениндинуклеотид играет несколько важных ролей в метаболизме . Он действует как кофермент в окислительно-восстановительных реакциях, как донор фрагментов АДФ-рибозы в реакциях АДФ-рибозилирования , как предшественник второй молекулы- мессенджера циклической АДФ-рибозы , а также как субстрат для бактериальных ДНК-лигаз и группы ферментов, называемых сиртуинами, которые используют НАД + для удаления ацетильных групп из белков. В дополнение к этим метаболическим функциям NAD + появляется как адениновый нуклеотид, который может высвобождаться из клеток спонтанно и с помощью регулируемых механизмов,[41] [42] и поэтому могут выполнять важные внеклеточные роли. [42]

Связывание NAD оксидоредуктазой [ править ]

Дополнительная информация: структура белка и оксидоредуктаза

Основная роль НАД + в метаболизме - это перенос электронов от одной молекулы к другой. Реакции этого типа катализируются большой группой ферментов, называемых оксидоредуктазами . Правильные имена для этих ферментов содержат имена обоих своих субстратов: например , НАДН-убихинон оксидоредуктазы катализирует окисление NADH по кофермента Q . [43] Однако эти ферменты также называют дегидрогеназами или редуктазами , причем НАДН-убихинон оксидоредуктаза обычно называется НАДН-дегидрогеназой или иногда коэнзим Q-редуктазой . [44]

Существует множество различных суперсемейств ферментов, которые связывают НАД + / НАДН. Одно из наиболее распространенных суперсемейств включает структурный мотив, известный как складка Россмана . [45] [46] Мотив назван в честь Майкла Россманна, который был первым ученым, заметившим, насколько распространена эта структура в нуклеотид-связывающих белках. [47]

Пример NAD-связывающего бактериального фермента, участвующего в метаболизме аминокислот , который не имеет складки Россмана, обнаружен у Pseudomonas syringae pv. помидор ( PDB : 2CWH ; InterPro :  IPR003767 ). [48]

На этой диаграмме акцептор гидрида углерода C4 показан вверху. Когда никотинамидное кольцо лежит в плоскости страницы с карбоксиамидом справа, как показано, донор гидрида находится либо «выше», либо «ниже» плоскости страницы. Если «верхний» перенос гидрида относится к классу A, если «нижний» перенос гидрида относится к классу B. [49]

При связывании с активным центром оксидоредуктазы никотинамидное кольцо кофермента располагается так, что оно может принимать гидрид от другого субстрата. В зависимости от фермента донор гидрида располагается «выше» или «ниже» плоскости плоского углерода C4, как показано на рисунке. Оксидоредуктазы класса А переносят атом сверху; Ферменты класса B переносят его снизу. Поскольку углерод C4, который принимает водород, является прохиральным , его можно использовать в кинетике ферментов для получения информации о механизме действия фермента. Это делается путем смешивания фермента с субстратом, в котором атомы водорода замещены атомами дейтерия , так что фермент будет снижать НАД +.путем переноса дейтерия, а не водорода. В этом случае фермент может продуцировать один из двух стереоизомеров НАДН. [49]

Несмотря на сходство в том, как белки связывают два кофермента, ферменты почти всегда демонстрируют высокий уровень специфичности либо к НАД +, либо к НАДФ + . [50] Эта специфичность отражает различные метаболические роли соответствующих коферментов и является результатом различных наборов аминокислотных остатков в двух типах кофермент-связывающих карманов. Например, в активном центре НАДФ-зависимых ферментов ионная связь образуется между основной боковой цепью аминокислоты и кислой фосфатной группой НАДФ + . Напротив, в НАД-зависимых ферментах заряд в этом кармане меняется на противоположный, предотвращая НАДФ +от переплета. Однако есть несколько исключений из этого общего правила, и такие ферменты, как альдозоредуктаза , глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и метилентетрагидрофолатредуктаза, могут использовать оба кофермента у некоторых видов. [51]

Роль в окислительно-восстановительном метаболизме [ править ]

Упрощенная схема окислительно-восстановительного метаболизма , показывающая, как НАД + и НАДН связывают цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование .
Дополнительная информация: клеточное дыхание и окислительное фосфорилирование

Окислительно-восстановительные реакции, катализируемые оксидоредуктазами, жизненно важны для всех звеньев метаболизма, но одна особенно важная функция этих реакций - позволить питательным веществам разблокировать энергию, хранящуюся в относительно слабой двойной связи кислорода. [52] Здесь окисляются восстановленные соединения, такие как глюкоза и жирные кислоты , тем самым высвобождая химическую энергию O 2 . В этом процессе НАД + восстанавливается до НАДН как часть бета-окисления , гликолиза и цикла лимонной кислоты . У эукариот электроны, переносимые НАДН, который вырабатывается в цитоплазме , переносятся вмитохондрии (для уменьшения митохондриального НАД + ) митохондриальными шаттлами , такими как шаттл малат-аспартат . [53] Митохондриальный НАДН, в свою очередь, окисляется цепью переноса электронов , которая перекачивает протоны через мембрану и генерирует АТФ путем окислительного фосфорилирования . [54] Эти челночные системы также выполняют ту же транспортную функцию в хлоропластах . [55]

Поскольку в этих связанных наборах реакций используются как окисленная, так и восстановленная формы никотинамидадениндинуклеотида, клетка поддерживает значительные концентрации как NAD +, так и NADH, при высоком соотношении NAD + / NADH, позволяющем этому коферменту действовать как окислитель, так и восстановитель. [56] Напротив, основная функция НАДФН - это восстанавливающий агент анаболизма , причем этот кофермент участвует в таких путях, как синтез жирных кислот и фотосинтез . Поскольку НАДФН необходим для запуска окислительно-восстановительных реакций в качестве сильного восстановителя, соотношение НАДФ + / НАДФН поддерживается на очень низком уровне. [56]

Хотя он важен для катаболизма, NADH также используется в анаболических реакциях, таких как глюконеогенез . [57] Потребность в НАДН в анаболизме создает проблему для прокариот, растущих на питательных веществах, выделяющих лишь небольшое количество энергии. Например, нитрифицирующие бактерии, такие как Nitrobacter, окисляют нитрит до нитрата, который выделяет достаточно энергии для перекачки протонов и выработки АТФ, но недостаточно для прямого производства НАДН. [58] Поскольку НАДН по-прежнему необходим для анаболических реакций, эти бактерии используют нитрит-оксидоредуктазу для создания достаточной протонно-движущей силы, чтобы запустить часть цепи переноса электронов в обратном направлении, генерируя НАДН. [59]

Не-редокс-роли [ править ]

Кофермент НАД + также расходуется в реакциях переноса АДФ-рибозы. Например, ферменты, называемые АДФ-рибозилтрансферазами, добавляют часть АДФ-рибозы этой молекулы к белкам в посттрансляционной модификации, называемой АДФ-рибозилированием . [60] АДФ-рибозилирование включает либо добавление одного фрагмента АДФ-рибозы в моно-АДФ-рибозилирование , либо перенос АДФ-рибозы к белкам в длинных разветвленных цепях, что называется поли (АДФ-рибозилирование) . [61] Моно-АДФ-рибозилирование было впервые идентифицировано как механизм действия группы бактериальных токсинов , в частности токсина холеры., но он также участвует в передаче сигналов нормальными клетками . [62] [63] Поли (АДФ-рибозилирование) осуществляется полимеразами поли (АДФ-рибоза) . [61] [64] Структура поли (АДФ-рибоза) участвует в регуляции нескольких клеточных событий и является наиболее важной в ядре клетки , в таких процессах, как репарация ДНК и поддержание теломер . [64] В дополнение к этим функциям внутри клетки недавно была открыта группа внеклеточных ADP-рибозилтрансфераз, но их функции остаются неясными. [65] NAD +также может быть добавлен к клеточной РНК в виде 5'-концевой модификации. [66]

Строение циклической АДФ-рибозы .

Другая функция этого кофермента в передаче сигналов в клетке - это предшественник циклической АДФ-рибозы , которая продуцируется из НАД + АДФ-рибозилциклазами как часть системы вторичного мессенджера . [67] Эта молекула участвует в передаче сигналов кальция , высвобождая кальций из внутриклеточных запасов. [68] Это достигается путем связывания и открытия класса кальциевых каналов, называемых рианодиновыми рецепторами , которые расположены в мембранах органелл , таких как эндоплазматический ретикулум . [69]

НАД + также потребляется сиртуинами , которые представляют собой НАД-зависимые деацетилазы , такие как Sir2 . [70] Эти ферменты действуют путем переноса ацетильной группы со своего субстратного белка на АДФ-рибозный фрагмент НАД + ; это расщепляет кофермент и высвобождает никотинамид и О-ацетил-АДФ-рибозу. Сиртуины, по-видимому, в основном участвуют в регуляции транскрипции посредством деацетилирования гистонов и изменения структуры нуклеосом . [71]Однако сиртуины также могут деацетилировать негистоновые белки. Эта активность сиртуинов особенно интересна из-за их важности в регуляции старения . [72]

Другие НАД-зависимые ферменты включают бактериальные ДНК-лигазы , которые соединяют два конца ДНК с использованием НАД + в качестве субстрата для передачи аденозинмонофосфатной (АМФ) части 5'-фосфату одного конца ДНК. Затем этот промежуточный продукт подвергается атаке 3'-гидроксильной группой другого конца ДНК, образуя новую фосфодиэфирную связь . [73] Это контрастирует с ДНК-лигазами эукариот , которые используют АТФ для образования промежуточного звена ДНК-АМФ. [74]

Ли и др. обнаружили, что НАД + напрямую регулирует белок-белковые взаимодействия. [75] Они также показывают, что одной из причин возрастного снижения репарации ДНК может быть повышенное связывание белка DBC1 ( удаленного при раке молочной железы 1) с PARP1 (поли [АДФ-рибоза] полимераза 1) в виде уровней NAD +. снижается при старении. [75] Таким образом, модуляция НАД + может защитить от рака, радиации и старения. [75]

Внеклеточные действия NAD + [ править ]

В последние годы NAD + также был признан внеклеточной сигнальной молекулой, участвующей в межклеточной коммуникации. [42] [76] [77] НАД + высвобождается из нейронов в кровеносных сосудах , [41] мочевом пузыре , [41] [78] толстой кишке , [79] [80] из нейросекреторных клеток, [81] и из головного мозга. синаптосомы , [82] и предполагается, что это новый нейротрансмиттер, который передает информацию от нервов.к эффекторным клеткам гладкомышечных органов. [79] [80] В растениях внеклеточный никотинамидадениндинуклеотид индуцирует устойчивость к патогенной инфекции, и был идентифицирован первый внеклеточный рецептор NAD. [83] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить основные механизмы его внеклеточного действия и их важность для здоровья человека и жизненных процессов в других организмах.

Клиническое значение [ править ]

Ферменты, которые производят и используют НАД + и НАДН, важны как для фармакологии, так и для исследования будущих методов лечения заболеваний. [84] При разработке и разработке лекарств НАД + используется тремя способами: в качестве прямой мишени для лекарств, путем разработки ингибиторов или активаторов ферментов на основе его структуры, которые изменяют активность НАД-зависимых ферментов, и путем попытки ингибировать биосинтез НАД +. . [85]

Поскольку раковые клетки используют повышенный гликолиз , и поскольку НАД усиливает гликолиз, никотинамидфосфорибозилтрансфераза (путь спасения НАД) часто усиливается в раковых клетках. [86] [87]

Он был изучен на предмет его потенциального использования в терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . [2] Плацебо-контролируемое клиническое исследование НАДН (которое исключало предшественники НАДН) у людей с болезнью Паркинсона не продемонстрировало какого-либо эффекта. [88]

НАД + также является прямой мишенью для лекарственного препарата изониазид , который используется при лечении туберкулеза , инфекции, вызываемой Mycobacterium tuberculosis . Изониазид является пролекарством, и, попав в бактерии, он активируется ферментом пероксидазой , который окисляет соединение до свободнорадикальной формы. [89] Этот радикал затем реагирует с NADH, для получения аддуктов , которые являются очень эффективными ингибиторами ферментов еноили-ацил - редуктаза белок - носителя , [90] и дигидрофолатредуктаза . [91]

Поскольку большое количество оксидоредуктаз используют NAD + и NADH в качестве субстратов и связывают их с помощью высококонсервативного структурного мотива, идея о том, что ингибиторы на основе NAD + могут быть специфичными для одного фермента, является неожиданной. [92] Однако это возможно: например, ингибиторы на основе соединений микофеноловой кислоты и тиазофурина ингибируют дегидрогеназу IMP в сайте связывания NAD + . Из-за важности этого фермента в метаболизме пуринов эти соединения могут быть полезны в качестве противораковых, противовирусных или иммунодепрессивных препаратов . [92] [93]Другие препараты не являются ингибиторами ферментов, а вместо этого активируют ферменты, участвующие в метаболизме НАД + . Сиртуины являются особенно интересной мишенью для таких лекарств, поскольку активация этих НАД-зависимых деацетилаз продлевает продолжительность жизни в некоторых моделях животных. [94] Такие соединения, как ресвератрол, увеличивают активность этих ферментов, что может иметь важное значение для их способности замедлять старение как у позвоночных [95], так и у беспозвоночных модельных организмов . [96] [97] В одном эксперименте мыши, получавшие НАД в течение одной недели, улучшили ядерно-митохрондриальную связь. [98]

Из-за различий в метаболических путях биосинтеза НАД + между организмами, например между бактериями и людьми, эта область метаболизма является многообещающей областью для разработки новых антибиотиков . [99] [100] Например, фермент никотинамидаза , который превращает никотинамид в никотиновую кислоту, является мишенью для разработки лекарств, поскольку этот фермент отсутствует у людей, но присутствует в дрожжах и бактериях. [36]

В бактериологии НАД, иногда называемый фактором V, используется в качестве добавки к питательной среде для некоторых привередливых бактерий. [101]

История [ править ]

Артур Харден , один из первооткрывателей NAD
Дополнительная информация: История биохимии.

Коэнзим NAD + был впервые открыт британскими биохимиками Артуром Харденом и Уильямом Джоном Янгом в 1906 году. [102] Они заметили, что добавление вареного и профильтрованного дрожжевого экстракта значительно ускоряет спиртовое брожение в некипяченых дрожжевых экстрактах. Они назвали неопознанный фактор, ответственный за этот эффект, коферментом . После долгой и сложной очистки от дрожжевых экстрактов этот термостабильный фактор был идентифицирован Гансом фон Эйлер-Хелпином как нуклеотидный фосфат сахара . [103] В 1936 году немецкий ученыйОтто Генрих Варбург показал функцию нуклеотидного кофермента в переносе гидрида и идентифицировал никотинамидную часть как место окислительно-восстановительных реакций. [104]

Витаминные предшественники НАД + были впервые идентифицированы в 1938 году, когда Конрад Эльвехджем показал, что печень обладает активностью «против черного языка» в форме никотинамида. [105] Затем, в 1939 году, он представил первые убедительные доказательства того, что ниацин используется для синтеза NAD + . [106] В начале 1940-х годов Артур Корнберг первым обнаружил фермент в пути биосинтеза. [107] В 1949 году американские биохимики Моррис Фридкин и Альберт Л. Ленингер доказали, что НАДН связывает метаболические пути, такие как цикл лимонной кислоты, с синтезом АТФ при окислительном фосфорилировании.[108] В 1958 году Джек Прейсс и Филип Хэндлер открыли промежуточные продукты и ферменты, участвующие в биосинтезе НАД + ; [109] [110] Спасательный синтез из никотиновой кислоты называется путем Прейсс-Хэндлера. В 2004 году Чарльз Бреннер и его сотрудники открылипуть никотинамид-рибозидкиназы к НАД + . [111]

Не-окислительно-восстановительная роль НАД (Ф) была обнаружена позже. [1] Первым, что было идентифицировано, было использование NAD + в качестве донора ADP-рибозы в реакциях ADP-рибозилирования, наблюдавшихся в начале 1960-х годов. [112] Исследования, проведенные в 1980-х и 1990-х годах, выявили активность метаболитов НАД + и НАДФ + в передаче сигналов в клетке, например действие циклической АДФ-рибозы , которое было обнаружено в 1987 году. [113]

Метаболизм оставался областью интенсивных исследований в 21 веке, интерес к которым возрос после открытия в 2000 году НАД + -зависимых протеин-деацетилаз, называемых сиртуинами , Шин-ичиро Имаи и его коллегами в лаборатории Леонарда П. Гуаренте . [114] В 2009 году Имаи предложил гипотезу «NAD World», согласно которой ключевыми регуляторами старения и долголетия у млекопитающих являются сиртуин 1 и первичный синтезирующий NAD + фермент никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT). [115] В 2016 году Имаи расширил свою гипотезу до «NAD World 2.0», который постулирует, что внеклеточный NAMPT из жировой ткани.поддерживает НАД + в гипоталамусе (центр управления) в сочетании с миокинами из клеток скелетных мышц . [116]

См. Также [ править ]

  • Ферментный катализ
  • Список оксидоредуктаз

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Pollak N, Dölle C, Ziegler M (2007). «Способность восстанавливать: пиридиновые нуклеотиды - небольшие молекулы с множеством функций» . Biochem. Дж . 402 (2): 205–18. DOI : 10.1042 / BJ20061638 . PMC  1798440 . PMID  17295611 .
  2. ^ Б с д е е Беленький P, Bogan KL, Бреннер C (2007). « Метаболизм НАД + в здоровье и болезни» (PDF) . Trends Biochem. Sci . 32 (1): 12–9. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.11.006 . PMID 17161604 . Архивировано из оригинального (PDF) 4 июля 2009 года . Проверено 23 декабря 2007 года .  
  3. ^ Unden G, Bongaerts J (1997). «Альтернативные дыхательные пути Escherichia coli : энергетика и регуляция транскрипции в ответ на акцепторы электронов». Биохим. Биофиз. Acta . 1320 (3): 217–34. DOI : 10.1016 / S0005-2728 (97) 00034-0 . PMID 9230919 . 
  4. ^ Windholz Марта (1983). Индекс Мерк: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов (10-е изд.). Рэуэй, штат Нью-Джерси, США: Merck. п. 909 . ISBN 978-0-911910-27-8.
  5. ^ Бильманн JF, Lapinte C, Haid E, G Вайман (1979). «Структура ингибитора лактатдегидрогеназы, полученного из кофермента». Биохимия . 18 (7): 1212–7. DOI : 10.1021 / bi00574a015 . PMID 218616 . 
  6. ^ a b Доусон, Р. Бен (1985). Данные для биохимических исследований (3-е изд.). Оксфорд: Clarendon Press. п. 122. ISBN 978-0-19-855358-8.
  7. ^ a b Лакович JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML (1992). «Визуализация времени жизни флуоресценции свободного и связанного с белком НАДН» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 89 (4): 1271–5. Bibcode : 1992PNAS ... 89.1271L . DOI : 10.1073 / pnas.89.4.1271 . PMC 48431 . PMID 1741380 .  
  8. ^ Джеймсон DM, Томас V, Чжоу DM (1989). «Исследования флуоресценции с временным разрешением NADH, связанного с митохондриальной малатдегидрогеназой». Биохим. Биофиз. Acta . 994 (2): 187–90. DOI : 10.1016 / 0167-4838 (89) 90159-3 . PMID 2910350 . 
  9. ^ Касимова М.Р., Grigiene Дж, Краб К, Хагедорн РН, Флайвберг Н, Андерсен ПЭ, Меллер И. М. (2006). «Концентрация свободного НАДН сохраняется постоянной в митохондриях растений при различных метаболических условиях» . Растительная клетка . 18 (3): 688–98. DOI : 10.1105 / tpc.105.039354 . PMC 1383643 . PMID 16461578 .  
  10. ^ Reiss PD, Zuurendonk PF, Вич RL (1984). «Измерение тканевого пурина, пиримидина и других нуклеотидов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с радиальным сжатием». Анальный. Biochem . 140 (1): 162–71. DOI : 10.1016 / 0003-2697 (84) 90148-9 . PMID 6486402 . 
  11. ^ Ямада К, Хара Н, Шибата Т, осаго Н, Цутия М (2006). «Одновременное измерение никотинамидадениндинуклеотида и родственных соединений с помощью тандемной масс-спектрометрии жидкостной хроматографии / электрораспылительной ионизации». Анальный. Biochem . 352 (2): 282–5. DOI : 10.1016 / j.ab.2006.02.017 . PMID 16574057 . 
  12. ↑ Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA (2007). « Уровни NAD + в митохондриях, чувствительных к питательным веществам, определяют выживаемость клеток» . Cell . 130 (6): 1095–107. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.07.035 . PMC 3366687 . PMID 17889652 .  
  13. ^ Беленький P, Racette FG, Bogan KL, МакКлюр JM, Smith JS, Brenner C (2007). «Никотинамид рибозид способствует подавлению Sir2 и увеличивает продолжительность жизни через пути Nrk и Urh1 / Pnp1 / Meu1 к NAD + ». Cell . 129 (3): 473–84. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.03.024 . PMID 17482543 . S2CID 4661723 .  
  14. Перейти ↑ Blinova K, Carroll S, Bose S, Smirnov AV, Harvey JJ, Knutson JR, Balaban RS (2005). «Распределение времени жизни митохондриальной флуоресценции NADH: стационарная кинетика матричных взаимодействий NADH». Биохимия . 44 (7): 2585–94. DOI : 10.1021 / bi0485124 . PMID 15709771 . 
  15. ^ Хопп А, Грютер Р, Хоттигер МО (2019). «Регуляция метаболизма глюкозы с помощью NAD + и ADP-рибозилирования» . Ячейки . 8 (8): 890. DOI : 10,3390 / cells8080890 . PMC 6721828 . PMID 31412683 .  
  16. ^ Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Пальмиери F (2006). «Идентификация митохондриального транспортера NAD + в Saccharomyces cerevisiae » . J. Biol. Chem . 281 (3): 1524–31. DOI : 10.1074 / jbc.M510425200 . PMID 16291748 . 
  17. ^ Srivastava S (2016). «Новые терапевтические роли метаболизма НАД (+) при митохондриальных и возрастных нарушениях» . Клиническая и трансляционная медицина . 5 (1): 25. DOI : 10,1186 / s40169-016-0104-7 . PMC 4963347 . PMID 27465020 .  
  18. ↑ Zhang N, Sauve AA (2018). «Регулирующие эффекты метаболических путей НАД + на активность сиртуинов». Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 154 : 71–104. DOI : 10.1016 / bs.pmbts.2017.11.012 . ISBN 9780128122617. PMID  29413178 .
  19. ^ Schafer FQ, Buettner GR (2001). «Редокс-среда клетки с точки зрения окислительно-восстановительного состояния пары дисульфид / глутатион глутатиона». Free Radic Biol Med . 30 (11): 1191–212. DOI : 10.1016 / S0891-5849 (01) 00480-4 . PMID 11368918 . 
  20. Перейти ↑ Williamson DH, Lund P, Krebs HA (1967). «Редокс-состояние свободного никотинамид-адениндинуклеотида в цитоплазме и митохондриях печени крысы» . Biochem. Дж . 103 (2): 514–27. DOI : 10.1042 / bj1030514 . PMC 1270436 . PMID 4291787 .  
  21. Перейти ↑ Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). «Регулирование корепрессорной функции ядерным НАДН». Наука . 295 (5561): 1895–7. DOI : 10.1126 / science.1069300 . PMID 11847309 . S2CID 31268989 .  
  22. ↑ Lin SJ, Guarente L (апрель 2003 г.). «Никотинамидадениндинуклеотид, метаболический регулятор транскрипции, долголетия и болезней». Curr. Мнение. Cell Biol . 15 (2): 241–6. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (03) 00006-1 . PMID 12648681 . 
  23. ^ Вич RL, Эгглстон Л.В., Кребс HA (1969). «Редокс-состояние свободного никотинамид-адениндинуклеотидфосфата в цитоплазме печени крысы» . Biochem. Дж . 115 (4): 609–19. DOI : 10.1042 / bj1150609a . PMC 1185185 . PMID 4391039 .  
  24. ^ Макреинолдс М.Р., Chellappa К, Баур JA (2020). «Возрастное снижение НАД +» . Экспериментальная геронтология . 134 : 110888. DOI : 10.1016 / j.exger.2020.110888 . PMC 7442590 . PMID 32097708 .  
  25. ^ Като A, Uenohara K, M Акита, Hashimoto T (2006). «Первые шаги в биосинтезе НАД в Arabidopsis начинаются с аспартата и встречаются в пластиде» . Plant Physiol . 141 (3): 851–7. DOI : 10.1104 / pp.106.081091 . PMC 1489895 . PMID 16698895 .  
  26. ↑ Foster JW, Moat AG (1 марта 1980 г.). «Биосинтез никотинамидадениндинуклеотида и метаболизм пиридинового нуклеотидного цикла в микробных системах» . Microbiol. Ред . 44 (1): 83–105. DOI : 10.1128 / MMBR.44.1.83-105.1980 . PMC 373235 . PMID 6997723 .  
  27. ^ Магни G, Orsomando G, Рафаэлли N (2006). «Структурные и функциональные свойства НАД киназы, ключевого фермента в биосинтезе НАДФ». Миниобзоры по медицинской химии . 6 (7): 739–46. DOI : 10.2174 / 138955706777698688 . PMID 16842123 . 
  28. ^ Сакураба Н, R Каваками, Ohshima Т (2005). «Первая архейная неорганическая полифосфат / АТФ-зависимая NAD-киназа из гипертермофильных архей Pyrococcus horikoshii: клонирование, экспрессия и характеристика» . Appl. Environ. Microbiol . 71 (8): 4352–8. DOI : 10,1128 / AEM.71.8.4352-4358.2005 . PMC 1183369 . PMID 16085824 .  
  29. ^ Рафаэлли N, Finaurini л, Маццол Ж, Пуччи л, Sorci л, Amici А, Магните G (2004). «Характеристика NAD-киназы Mycobacterium tuberculosis: функциональный анализ полноразмерного фермента с помощью сайт-направленного мутагенеза». Биохимия . 43 (23): 7610–7. DOI : 10.1021 / bi049650w . PMID 15182203 . 
  30. ^ Хендерсон LM (1983). «Ниацин». Анну. Rev. Nutr . 3 : 289–307. DOI : 10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445 . PMID 6357238 . 
  31. ^ a b Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (2018). «Терапевтический потенциал молекул, повышающих НАД: доказательства in vivo» . Клеточный метаболизм . 27 (3): 529–547. DOI : 10.1016 / j.cmet.2018.02.011 . PMC 6342515 . PMID 29514064 .  
  32. ^ "Что такое NMN?" . www.nmn.com . Проверено 8 января 2021 года .
  33. ^ Андерсон RM, Биттерман KJ, Вуд JG, Медведик O, Коэн H, Лин SS, Манчестер JK, Гордон JI, Синклер DA (2002). «Манипуляция ядерным спасательным путем НАД + задерживает старение без изменения стабильных уровней НАД + » . J. Biol. Chem . 277 (21): 18881–90. DOI : 10.1074 / jbc.M111773200 . PMID 11884393 . 
  34. ^ Биллингтон RA, Travelli C, Геркуланум E, Галли U, Roman CB, Grolla AA, Canonico PL, Condorelli F, Genazzani AA (2008). «Характеристика поглощения НАД в клетках млекопитающих» . J. Biol. Chem . 283 (10): 6367–74. DOI : 10.1074 / jbc.M706204200 . PMID 18180302 . 
  35. ^ Траммелл С. А., Шмидт М.С., Weidemann BJ, Редпат Р, Р Jaksch, Деллинджер RW, Ли Z, Абель ЭД, Migaud М, Бреннер С (2016). «Никотинамид рибозид уникально и перорально биодоступен для мышей и людей» . Nature Communications . 7 : 12948. Bibcode : 2016NatCo ... 712948T . DOI : 10.1038 / ncomms12948 . PMC 5062546 . PMID 27721479 .  
  36. ^ a b Ронгво А, Андрис Ф, Ван Гул Ф, Лео О (2003). «Реконструкция метаболизма НАД эукариот». BioEssays . 25 (7): 683–90. DOI : 10.1002 / bies.10297 . PMID 12815723 . 
  37. Перейти ↑ Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP (2007). «Ассимиляция предшественников НАД + у Candida glabrata » . Мол. Microbiol . 66 (1): 14–25. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2007.05886.x . PMID 17725566 . S2CID 22282128 .  
  38. ^ Reidl Дж, Schlör S, Крайсс А, Шмидт-Brauns Дж, Кеммера G, Soleva Е (2000). «Использование НАДФ и НАД при Haemophilus influenzae ». Мол. Microbiol . 35 (6): 1573–81. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.2000.01829.x . PMID 10760156 . S2CID 29776509 .  
  39. ^ Гердес SY, Scholle MD, D'Souza M, Bernal A, Baev MV, Farrell M, Kurnasov OV, Daugherty MD, Mseeh F, Polanuyer BM, Campbell JW, Anantha S, Shatalin KY, Chowdhury SA, Fonstein MY, Osterman AL (2002). «От генетического следа до мишеней противомикробных препаратов: примеры путей биосинтеза кофакторов» . J. Bacteriol . 184 (16): 4555–72. DOI : 10.1128 / JB.184.16.4555-4572.2002 . PMC 135229 . PMID 12142426 .  
  40. ^ Сенькович O, Скорость H, Григорян А и др. (2005). «Кристаллизация трех ключевых гликолитических ферментов условно-патогенного микроорганизма Cryptosporidium parvum ». Биохим. Биофиз. Acta . 1750 (2): 166–72. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2005.04.009 . PMID 15953771 . 
  41. ^ a b c Смит Л.М., Бобалова Дж., Мендоза М.Г., Лью С., Мутафова-Ямболиева В.Н. (2004). «Высвобождение бета-никотинамидадениндинуклеотида при стимуляции постганглионарных нервных окончаний в кровеносных сосудах и мочевом пузыре» . J Biol Chem . 279 (47): 48893–903. DOI : 10.1074 / jbc.M407266200 . PMID 15364945 . 
  42. ^ a b c Биллингтон Р.А., Бруззон С., Де Флора А., Дженаццани А.А., Кох-Нолте Ф., Зиглер М., Зокки Е. (2006). «Новые функции внеклеточных пиридиновых нуклеотидов» . Мол. Med . 12 (11–12): 324–7. DOI : 10,2119 / 2006-00075.Billington . PMC 1829198 . PMID 17380199 .  
  43. ^ «Номенклатура ферментов, Рекомендации по названиям ферментов от Номенклатурного комитета Международного союза биохимии и молекулярной биологии» . Архивировано из оригинала 5 декабря 2007 года . Проверено 6 декабря 2007 года .
  44. ^ "Обзор ENZYME в NiceZyme: EC 1.6.5.3" . Expasy . Проверено 16 декабря 2007 года .
  45. ^ Hanukoglu I (2015). «Proteopedia: Rossmann fold: бета-альфа-бета складка на сайтах связывания динуклеотидов» . Биохим Мол Биол Образов . 43 (3): 206–209. DOI : 10.1002 / bmb.20849 . PMID 25704928 . S2CID 11857160 .  
  46. ^ Lesk AM (1995). «НАД-связывающие домены дегидрогеназ». Curr. Мнение. Struct. Биол . 5 (6): 775–83. DOI : 10.1016 / 0959-440X (95) 80010-7 . PMID 8749365 . 
  47. Перейти ↑ Rao ST, Rossmann MG (1973). «Сравнение супервторичных структур в белках». J Mol Biol . 76 (2): 241–56. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (73) 90388-4 . PMID 4737475 . 
  48. ↑ Goto M, Muramatsu H, Mihara H, Kurihara T, Esaki N, Omi R, Miyahara I, Hirotsu K (2005). «Кристаллические структуры Delta1-пиперидин-2-карбоксилат / Delta1-пирролин-2-карбоксилатредуктазы, принадлежащие к новому семейству NAD (P) H-зависимых оксидоредуктаз: конформационные изменения, распознавание субстрата и стереохимия реакции» . J. Biol. Chem . 280 (49): 40875–84. DOI : 10.1074 / jbc.M507399200 . PMID 16192274 . 
  49. ^ a b Bellamacina CR (1 сентября 1996 г.). «Никотинамид-динуклеотид-связывающий мотив: сравнение нуклеотид-связывающих белков». FASEB J . 10 (11): 1257–69. DOI : 10.1096 / fasebj.10.11.8836039 . PMID 8836039 . 
  50. ^ Carugo О, Р Argos (1997). «НАДФ-зависимые ферменты. I: консервативная стереохимия связывания кофактора». Белки . 28 (1): 10–28. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0134 (199705) 28: 1 <10 :: AID-PROT2> 3.0.CO; 2-N . PMID 9144787 . 
  51. ^ Vickers TJ, Orsomando G, де ла Гарса RD, Скотт Д. Кан SO, Hanson AD, Beverley SM (2006). «Биохимический и генетический анализ метилентетрагидрофолатредуктазы в метаболизме и вирулентности Leishmania» . J. Biol. Chem . 281 (50): 38150–8. DOI : 10.1074 / jbc.M608387200 . PMID 17032644 . 
  52. ^ Шмидт-Рор K (2020). «Кислород - это высокоэнергетическая молекула, питающая сложную многоклеточную жизнь: фундаментальные поправки к традиционной биоэнергетике» . САУ Омега . 5 (5): 2221–2233. DOI : 10.1021 / acsomega.9b03352 . PMC 7016920 . PMID 32064383 .   
  53. ^ Беккер Б.М., Overkamp КМ, Кеттер Р, Luttik М.А., Пронок JT (2001). «Стехиометрия и компартментация метаболизма НАДН в Saccharomyces cerevisiae » . FEMS Microbiol. Ред . 25 (1): 15–37. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2001.tb00570.x . PMID 11152939 . 
  54. ^ Богатый PR (2003). «Молекулярный аппарат дыхательной цепи Кейлина» (PDF) . Biochem. Soc. Пер . 31 (Pt 6): 1095–105. DOI : 10.1042 / BST0311095 . PMID 14641005 . S2CID 32361233 .   
  55. ^ Heineke Д, Riens В, Grosse Н, Р Hoferichter, Питер U, Флюгге пользовательский интерфейс, Хельдт HW (1991). «Редокс-перенос через внутреннюю мембрану оболочки хлоропласта» . Plant Physiol . 95 (4): 1131–1137. DOI : 10.1104 / pp.95.4.1131 . PMC 1077662 . PMID 16668101 .  
  56. ^ a b Николлс Д.Г. Фергюсон SJ (2002). Биоэнергетика 3 (1-е изд.). Академическая пресса. ISBN 978-0-12-518121-1.
  57. ^ Sistare FD, Haynes RC (15 октября 1985). «Взаимодействие между окислительно-восстановительным потенциалом цитозольных пиридиновых нуклеотидов и глюконеогенезом из лактата / пирувата в изолированных гепатоцитах крысы. Значение для исследований действия гормонов» . J. Biol. Chem . 260 (23): 12748–53. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 38940-8 . PMID 4044607 . 
  58. Перейти ↑ Freitag A, Bock E (1990). «Энергосбережение в Nitrobacter » . Письма о микробиологии FEMS . 66 (1–3): 157–62. DOI : 10.1111 / j.1574-6968.1990.tb03989.x .
  59. ^ Starkenburg SR, цепи PS, Sayavedra-Soto Л.А., Hauser L, Land ML, Larimer FW, Малфатти SA, Klotz MG, Боттомли PJ, Arp DJ, Хикки WJ (2006). «Последовательность генома хемолитоавтотрофной нитритокисляющей бактерии Nitrobacter winogradskyi Nb-255» . Appl. Environ. Microbiol . 72 (3): 2050–63. DOI : 10,1128 / AEM.72.3.2050-2063.2006 . PMC 1393235 . PMID 16517654 .  
  60. Перейти ↑ Ziegler M (2000). «Новые функции давно известной молекулы. Новые роли НАД в клеточной передаче сигналов». Евро. J. Biochem . 267 (6): 1550–64. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2000.01187.x . PMID 10712584 . 
  61. ^ a b Diefenbach J, Bürkle A (2005). «Введение в метаболизм поли (АДФ-рибозы)». Клетка. Мол. Life Sci . 62 (7–8): 721–30. DOI : 10.1007 / s00018-004-4503-3 . PMID 15868397 . 
  62. Перейти ↑ Berger F, Ramírez-Hernández MH, Ziegler M (2004). «Новая жизнь долгожителя: сигнальные функции НАД (П)». Trends Biochem. Sci . 29 (3): 111–8. DOI : 10.1016 / j.tibs.2004.01.007 . PMID 15003268 . 
  63. Перейти ↑ Corda D, Di Girolamo M (2003). «Обзор нового члена Embo: Функциональные аспекты моно-АДФ-рибозилирования белка» . EMBO J . 22 (9): 1953-8. DOI : 10,1093 / emboj / cdg209 . PMC 156081 . PMID 12727863 .  
  64. ^ а б Bürkle A (2005). «Поли (АДФ-рибоза). Наиболее сложный метаболит НАД + » . FEBS Дж . 272 (18): 4576–89. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04864.x . PMID 16156780 . S2CID 22975714 .  
  65. ^ Seman M, S Adriouch, Haag F, Koch-Nolte F (2004). «Экто-АДФ-рибозилтрансферазы (ART): новые участники клеточной коммуникации и передачи сигналов». Curr. Med. Chem . 11 (7): 857–72. DOI : 10.2174 / 0929867043455611 . PMID 15078170 . 
  66. ^ Чен YG, Kowtoniuk WE, Агарвал I, Shen Y, Лю DR (декабрь 2009). «ЖХ / МС анализ клеточной РНК выявляет РНК, связанную с НАД» . Nat Chem Biol . 5 (12): 879–881. DOI : 10.1038 / nchembio.235 . PMC 2842606 . PMID 19820715 .  
  67. ^ Guse АХ (2004). «Биохимия, биология и фармакология циклической аденозиндифосфорибозы (cADPR)». Curr. Med. Chem . 11 (7): 847–55. DOI : 10.2174 / 0929867043455602 . PMID 15078169 . 
  68. ^ Guse АХ (2004). «Регулирование передачи сигналов кальция с помощью второго мессенджера циклической аденозиндифосфорибозы (cADPR)». Curr. Мол. Med . 4 (3): 239–48. DOI : 10.2174 / 1566524043360771 . PMID 15101682 . 
  69. ^ Guse AH (2005). «Функция второго мессенджера и взаимосвязь структура-активность циклической аденозиндифосфорибозы (cADPR)» . FEBS Дж . 272 (18): 4590–7. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04863.x . PMID 16156781 . S2CID 21509962 .  
  70. ^ North BJ, Verdin E (2004). «Сиртуины: Sir2-связанные НАД-зависимые протеиндеацетилазы» . Genome Biol . 5 (5): 224. DOI : 10,1186 / GB-2004-5-5-224 . PMC 416462 . PMID 15128440 .  
  71. ^ Бландер G, Guarente L (2004). «Семейство Sir2 протеин-деацетилаз» (PDF) . Анну. Rev. Biochem . 73 : 417–35. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651 . PMID 15189148 . S2CID 27494475 .   
  72. Перейти ↑ Trapp J, Jung M (2006). «Роль НАД + зависимых гистоновых деацетилаз (сиртуинов) в старении». Curr Drug Targets . 7 (11): 1553–60. DOI : 10,2174 / 1389450110607011553 . PMID 17100594 . 
  73. Перейти ↑ Wilkinson A, Day J, Bowater R (2001). «Бактериальные ДНК-лигазы» . Мол. Microbiol . 40 (6): 1241–8. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.2001.02479.x . PMID 11442824 . S2CID 19909818 .  
  74. ^ Schär Р, Херрмэнн G, G Дейли, Линдаль Т (1997). «Недавно идентифицированная ДНК-лигаза Saccharomyces cerevisiae, участвующая в RAD52-независимой репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Гены и развитие . 11 (15): 1912–24. DOI : 10,1101 / gad.11.15.1912 . PMC 316416 . PMID 9271115 .  
  75. ^ a b c Ли, Цзюнь; Бонковски, Майкл С .; Монио, Себастьян; Чжан, Дапенг; Хаббард, Бэзил П .; Линг, Элвин JY; Rajman, Luis A .; Цинь, Бо; Лу, Женкун; Горбунова, Вера; Aravind, L .; Стигборн, Клеменс; Синклер, Дэвид А. (23 марта 2017 г.). «Консервативный карман связывания NAD, который регулирует белок-белковые взаимодействия во время старения» . Наука . 355 (6331): 1312–1317. Bibcode : 2017Sci ... 355.1312L . DOI : 10.1126 / science.aad8242 . PMC 5456119 . PMID 28336669 .  
  76. ^ Циглера М, Niere М (2004). «НАД + снова на поверхности» . Biochem. Дж . 382 (Pt 3): e5–6. DOI : 10.1042 / BJ20041217 . PMC 1133982 . PMID 15352307 .  
  77. Перейти ↑ Koch-Nolte F, Fischer S, Haag F, Ziegler M (2011). «Отделение NAD + -зависимой сигнализации» . FEBS Lett . 585 (11): 1651–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2011.03.045 . PMID 21443875 . S2CID 4333147 .  
  78. ^ Брин LT, Smyth Л.М., Yamboliev И.А., Mutafova-Yambolieva В.Н. (2006). «Бета-НАД представляет собой новый нуклеотид, высвобождаемый при стимуляции нервных окончаний в мышце детрузора мочевого пузыря человека» (PDF) . Являюсь. J. Physiol. Renal Physiol . 290 (2): F486–95. DOI : 10,1152 / ajprenal.00314.2005 . PMID 16189287 . S2CID 11400206 .   
  79. ^ a b Мутафова-Ямболиева В.Н., Хван С.Дж., Хао Х, Чен Х, Чжу М.Х., Вуд Д.Д., Уорд С.М., Сандерс К.М. (2007). «Бета-никотинамидадениндинуклеотид является тормозным нейромедиатором в висцеральных гладких мышцах» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (41): 16359–64. Bibcode : 2007PNAS..10416359M . DOI : 10.1073 / pnas.0705510104 . PMC 2042211 . PMID 17913880 .  
  80. ^ a b Hwang SJ, Durnin L, Dwyer L, Rhee PL, Ward SM, Koh SD, Sanders KM, Mutafova-Yambolieva VN (2011). «β-никотинамидадениндинуклеотид является кишечным ингибитором нейромедиатора в толстой кишке человека и нечеловеческих приматов» . Гастроэнтерология . 140 (2): 608–617.e6. DOI : 10,1053 / j.gastro.2010.09.039 . PMC 3031738 . PMID 20875415 .  
  81. ^ Yamboliev И. А., Смит Л. М., Дурнин L, Dai Y, Mutafova-Yambolieva В.Н. (2009). «Хранение и секреция бета-НАД, АТФ и дофамина в дифференцированных NGF клетках феохромоцитомы крыс PC12» . Евро. J. Neurosci . 30 (5): 756–68. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . PMC 2774892 . PMID 19712094 .  
  82. ^ Дурнин Л., Дай Й, Айба И., Шаттлворт К. В., Ямболиев И. А., Мутафова-Ямболева В. Н. (2012). «Высвобождение, нейрональные эффекты и удаление внеклеточного β-никотинамидадениндинуклеотида (β-NAD + ) в головном мозге крысы» . Евро. J. Neurosci . 35 (3): 423–35. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . PMC 3270379 . PMID 22276961 .  
  83. ^ Ван C, Чжоу M, Чжан X, Яо Дж, Чжан Y, Mou Z (2017). «Киназа рецептора лектина в качестве потенциального сенсора для внеклеточного никотинамидадениндинуклеотида в Arabidopsis thaliana» . eLife . 6 : e25474. DOI : 10.7554 / eLife.25474 . PMC 5560858 . PMID 28722654 .  
  84. ^ Sauve AA (март 2008). «НАД + и витамин В3: от метаболизма к терапии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 324 (3): 883–93. DOI : 10,1124 / jpet.107.120758 . PMID 18165311 . S2CID 875753 .  
  85. ^ Хан JA, Forouhar F, Tao X, L Tong (2007). «Метаболизм никотинамидадениндинуклеотида как привлекательная цель для открытия новых лекарств». Мнение эксперта. Ther. Цели . 11 (5): 695–705. DOI : 10.1517 / 14728222.11.5.695 . PMID 17465726 . S2CID 6490887 .  
  86. ^ Як К, Окабе К, Hikosaka К, Т Накагава (2018). «Метаболизм НАД в терапии рака» . Границы микробиологии . 8 : 622. DOI : 10,3389 / fonc.2018.00622 . PMC 6315198 . PMID 30631755 .  
  87. ^ Прамоно AA, скорее GM, Herman H (2020). "Ферменты, вносящие НАД и НАДФН, как терапевтические мишени при раке: обзор" . Биомолекулы . 10 (3): 358. DOI : 10,3390 / biom10030358 . PMC 7175141 . PMID 32111066 .  
  88. ^ Свердлов RH (1998). «Эффективен ли НАДН при лечении болезни Паркинсона?». Наркотики старения . 13 (4): 263–8. DOI : 10.2165 / 00002512-199813040-00002 . PMID 9805207 . S2CID 10683162 .  
  89. ^ Тимминса GS, Deretic V (2006). «Механизмы действия изониазида». Мол. Microbiol . 62 (5): 1220–7. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2006.05467.x . PMID 17074073 . S2CID 43379861 .  
  90. ^ Рават R, Whitty A, Tonge PJ (2003). «Аддукт изониазид-НАД является медленным, прочно связывающимся ингибитором InhA, еноилредуктазы Mycobacterium tuberculosis: сродство к аддукту и устойчивость к лекарствам» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (24): 13881–6. Bibcode : 2003PNAS..10013881R . DOI : 10.1073 / pnas.2235848100 . PMC 283515 . PMID 14623976 .  
  91. ^ Argyrou A, MW Проверка : , Aladegbami B, Blanchard JS (2006). «Дигидрофолатредуктаза Mycobacterium tuberculosis является мишенью для изониазида». Nat. Struct. Мол. Биол . 13 (5): 408–13. DOI : 10.1038 / nsmb1089 . PMID 16648861 . S2CID 7721666 .  
  92. ^ a b Pankiewicz KW, Patterson SE, Black PL, Jayaram HN, Risal D, Goldstein BM, Stuyver LJ, Schinazi RF (2004). «Кофактор имитирует в качестве селективных ингибиторов НАД-зависимой инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH) - основной терапевтической мишени». Curr. Med. Chem . 11 (7): 887–900. DOI : 10.2174 / 0929867043455648 . PMID 15083807 . 
  93. ^ Франкетти Р, Grifantini М (1999). «Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы дегидрогеназы IMP в качестве противоопухолевых и противовирусных средств». Curr. Med. Chem . 6 (7): 599–614. PMID 10390603 . 
  94. ^ Ким Е.Ю., Um SJ (2008). «SIRT1: роль в старении и раке» . BMB Rep . 41 (11): 751–6. DOI : 10.5483 / BMBRep.2008.41.11.751 . PMID 19017485 . 
  95. ^ Valenzano ДР, Terzibasi Е, Genade Т, Каттанео А, Доменики л, Cellerino А (2006). «Ресвератрол продлевает продолжительность жизни и замедляет появление возрастных маркеров у недолговечных позвоночных». Curr. Биол . 16 (3): 296–300. DOI : 10.1016 / j.cub.2005.12.038 . PMID 16461283 . S2CID 1662390 .  
  96. ^ Howitz КТ, Биттерман КДж, Коэна ГИ, Lamming DW, Lavu S, Вуд Ю.Г., Зипкин RE, Chung Р, Киселевский А, Чжан Л.Л., Шерер В, Синклер Д. А. (2003). «Низкомолекулярные активаторы сиртуинов увеличивают продолжительность жизни Saccharomyces cerevisiae ». Природа . 425 (6954): 191–6. Bibcode : 2003Natur.425..191H . DOI : 10,1038 / природа01960 . PMID 12939617 . S2CID 4395572 .  
  97. ^ Вуд Ю.Г., Rogina В, Lavu S, Howitz К, Хелфэнд С.Л., татарский М, Синклер D (2004). «Активаторы сиртуина имитируют ограничение калорийности и замедляют старение у многоклеточных животных». Природа . 430 (7000): 686–9. Bibcode : 2004Natur.430..686W . DOI : 10,1038 / природа02789 . PMID 15254550 . S2CID 52851999 .  
  98. ↑ Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS, Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palmeira CM, de Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL, Sinclair DA (19 декабря 2013 г.). «Снижение НАД + вызывает псевдогипоксическое состояние, нарушающее ядерно-митохондриальную связь во время старения» . Cell . 155 (7): 1624–1638. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.11.037 . PMC 4076149 . PMID 24360282 .  
  99. Перейти ↑ Rizzi M, Schindelin H (2002). «Структурная биология ферментов, участвующих в биосинтезе НАД и кофактора молибдена». Curr. Мнение. Struct. Биол . 12 (6): 709–20. DOI : 10.1016 / S0959-440X (02) 00385-8 . PMID 12504674 . 
  100. ^ Бегли Т.П., Кинсленд С, Мехл Р.А., Остерман А, Dorrestein Р (2001). «Биосинтез никотинамидадениндинуклеотидов в бактериях». Кофактор биосинтеза . Витам. Horm . Витамины и гормоны. 61 . С. 103–19. DOI : 10.1016 / S0083-6729 (01) 61003-3 . ISBN 978-0-12-709861-6. PMID  11153263 .
  101. ^ Менингит | Руководство по лаборатории | Идентификатор и характеристика Hib | CDC
  102. ^ Харден, А; Янг, WJ (24 октября 1906 г.). "Спиртовая закваска дрожжевого сока. Часть II. Кофермент дрожжевого сока" . Труды Лондонского королевского общества . Серия B, содержащая статьи биологического характера. 78 (526): 369–375. DOI : 10,1098 / rspb.1906.0070 . JSTOR 80144 . 
  103. ^ "Ферментация сахаров и ферментативных ферментов" (PDF) . Нобелевская лекция, 23 мая 1930 . Нобелевский фонд. Архивировано из оригинального (PDF) 27 сентября 2007 года . Проверено 30 сентября 2007 года .
  104. Перейти ↑ Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (пиридин-нуклеотид)" [Пиридин, переносящий водород компонент ферментов ферментации (пиридиновый нуклеотид)]. Biochemische Zeitschrift (на немецком языке). 287 : 291. DOI : 10.1002 / hlca.193601901199 .
  105. ^ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Вулли DW (1938). «Выделение и идентификация фактора борьбы с черным языком» (PDF) . J. Biol. Chem . 123 (1): 137–49. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 74164-1 .
  106. ^ Аксельрод А.Е., Madden RJ, Elvehjem CA (1939). «Влияние дефицита никотиновой кислоты на содержание кофермента I в тканях животных» (PDF) . J. Biol. Chem . 131 (1): 85–93. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 73482-0 .
  107. ^ Корнберг A (1948). «Участие неорганического пирофосфата в обратимом ферментативном синтезе дифосфопиридинового нуклеотида» (PDF) . J. Biol. Chem . 176 (3): 1475–76. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 57167-2 . PMID 18098602 .  
  108. ↑ Friedkin M, Lehninger AL (1 апреля 1949 г.). «Этерификация неорганического фосфата, связанного с переносом электронов между дигидродифосфопиридиновым нуклеотидом и кислородом» . J. Biol. Chem . 178 (2): 611–23. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 56879-4 . PMID 18116985 . 
  109. ^ Прейс Дж, Обработчик Р (1958). «Биосинтез дифосфопиридинового нуклеотида. I. Идентификация промежуточных продуктов» . J. Biol. Chem . 233 (2): 488–92. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64789-1 . PMID 13563526 . 
  110. ^ Прейс Дж, Обработчик Р (1958). «Биосинтез дифосфопиридинового нуклеотида. II. Ферментативные аспекты». J. Biol. Chem . 233 (2): 493–500. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 64790-8 . PMID 13563527 . 
  111. ^ Bieganowski, P; Бреннер, С. (2004). «Открытия рибозида никотинамида в качестве питательного вещества и сохраненных генов NRK устанавливают независимый от Прейсс-обработчика путь к NAD + у грибов и людей». Cell . 117 (4): 495–502. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00416-7 . PMID 15137942 . S2CID 4642295 .  
  112. Перейти ↑ Chambon P, Weill JD, Mandel P (1963). «Никотинамидмононуклеотидная активация нового ДНК-зависимого ядерного фермента, синтезирующего полиадениловую кислоту». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 11 : 39–43. DOI : 10.1016 / 0006-291X (63) 90024-X . PMID 14019961 . 
  113. ^ Колотушки DL, Walseth TF, Dargie PJ, Ли HC (15 июля 1987). «Метаболиты нуклеотидов пиридина стимулируют высвобождение кальция из микросом яиц морского ежа, десенсибилизированных к трифосфату инозита» . J. Biol. Chem . 262 (20): 9561–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 47970-7 . PMID 3496336 . 
  114. ^ Имаи S, Armstrong CM, Kaeberlein M, L Guarente (2000). «Белок подавления транскрипции и долголетия Sir2 представляет собой НАД-зависимую гистоновую деацетилазу». Природа . 403 (6771): 795–800. Bibcode : 2000Natur.403..795I . DOI : 10.1038 / 35001622 . PMID 10693811 . S2CID 2967911 .  
  115. Перейти ↑ Imai S (2009). «Мир НАД: новая системная регуляторная сеть для метаболизма и старения - Sirt1, системный биосинтез НАД и их значение» . Биохимия и биофизика клетки . 53 (2): 65–74. DOI : 10.1007 / s12013-008-9041-4 . PMC 2734380 . PMID 19130305 .  
  116. ^ Имаи S (2016). «Мир NAD 2.0: важность межтканевой коммуникации, опосредованной NAMPT / NAD + / SIRT1, в контроле старения и долголетия млекопитающих» . npj Системная биология и приложения . 2 : 16018. дои : 10.1038 / npjsba.2016.18 . PMC 5516857 . PMID 28725474 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

Функция [ править ]

  • Нельсон Д.Л.; Кокс MM (2004). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  • Ошибка T (2004). Введение в химию ферментов и коферментов (2-е изд.). Blackwell Publishing Limited. ISBN 978-1-4051-1452-3.
  • Ли ХК (2002). Циклические АДФ-рибоза и НААДФ: структура, метаболизм и функции . Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-1-4020-7281-9.
  • Левин О.С., Шухат А., Шварц Б., Венгер Дж. Д., Эллиот Дж. (1997). «Общий протокол популяционного эпиднадзора за Haemophilus influenzae типа B» (PDF) . Всемирная организация здоровья. Центры по контролю заболеваний. п. 13. WHO / VRD / GEN / 95.05.

История [ править ]

  • Корниш-Боуден, Атель (1997). Новое пиво в старой бутылке. Эдуард Бюхнер и рост биохимических знаний . Валенсия: Университет Валенсии. ISBN 978-84-370-3328-0., История ранней энзимологии.
  • Уильямс, Генри Смит (1904). Современное развитие химических и биологических наук . История науки: в пяти томах. IV . Нью-Йорк: Харпер и братья., учебник 19 века.

Внешние ссылки [ править ]

  • НАД, связанный с белками в банке данных о белках
  • NAD Animation (требуется Flash)
  • β-Никотинамидадениндинуклеотид (НАД + , окисленный) и НАДН (восстановленный) Химический паспорт от Sigma-Aldrich
  • Путь синтеза НАД + , НАДН и НАД в базе данных MetaCyc
  • Список оксидоредуктаз в базе данных SWISS-PROT