Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ацетилхолин
Никотин

Никотиновые рецепторы ацетилхолина , или nAChR , представляют собой рецепторные полипептиды, которые отвечают на нейромедиатор ацетилхолин . Никотиновые рецепторы также реагируют на такие лекарства, как агонист никотина . Они обнаруживаются в центральной и периферической нервной системе, мышцах и многих других тканях многих организмов. На нервно-мышечном соединенииони являются первичными рецепторами в мышцах для связи моторных нервов и мышц, контролирующих сокращение мышц. В периферической нервной системе: (1) они передают исходящие сигналы от пресинаптических к постсинаптическим клеткам симпатической и парасимпатической нервной системы, и (2) они являются рецепторами, обнаруженными в скелетных мышцах, которые получают ацетилхолин, высвобождаемый для сигнала сокращения мышц. В иммунной системе nAChR регулируют воспалительные процессы и передают сигнал через различные внутриклеточные пути. [1] В насекомых , то холинергические системы ограничена центральной нервной системы . [2]

Никотиновые рецепторы считаются холинергическими рецепторами , поскольку они реагируют на ацетилхолин. Никотиновые рецепторы получили свое название от никотина, который не стимулирует мускариновые рецепторы ацетилхолина, а вместо этого избирательно связывается с никотиновыми рецепторами. [3] [4] [5] Мускариновый рецептор ацетилхолина также получил свое название от химического вещества, которое избирательно прикрепляется к этому рецептору - мускарина . [6] Ацетилхолин сам связывается как с мускариновыми, так и с никотиновыми рецепторами ацетилхолина. [7]

Как ионотропные рецепторы, nAChR напрямую связаны с ионными каналами. Новые данные свидетельствуют о том, что эти рецепторы также могут использовать вторичных мессенджеров (как это делают метаботропные рецепторы ) в некоторых случаях. [8] Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются наиболее изученными из ионотропных рецепторов. [3]

Поскольку никотиновые рецепторы помогают передавать исходящие сигналы для симпатической и парасимпатической систем, антагонисты никотиновых рецепторов, такие как гексаметоний, препятствуют передаче этих сигналов. Так, например, антагонисты никотиновых рецепторов влияют на барорефлекс, который обычно корректирует изменения кровяного давления за счет симпатической и парасимпатической стимуляции сердца. [ необходима цитата ]

Структура [ править ]

Структура никотиновых рецепторов

Никотиновые рецепторы, с молекулярной массой 290 кДа , [9] составлены из пяти субъединиц, расположенных симметрично вокруг центральной поры . [3] Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена с N- и C-концом, расположенным вне клетки. Они обладают сходство с ГАМК А рецепторов , глицин рецепторов , а также тип 3 серотониновых рецепторов (которые все ионотропные рецепторы), или подпись белков Cys-петель . [10]

У позвоночных никотиновые рецепторы широко классифицируются на два подтипа на основе их основных участков экспрессии: никотиновые рецепторы мышечного типа и никотиновые рецепторы нейронального типа . В рецепторах мышечного типа, обнаруженных в нервно-мышечном соединении, рецепторы представляют собой зародышевую форму, состоящую из субъединиц α 1 , β 1 , γ и δ в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), или взрослая форма, состоящая из субъединиц α 1 , β 1 , δ и ε в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). [3] [4] [5] [11] Нейронные подтипов являются различными гомомерным (весь одного типа субъединиц) или гетеромерные (по крайней мере один α и β один) комбинацией двенадцать различных никотиновых рецепторов субъединиц: α 2 -α 10 и β 2 -β 4 . Примеры нейронных подтипов включают: (α 4 ) 3 (β 2 ) 2 , (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 , (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 , α 4 α 6 β 3 (β 2 ) 2 , (α7 ) 5 и многие другие. В рецепторах как мышечного, так и нейронального типа субъединицы очень похожи друг на друга, особенно в гидрофобных областях. [ необходима цитата ]

Ряд исследований с помощью электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии предоставил структурную информацию с очень высоким разрешением для мышечных и нейрональных nAChR и их связывающих доменов. [9] [12] [13] [14]

Связывание с рецептором [ править ]

Для лигандов см. Никотиновый агонист и Никотиновый антагонист .

Как и все ионные каналы, управляемые лигандами, открытие поры канала nAChR требует связывания химического посредника. Несколько разных терминов используются для обозначения молекул, связывающих рецепторы, таких как лиганд , агонист или медиатор . Помимо эндогенного агониста ацетилхолина , агонисты nAChR включают никотин , эпибатидин и холин . Антагонисты никотина, которые блокируют рецептор, включают мекамиламин, дигидро-β-эритроидин и гексаметоний . [ необходима цитата ]

В nAChR мышечного типа сайты связывания ацетилхолина расположены на границе α- или ε- или δ-субъединиц. В нейрональных nAChRs, сайт связывания расположена на границе с & alpha ; и & beta ; субъединицей или между двумя альфа субъединиц в случае & alpha ; 7 - рецепторов. Сайт связывания расположен во внеклеточном домене рядом с N-концом . [4] [15] Когда агонист связывается с сайтом, все присутствующие субъединицы претерпевают конформационные изменения, и канал открывается [16], и открывается пора диаметром около 0,65 нм. [4]

Открытие канала [ править ]

Никотиновые AChR могут существовать в различных взаимопревращаемых конформационных состояниях. Связывание агониста стабилизирует открытое и десенсибилизированное состояния. В нормальных физиологических условиях рецептору для открытия требуется ровно две молекулы ACh. [17] Открытие канала позволяет положительно заряженным ионам перемещаться по нему; в частности, натрий входит в клетку, а калий выходит. Чистый поток положительно заряженных ионов направлен внутрь.

NAChR - это неселективный катионный канал, что означает, что через него могут проходить несколько различных положительно заряженных ионов. [3] Он проницаем для Na + и K + , а некоторые комбинации субъединиц также проницаемы для Ca 2+ . [4] [18] [19] Количество натрия и калия, которое каналы пропускают через свои поры (их проводимость ), варьируется от 50 до 110 пСм , причем проводимость зависит от конкретного состава субъединиц, а также от проникающего иона. [20]

Многие нейрональные nAChR могут влиять на высвобождение других нейротрансмиттеров. [5] Канал обычно открывается быстро и имеет тенденцию оставаться открытым до тех пор, пока агонист не рассеется , что обычно занимает около 1 миллисекунды . [4] Однако AChR могут спонтанно открываться без связанных лигандов или могут спонтанно закрываться со связанными лигандами, а мутации в канале могут изменять вероятность любого события. [21] [16] Таким образом, связывание ACh изменяет вероятность открытия пор, которая увеличивается по мере связывания большего количества ACh.

NAChR не может связывать ACh при связывании с любым из α-нейротоксинов змеиного яда . Эти α-нейротоксины антагонистически связываются прочно и нековалентно с nAChR в скелетных мышцах и в нейронах, тем самым блокируя действие ACh на постсинаптическую мембрану, подавляя поток ионов и приводя к параличу и смерти. NAChR содержит два сайта связывания нейротоксинов змеиного яда. Прогресс в обнаружении динамики связывающего действия этих сайтов оказался трудным, хотя недавние исследования с использованием динамики нормального режима [22]помогли предсказать природу механизмов связывания токсинов змей и ACh с nAChR. Эти исследования показали, что поворотное движение, вызванное связыванием ACh, вероятно, отвечает за открытие пор, и что одной или двух молекул α-бунгаротоксина (или другого длинноцепочечного α-нейротоксина) достаточно, чтобы остановить это движение. Похоже, что токсины связывают вместе соседние субъединицы рецептора, подавляя скручивание и, следовательно, открывающее движение. [23]

Эффекты [ править ]

Активация рецепторов никотином изменяет состояние нейронов посредством двух основных механизмов. С одной стороны, движение катионов вызывает деполяризацию плазматической мембраны (что приводит к возбуждающему постсинаптическому потенциалу в нейронах ), что приводит к активации потенциалзависимых ионных каналов . С другой стороны, поступление кальция прямо или косвенно действует на различные внутриклеточные каскады . Это приводит, например, к регуляции активности некоторых генов или высвобождению нейротрансмиттеров . [ необходима цитата ]

Регулирование рецепторов [ править ]

Десенсибилизация рецепторов [ править ]

Связанная с лигандом десенсибилизация рецепторов была впервые охарактеризована Katz и Thesleff в никотиновых рецепторах ацетилхолина. [24]

Продолжительное или многократное воздействие стимула часто приводит к снижению чувствительности этого рецептора к стимулу, что называется десенсибилизацией. Функция nAChR может модулироваться фосфорилированием [25] путем активации зависимых от вторичных мессенджеров протеинкиназ. ПКА [24] и ПКС , [26] , а также тирозинкиназы, [27] было показано , что фосфорилировать Nachr , что приводит к его десенситизации. Сообщалось, что после длительного воздействия агониста на рецептор сам агонист вызывает вызванное агонистом конформационное изменение рецептора, что приводит к десенсибилизации рецептора. [28]

Десенсибилизированные рецепторы могут вернуться в длительное открытое состояние, когда агонист связывается в присутствии положительного аллостерического модулятора, например PNU-120596. [29] Также есть данные, указывающие на то, что определенные молекулы шаперонов обладают регулирующим действием на эти рецепторы. [30]

Роли [ править ]

Субъединицы никотиновых рецепторов принадлежат к мультигенному семейству (16 членов у людей), и сборка комбинаций субъединиц приводит к большому количеству различных рецепторов (для получения дополнительной информации см. Базу данных Ligand-Gated Ion Channel ). Эти рецепторы с сильно различающимися кинетическими , электрофизиологическими и фармакологическими свойствами реагируют на никотин по- разному, при очень разных эффективных концентрациях. Это функциональное разнообразие позволяет им принимать участие в двух основных типах нейротрансмиссии. Классическая синаптическая передача(проводная передача) включает высвобождение высоких концентраций нейромедиатора, воздействующего на непосредственно соседние рецепторы. Напротив, паракринная передача (объемная передача) включает нейротрансмиттеры, высвобождаемые терминалами аксонов , которые затем диффундируют через внеклеточную среду, пока не достигнут своих рецепторов, которые могут быть удалены. [31] Никотиновые рецепторы также можно найти в различных синаптических местах; например, мышечный никотиновый рецептор всегда действует постсинаптически. Нейрональные формы рецептора могут быть обнаружены как постсинаптически (участвующие в классической нейротрансмиссии), так и пресинаптически [32], где они могут влиять на высвобождение множества нейротрансмиттеров.

Подразделения [ править ]

Идентифицировано 17 субъединиц nAChR позвоночных, которые подразделяются на субъединицы мышечного и нейронального типа. Однако, хотя субъединица / ген α 8 присутствует у видов птиц, таких как курица, она не присутствует у видов человека или млекопитающих. [33]

Субъединицы nAChR были разделены на 4 подсемейства (I-IV) на основании сходства в последовательности белков. [34] Кроме того, подсемейство III было разделено на 3 типа.

Нейронного типаМышечный тип
яIIIIIIV
α9 , α10α7 , α8123α1 , β1 , δ , γ , ε
α2 , α3 , α4 , α6β2 , β4β3 , α5
  • α гены: CHRNA1 (мышца), CHRNA2 (нейрональная), CHRNA3 , CHRNA4 , CHRNA5 , CHRNA6 , CHRNA7 , CHRNA8 , CHRNA9 , CHRNA10
  • β гены: CHRNB1 (мышца), CHRNB2 (нейрональный), CHRNB3 , CHRNB4
  • Другие гены: CHRND (дельта), CHRNE (эпсилон), CHRNG (гамма)

Нейрональные nAChR представляют собой трансмембранные белки, которые образуют пентамерные структуры, собранные из семейства субъединиц, состоящего из α 2 -α 10 и β 2 -β 4 . [35] Эти субъединицы были обнаружены с середины 1980-х до начала 1990-х годов, когда кДНК для нескольких субъединиц nAChR были клонированы из мозга крысы и курицы, что привело к идентификации одиннадцати различных генов (двенадцать у кур), которые кодируют нейронные субъединицы nAChR. ; Идентифицированные гены субъединиц были названы α 2 –α 10 (α 8 обнаружен только у кур) и β 2 –β 4 . [36]Также было обнаружено, что различные комбинации субъединиц могут образовывать функциональные nAChR, которые могут активироваться ацетилхолином и никотином , а различные комбинации субъединиц генерируют подтипы nAChR с различными функциональными и фармакологическими свойствами. [37] При экспрессии по отдельности α 7 , α 8 , α 9 и α 10 способны образовывать функциональные рецепторы, но для других α-субъединиц требуется присутствие β-субъединиц для формирования функциональных рецепторов. [35] У млекопитающих субъединицы nAchR кодируются 17 генами, из которых девять генов, кодирующих α-субъединицы, и три кодирующие β-субъединицы экспрессируются в головном мозге. β 2субъединицы nAChR (β 2 nAChR) и α 7 nAChR широко экспрессируются в головном мозге, тогда как другие субъединицы nAChR имеют более ограниченную экспрессию. [38]

CHRNA5 / A3 / B4 [ редактировать ]

Важный кластер генов nAchR (CHRNA5 / A3 / B4) содержит гены, кодирующие α 5 , α3 и & beta ; 4 субъединиц. Генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в хромосомном локусе, кодирующем эти три гена nAChR, как факторы риска никотиновой зависимости , рака легких , хронической обструктивной болезни легких , алкоголизма и заболеваний периферических артерий . [35] [39] Гены субъединицы nAChR CHRNA5 / A3 / B4 обнаруживаются в плотном кластере в хромосомной области 15q24-25. Субъединицы nAChR, кодируемые этим локусом, образуют преобладающие подтипы никотиновых рецепторов, экспрессируемые в периферической нервной системе (ПНС) и другой ключевой центральной нервной системе (ЦНС).сайты, такие как медиальная габенула , структура между лимбическим передним мозгом и средним мозгом, участвующая в основных холинергических путях. [35] Дальнейшие исследования генов CHRNA5 / A3 / B4 показали, что «нейрональные» гены nAChR также экспрессируются в ненейрональных клетках, где они участвуют в различных фундаментальных процессах, таких как воспаление. [40] Гены CHRNA5 / A3 / B4 коэкспрессируются во многих типах клеток, а транскрипционная активность промоторных областей трех генов регулируется многими из одних и тех же факторов транскрипции, демонстрируя, что их кластеризация может отражать контроль экспрессии генов. . [35]

CHRNA6 / CHRNB3 [ править ]

CHRNB3 и CHRNA6 также сгруппированы в кластер генов, расположенный на 8p11. [39] Многочисленные исследования показали, что SNPS в CHRNB3 – CHRNA6 были связаны с никотиновой зависимостью и курением, например, два SNP в CHRNB3, rs6474413 и rs10958726. [39] Генетические вариации в этом регионе также отражают подверженность влиянию злоупотребления наркотиками, включая кокаин и алкоголь. [41] Никотиновые рецепторы, содержащие субъединицы α 6 или β 3, экспрессируемые в областях мозга, особенно в вентральной области покрышки и черной субстанции , важны для лекарственного поведения из-за их роли в высвобождении допамина . [42]Генетическая изменчивость этих генов может изменять чувствительность к наркотикам, вызывающим злоупотребление, множеством способов, включая изменение аминокислотной структуры белка или вызывать изменения в регуляции транскрипции и трансляции. [41]

CHRNA4 / CHRNB2 [ править ]

Другие хорошо изученные гены nAChR включают CHRNA4 и CHRNB2, которые были связаны как гены аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии (ADNFLE) . [39] [43] Обе из этих субъединиц nAChR присутствуют в головном мозге, и появление мутаций в этих двух субъединицах вызывает генерализованный тип эпилепсии. Примеры включают вставную мутацию 776ins3 CHRNA4, которая связана с ночными припадками и психическими расстройствами, и мутацию I312M CHRNB2, которая, по-видимому, вызывает не только эпилепсию, но и очень специфические когнитивные нарушения, такие как дефицит обучения и памяти. [43] [44]Между этими двумя генами существует естественная генетическая изменчивость, и анализ однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и других модификаций генов показывает более высокую изменчивость в гене CHRNA4, чем в гене CHRNB2, подразумевая, что nAChR β 2 , белок, кодируемый CHRNB2, ассоциирует с большим количеством субъединиц, чем α 4 . CHRNA2 также упоминается как третий кандидат на ночные судороги лобных долей. [39] [43]

CHRNA7 [ править ]

Некоторые исследования показали связь между CHRNA7 и эндофенотипами психических расстройств и зависимости от никотина, что способствует значительному клиническому значимости альфа 7 и исследование делается на него. [43] CHRNA7 был одним из первых генов, которые считались связанными с шизофренией . Исследования выявили несколько полиморфизмов промотора CHRNA7, которые снижают транскрипционную активность генов, что связано с шизофренией, что согласуется с обнаружением пониженных уровней nAChR a7 в мозге пациентов с шизофренией. [43] Оба подтипа нАХР, α 4 β 2 и α 7, было обнаружено, что при патологоанатомических исследованиях пациентов с шизофренией их количество значительно снизилось. [45] Кроме того, уровень курения значительно выше у больных шизофренией, что означает, что курение никотина может быть формой самолечения. [46]

Известные варианты [ править ]

Никотиновые рецепторы являются пентамерами этих субъединиц; т.е. каждый рецептор содержит пять субъединиц. Таким образом, существует огромный потенциал вариации этих субъединиц. Однако некоторые из них встречаются чаще, чем другие. Наиболее широко выраженные подтипы включают (α 1 ) 2 β 1 δε (взрослый мышечный тип), (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 (ганглиозный тип), (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (CNS- тип) и (α 7 ) 5 (другой тип ЦНС). [47] Ниже приводится сравнение:

Рецепторного типаМесто расположенияЭффект; функцииНикотиновые агонистыНикотиновые антагонисты
Тип мышц :
(α 1 ) 2 β 1 δε [47]
или
(α 1 ) 2 β 1 δγ		Нервномышечное соединениеВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
  • ацетилхолин [3]
  • карбахол
  • суксаметоний
  • α-бунгаротоксин [48]
  • α-конотоксин
  • тубокурарин [3]
  • панкуроний
  • атракурий *
Тип ганглия :
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3		вегетативные ганглииВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
  • ацетилхолин [3]
  • карбахол
  • никотин [3]
  • эпибатидин
  • диметилфенилпиперазиний
  • бупропион
  • 18-метоксикоронаридин
  • Декстрометорфан
  • гексаметоний
  • ибогаин
  • мекамиламин [3] [48]
  • триметафан
Гетеромерный тип ЦНС:
(α 4 ) 2 (β 2 ) 3		МозгПост- и пресинаптическое возбуждение , [47] в основном увеличение Na + и К + проницаемости. Основной подтип, связанный с воздействием никотина на повышение внимания и вознаграждение, а также с патофизиологией никотиновой зависимости. [49] [50] [51]
  • ацетилхолин
  • цитизин
  • эпибатидин
  • никотин
  • нифене
  • варениклин
  • α-конотоксин
  • Декстрометорфан
  • дигидро-β-эритроидин
  • мекамиламин
  • бупропион
Далее по типу ЦНС:
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3
МозгПост- и пресинаптическое возбуждение
  • ацетилхолин
  • цитизин
  • эпибатидин
  • никотин
  • Декстрометорфан
  • гексаметоний
  • мекамиламин
  • тубокурарин
  • бупропион
Гомомерный тип ЦНС:
(α 7 ) 5
МозгПост- и пресинаптическое возбуждение , [47] в основном увеличение Na + , K + и Ca 2+ проницаемости. Основной подтип, участвующий в некоторых когнитивных эффектах никотина. [52] Более того, активация (α 7 ) 5 может улучшить ответ нервно-сосудистого сопряжения при нейродегенеративном заболевании [53] и нейрогенез при ишемическом инсульте. [54] Также участвует в проангиогенных эффектах никотина и ускоряет прогрессирование хронического заболевания почек у курильщиков. [55] [56] [57]
  • ацетилхолин
  • холин
  • никотин
  • Цитизин
  • эпибатидин
  • диметилфенилпиперазиний
  • варениклин
  • α-бунгаротоксин [3]
  • амантадин
  • Декстрометорфан
  • мекамиламин
  • мемантин
  • метилкаконитин

См. Также [ править ]

  • Мускариновый рецептор ацетилхолина
  • Мускариновый агонист
  • Мускариновый антагонист
  • Никотиновый агонист
  • Никотиновый антагонист

Ссылки [ править ]

  1. ^ Лу Б., Кван К., Левин Ю.А., Олофссон П.С., Ян Х., Ли Дж. И др. (Август 2014 г.). «Передача сигналов α7 никотинового ацетилхолинового рецептора ингибирует активацию инфламмасом, предотвращая высвобождение митохондриальной ДНК» . Молекулярная медицина . 20 (1): 350–8. DOI : 10,2119 / molmed.2013.00117 . PMC  4153835 . PMID  24849809 .
  2. Перейти ↑ Yamamoto I (1999). «Никотин к никотиноидам: с 1962 по 1997 год». Никотиноидные инсектициды и никотиновый ацетилхолиновый рецептор . С. 3–27. DOI : 10.1007 / 978-4-431-67933-2_1 . ISBN 978-4-431-68011-6.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia A, McNamara JO, White LE (2008). Неврология (4-е изд.). Sinauer Associates. стр.  122 -6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  4. ^ Б с д е е Siegel GJ, Агранов BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (1999). «Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты» . Физиология и фармакология рецепторов ГАМК (6-е изд.). Американское общество нейрохимии . Проверено 1 октября 2008 .
  5. ^ a b c Итье V, Бертран Д. (август 2001 г.). «Нейрональные никотиновые рецепторы: от структуры белка к функции» . Письма FEBS . 504 (3): 118–25. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (01) 02702-8 . PMID 11532443 . 
  6. ^ Ишии M, Kurachi Y (1 октября 2006). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3573–81. DOI : 10,2174 / 138161206778522056 . PMID 17073660 . 
  7. ^ Лотт EL, Джонс EB (2020). «Холинергическая токсичность». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID 30969605 . 
  8. ^ Каббани N, Nordman JC, Corgiat BA, Veltri DP, Shehu A, Seymour В.А., Адамс DJ (декабрь 2013). «Связаны ли никотиновые рецепторы ацетилхолина с G-белками?» . BioEssays . 35 (12): 1025–34. DOI : 10.1002 / bies.201300082 . PMID 24185813 . 
  9. ^ a b Анвин N (март 2005 г.). «Уточненная структура никотинового рецептора ацетилхолина при разрешении 4А». Журнал молекулярной биологии . 346 (4): 967–89. DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.12.031 . PMID 15701510 . 
  10. ^ Cascio M (май 2004). «Структура и функция рецептора глицина и родственных никотиникоидных рецепторов» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19383–6. DOI : 10.1074 / jbc.R300035200 . PMID 15023997 . 
  11. ^ Гиниатуллин R, Нистри A, Yakel JL (июль 2005). «Десенсибилизация никотиновых ACh рецепторов: формирование холинергических сигналов» . Тенденции в неврологии . 28 (7): 371–8. DOI : 10.1016 / j.tins.2005.04.009 . PMID 15979501 . 
  12. ^ Brejc К, ван Дейк WJ, Klaassen RV, Schuurmans M, ван дер Уст J, Smit AB, Sixma TK (май 2001). «Кристаллическая структура ACh-связывающего белка выявляет лиганд-связывающий домен никотиновых рецепторов» . Природа . 411 (6835): 269–76. Bibcode : 2001Natur.411..269B . DOI : 10.1038 / 35077011 . PMID 11357122 . 
  13. ^ Zouridakis М, Giastas Р, Zarkadas Е, Chroni-Tzartou Д, Bregestovski Р, Tzartos SJ (ноябрь 2014). «Кристаллические структуры свободных и связанных с антагонистами состояний внеклеточного домена никотинового рецептора человека α9» . Структурная и молекулярная биология природы . 21 (11): 976–80. DOI : 10.1038 / nsmb.2900 . PMID 25282151 . 
  14. ^ Моралес-Perez CL, Noviello CM, Хиббс RE (октябрь 2016). «Рентгеновская структура никотинового рецептора α4β2 человека» . Природа . 538 (7625): 411–415. Bibcode : 2016Natur.538..411M . DOI : 10,1038 / природа19785 . PMC 5161573 . PMID 27698419 .  
  15. ^ Сквайр L (2003). Фундаментальная неврология (2-е изд.). Амстердам: Акад. Нажмите. п. 1426. ISBN 978-0-12-660303-3.
  16. ^ a b Colquhoun D, ​​Sivilotti LG (июнь 2004 г.). «Функции и структура рецепторов глицина и некоторых их родственников». Тенденции в неврологии . 27 (6): 337–44. CiteSeerX 10.1.1.385.3809 . DOI : 10.1016 / j.tins.2004.04.010 . PMID 15165738 .  
  17. ^ Aidley DJ (1998). Физиология возбудимых клеток (4-е изд.). Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0521574150. OCLC  38067558 .[ требуется страница ]
  18. ^ Бекер F, Вебер М, Финк RH, Adams DJ (сентябрь 2003). «Активация мускариновых и никотиновых рецепторов ACh по-разному мобилизует Ca2 + в нейронах внутрисердечных ганглиев крыс» . Журнал нейрофизиологии . 90 (3): 1956–64. DOI : 10,1152 / jn.01079.2002 . PMID 12761283 . 
  19. ^ Weber M, L Мотин, Галлия S, Бекер F, Финк RH, Adams DJ (январь 2005). «Внутривенные анестетики ингибируют токи, опосредованные никотиновым рецептором ацетилхолина, и переходные процессы Ca2 + в нейронах внутрисердечных ганглиев крыс» . Британский журнал фармакологии . 144 (1): 98–107. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0705942 . PMC 1575970 . PMID 15644873 .  
  20. ^ Мишина М., Такай Т., Имото К., Нода М., Такахаши Т., Нума С. и др. (Май 1986). «Молекулярное различие между фетальной и взрослой формами мышечного рецептора ацетилхолина» . Природа . 321 (6068): 406–11. Bibcode : 1986Natur.321..406M . DOI : 10.1038 / 321406a0 . PMID 2423878 . 
  21. ^ Эйнав T, Phillips R (апрель 2017). "Анализ Monod-Wyman-Changeux лиганд-зависимых мутантов ионного канала" . Журнал физической химии B . 121 (15): 3813–3824. arXiv : 1701.06122 . Bibcode : 2017arXiv170106122E . DOI : 10.1021 / acs.jpcb.6b12672 . PMC 5551692 . PMID 28134524 .  
  22. Перейти ↑ Levitt M, Sander C, Stern PS (февраль 1985). «Нормальная динамика белков: ингибитор трипсина, крамбин, рибонуклеаза и лизоцим». Журнал молекулярной биологии . 181 (3): 423–47. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (85) 90230-X . PMID 2580101 . 
  23. Перейти ↑ Samson AO, Levitt M (апрель 2008 г.). «Механизм ингибирования рецептора ацетилхолина альфа-нейротоксинами, выявленный динамикой нормального режима» . Биохимия . 47 (13): 4065–70. DOI : 10.1021 / bi702272j . PMC 2750825 . PMID 18327915 .  
  24. ^ a b Pitchford S, Day JW, Gordon A, Mochly-Rosen D (ноябрь 1992 г.). «Десенсибилизация никотинового ацетилхолинового рецептора регулируется активацией внеклеточного аденозина» . Журнал неврологии . 12 (11): 4540–4. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.12-11-04540.1992 . PMC 6576003 . PMID 1331363 .  
  25. ^ Huganir RL, Грингард P (февраль 1983). «цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует никотиновый ацетилхолиновый рецептор» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (4): 1130–4. Bibcode : 1983PNAS ... 80.1130H . DOI : 10.1073 / pnas.80.4.1130 . PMC 393542 . PMID 6302672 .  
  26. Перейти ↑ Safran A, Sagi-Eisenberg R, Neumann D, Fuchs S (август 1987). «Фосфорилирование рецептора ацетилхолина протеинкиназой C и идентификация сайта фосфорилирования в дельта-субъединице рецептора» . Журнал биологической химии . 262 (22): 10506–10. PMID 3038884 . 
  27. ^ Хопфилд JF, Tank DW, Грингард P, Huganir RL (декабрь 1988). «Функциональная модуляция никотинового рецептора ацетилхолина путем фосфорилирования тирозина» . Природа . 336 (6200): 677–80. Bibcode : 1988Natur.336..677H . DOI : 10.1038 / 336677a0 . PMID 3200319 . 
  28. ^ Баррантес FJ (сентябрь 1978). «Опосредованные агонистами изменения рецептора ацетилхолина в его мембранном окружении». Журнал молекулярной биологии . 124 (1): 1–26. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (78) 90144-4 . PMID 712829 . 
  29. ^ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA и др. (Апрель 2005 г.). «Новый положительный аллостерический модулятор нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7: характеристика in vitro и in vivo» . Журнал неврологии . 25 (17): 4396–405. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5269-04.2005 . PMC 6725110 . PMID 15858066 .  
  30. ^ Садигх-Eteghad S, Мажди А, Talebi М, Махмуди Дж, Бабри S (май 2015 г.). «Регулирование никотиновых рецепторов ацетилхолина при болезни Альцгеймера: возможная роль шаперонов». Европейский журнал фармакологии . 755 : 34–41. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.02.047 . PMID 25771456 . 
  31. ^ Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS (октябрь 2012). «Ацетилхолин как нейромодулятор: холинергическая передача сигналов формирует функцию и поведение нервной системы» . Нейрон . 76 (1): 116–29. DOI : 10.1016 / j.neuron.2012.08.036 . PMC 3466476 . PMID 23040810 .  
  32. ^ Wonnacott S (февраль 1997). «Пресинаптические никотиновые рецепторы АХ» . Тенденции в неврологии . 20 (2): 92–8. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (96) 10073-4 . PMID 9023878 . 
  33. ^ Грэм А., Суд JA, Мартин-Руис CM, Ярош Э., Перри Р., Волсен С.Г. и др. (2002). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора в мозжечке человека» . Неврология . 113 (3): 493–507. DOI : 10.1016 / S0306-4522 (02) 00223-3 . PMID 12150770 . 
  34. ^ Le Novère N, Changeux JP (февраль 1995). «Молекулярная эволюция никотинового рецептора ацетилхолина: пример мультигенного семейства в возбудимых клетках» . Журнал молекулярной эволюции . 40 (2): 155–72. Bibcode : 1995JMolE..40..155L . DOI : 10.1007 / BF00167110 . PMID 7699721 . 
  35. ^ a b c d e Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (октябрь 2010 г.). «Кластер генов никотинового ацетилхолинового рецептора CHRNA5 / A3 / B4: двойная роль в никотиновой зависимости и раке легких» . Прогресс нейробиологии . 92 (2): 212–26. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2010.05.003 . PMC 2939268 . PMID 20685379 .  
  36. ^ Tammimäki А, Horton WJ, Stitzel JA (октябрь 2011). «Последние достижения в области генетической манипуляции и биологии никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Биохимическая фармакология . 82 (8): 808–19. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.06.014 . PMC 3162071 . PMID 21704022 .  
  37. ^ Грэм А., Суд JA, Мартин-Руис CM, Ярош Э., Перри Р., Волсен С.Г. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора в мозжечке человека». Неврология . 113 (3): 493–507. DOI : 10.1016 / S0306-4522 (02) 00223-3 . PMID 12150770 . 
  38. ^ Changeux JP (июнь 2010 г.). «Никотиновая зависимость и никотиновые рецепторы: уроки генетически модифицированных мышей». Обзоры природы. Неврология . 11 (6): 389–401. DOI : 10.1038 / nrn2849 . PMID 20485364 . 
  39. ^ a b c d e Гринбаум Л., Лерер Б. (октябрь 2009 г.). «Дифференциальный вклад генетической изменчивости в несколько никотиновых холинергических рецепторов мозга на никотиновую зависимость: недавний прогресс и новые открытые вопросы» . Молекулярная психиатрия . 14 (10): 912–45. DOI : 10.1038 / mp.2009.59 . PMID 19564872 . 
  40. ^ Gahring LC, Rogers SW (январь 2006). «Экспрессия нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина и функция на ненейрональных клетках» . Журнал AAPS . 7 (4): E885-94. DOI : 10.1208 / aapsj070486 . PMC 2750958 . PMID 16594641 .  
  41. ^ a b Kamens HM, Corley RP, Richmond PA, Darlington TM, Dowell R, Hopfer CJ, et al. (Сентябрь 2016 г.). «Доказательства связи между низкочастотными вариантами CHRNA6 / CHRNB3 и антисоциальной лекарственной зависимостью» . Поведенческая генетика . 46 (5): 693–704. DOI : 10.1007 / s10519-016-9792-4 . PMC 4975622 . PMID 27085880 .  
  42. ^ Грейди С.Р., Салминен О., Лаверти, округ Колумбия, Уайтакер П., Макинтош Дж. М., Коллинз А.С., Маркс М.Дж. (октябрь 2007 г.) «Подтипы никотиновых рецепторов ацетилхолина на дофаминергических окончаниях полосатого тела мыши» . Биохимическая фармакология . 74 (8): 1235–46. DOI : 10.1016 / j.bcp.2007.07.032 . PMC 2735219 . PMID 17825262 .  
  43. ^ a b c d e Steinlein OK, Bertrand D (ноябрь 2008 г.). «Нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: от генетического анализа до неврологических заболеваний». Биохимическая фармакология . 76 (10): 1175–83. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.07.012 . PMID 18691557 . 
  44. ^ Бертран Д, Элмли Ж, Хьюз Е, J пороть, шлифовальные станки Т, S Бертрана, Штайнлайн КИ (декабрь 2005). «Мутация I312M CHRNB2 связана с эпилепсией и явными нарушениями памяти». Нейробиология болезней . 20 (3): 799–804. DOI : 10.1016 / j.nbd.2005.05.013 . PMID 15964197 . 
  45. ^ Breese CR, Ли МДж, Адамс CE, Салливан В, Logel Дж, Джиллен К., и др. (Октябрь 2000 г.). «Аномальная регуляция никотиновых рецепторов с высоким сродством у субъектов с шизофренией» . Нейропсихофармакология . 23 (4): 351–64. DOI : 10.1016 / S0893-133X (00) 00121-4 . PMID 10989262 . 
  46. ↑ McLean SL, Grayson B, Idris NF, Lesage AS, Pemberton DJ, Mackie C, Neill JC (апрель 2011 г.). «Активация никотиновых рецепторов α7 улучшает вызванный фенциклидином дефицит когнитивных задач у крыс: значение для терапии когнитивной дисфункции при шизофрении». Европейская нейропсихофармакология . 21 (4): 333–43. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2010.06.003 . hdl : 10454/8464 . PMID 20630711 . 
  47. ^ а б в г Ранг HP (2003). Фармакология (5-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.[ требуется страница ]
  48. ^ Б Neurosci.pharm - MBC 3320 Ацетилхолин архивации 2007-12-27 в Wayback Machine
  49. ^ Sarter M (август 2015). «Поведенческие и когнитивные цели для холинергического усиления» . Текущее мнение в поведенческих науках . 4 : 22–26. DOI : 10.1016 / j.cobeha.2015.01.004 . PMC 5466806 . PMID 28607947 .  
  50. ↑ Wu J, Gao M, Shen JX, Shi WX, Oster AM, Gutkin BS (октябрь 2013 г.). «Кортикальный контроль функции VTA и влияние на никотиновое вознаграждение». Биохимическая фармакология . 86 (8): 1173–80. DOI : 10.1016 / j.bcp.2013.07.013 . PMID 23933294 . 
  51. ^ «Никотин: биологическая активность» . Руководство по фармакологии IUPHAR / BPS . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 7 февраля +2016 . K i s следующим образом; α 2 β 4 = 9900 нМ [5], α 3 β 2 = 14 нМ [1], α 3 β 4 = 187 нМ [1], α 4 β 2 = 1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не пометили первичную лекарственную мишень для никотина, хотя α 4 β 2 Сообщается, что это преобладающий подтип мозга с высоким сродством, который опосредует никотиновую зависимость [2-3].
  52. ↑ Левин Э.Д. (май 2012 г.). «α7-Никотиновые рецепторы и познание». Текущие целевые показатели по лекарствам . 13 (5): 602–6. DOI : 10,2174 / 138945012800398937 . PMID 22300026 . 
  53. ^ Садигх-Eteghad S, Махмуди J, S Бабри, Talebi М (ноябрь 2015). «Влияние активации никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7 на нарушение памяти, вызванное бета-амилоидом. Возможная роль нервно-сосудистой функции» . Acta Cirurgica Brasileira . 30 (11): 736–42. DOI : 10.1590 / S0102-865020150110000003 . PMID 26647792 . 
  54. ^ Ван Дж, Лу З., Фу Х, Чжан Д, Ю Л, Ли Н и др. (Май 2017). «Путь передачи сигналов никотинового рецептора альфа-7 участвует в нейрогенезе, индуцированном ChAT-положительными нейронами в субвентрикулярной зоне» . Трансляционные исследования инсульта . 8 (5): 484–493. DOI : 10.1007 / s12975-017-0541-7 . PMC 5704989 . PMID 28551702 .  
  55. Перейти ↑ Lee J, Cooke JP (ноябрь 2012 г.). «Никотин и патологический ангиогенез» . Науки о жизни . 91 (21–22): 1058–64. DOI : 10.1016 / j.lfs.2012.06.032 . PMC 3695741 . PMID 22796717 .  
  56. ^ Jain G, Jaimes EA (октябрь 2013 г. ). «Никотиновые сигналы и прогрессирование хронической болезни почек у курильщиков» . Биохимическая фармакология . 86 (8): 1215–23. DOI : 10.1016 / j.bcp.2013.07.014 . PMC 3838879 . PMID 23892062 .  
  57. ^ Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (сентябрь 2006). «Варениклин является частичным агонистом альфа4бета2 и полным агонистом нейрональных никотиновых рецепторов альфа7» . Молекулярная фармакология . 70 (3): 801–5. DOI : 10,1124 / mol.106.025130 . PMID 16766716 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с никотиновыми рецепторами ацетилхолина на Викискладе?
  • Расчетное пространственное положение никотинового ацетилхолинового рецептора в липидном бислое