Рецептор орексина

Рецептора орексина (также упоминается как рецептор hypocretin ) является G-белками рецептора , который связывается с нейропептида Orexin . Существует два варианта, OX ₁ и OX ₂ , каждый из которых кодируется другим геном ( HCRTR1 , HCRTR2 ). ^[1]

Оба рецептора орексина обладают схожей фармакологией - два пептида орексина, орексин-A и орексин-B , связываются с обоими рецепторами, и в каждом случае связывание агонистов приводит к увеличению внутриклеточного уровня кальция . Однако орексин-B демонстрирует 10-кратную селективность в отношении рецептора орексина типа 2 , в то время как орексин-A является равным по отношению к обоим рецепторам. ^[2]

Несколько антагонистов рецепторов орексина находятся в стадии разработки для потенциального использования при нарушениях сна. ^[3] Первый из них, суворексант , присутствует на рынке США с 2015 года. ^[4] В настоящее время разрабатываются два агониста орексина . ^[5]

Синтетические лиганды [ править ]

Несколько препаратов ^[6], действующих на систему орексина, находятся в стадии разработки: либо агонисты орексина для лечения таких состояний, как нарколепсия , либо антагонисты орексина для лечения бессонницы . В августе 2015 года Нагахара и др. опубликовали свою работу по синтезу первого агониста HCRT / OX2R, соединения 26, с хорошей эффективностью и селективностью. ^[7]

Нет нейропептида агонисты пока отсутствуют, хотя синтетические Orexin-А полипептид был доступен в виде назального спрея и испытан на обезьянах. В настоящее время в США доступен один непептидный антагонист - суворексант Merck (Belsomra); ^[8] два дополнительных агента находятся в разработке: SB-649 868 от GlaxoSmithKline для расстройств сна и ACT-462206, в настоящее время проходящие клинические испытания на людях. ^[9] Другой разрабатываемый препарат, альморексант (ACT-078573) компании Actelion , был прекращен из-за побочных эффектов.

Большинство лигандов, действующих на систему орексина, до сих пор представляют собой полипептиды, модифицированные на основе эндогенных агонистов орексина-A и орексина-B, однако существуют некоторые селективные по подтипу непептидные антагонисты, доступные для исследовательских целей.

SB-334,867 - селективный антагонист OX ₁
SB-408,124 - селективный антагонист OX ₁
TCS-OX2-29 - селективный антагонист OX ₂
EMPA (N-Этил-2 - [(6-метоксипиридин-3-ил) - (толуол-2-сульфонил) амино] -N-пиридин-3-илметилацетамид) - селективный антагонист OX ₂
RTIOX-276 - селективный антагонист OX ₁

Ссылки [ править ]

^ Spinazzi R, Andreis PG, Росси П., Nußdorfer Г. (2006). «Орексины в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси». Pharmacol. Ред . 58 (1): 46–57. DOI : 10,1124 / pr.58.1.4 . PMID 16507882 . S2CID 17941978 .
^ Смарт D, Джерман JC, Бро SJ, SL Руштон, Мердок PR, Джевитт F, Elshourbagy Н.А., Ellis CE, Middlemiss Д.Н., Brown F (сентябрь 1999). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого рецептора орексина в линии клеток яичника китайского хомячка с использованием FLIPR» . Br. J. Pharmacol . 128 (1): 1–3. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0702780 . PMC 1571615 . PMID 10498827 .
^ Инь - J, Mobarec JC, Колб Р, Розенбаум ДМ (декабрь 2014). "Кристаллическая структура рецептора орексина Ox2 человека, связанного с лекарством от бессонницы суворексантом". Природа . 519 (7542): 247–250. DOI : 10,1038 / природа14035 . PMID 25533960 . S2CID 4405254 .
^ «Мерк Бессонница Медицина Belsomra C-IV теперь доступны в США» . Обзор сна . Проверено 6 декабря 2019 .
^ «Новые данные, представленные на Всемирном конгрессе по вопросам сна, демонстрируют ранние признаки эффективности TAK-925, селективного агониста рецептора орексина типа 2 (OX2R), у пациентов с нарколепсией типа 1» . www.takeda.com . Проверено 6 декабря 2019 .
^ Хейфец А, Моррис ГБ, Биггин ПК, Баркер О, Т Fryatt, Bentley J, D Халлет, Manikowski ДП, Пал S, Reifegerste Р, М, Slack закон R (2012). «Исследование рецепторов, связанных с орексином-1 и -2 G-белком, с новыми и опубликованными антагонистами путем моделирования, моделирования молекулярной динамики и сайт-направленного мутагенеза». Биохимия . 51 (15): 3178–3197. DOI : 10.1021 / bi300136h . PMID 22448975 .
^ Мэттью Чоу и Мишель Као (2016). «Система гипокретин / орексин при нарушениях сна: доклинические исследования и клинический прогресс» . Nat Sci Sleep . 8 : 81–6. DOI : 10,2147 / NSS.S76711 . PMC 4803263 . PMID 27051324 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
↑ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ (2011). «Первый крупномасштабный синтез MK-4305: двойного антагониста рецептора орексина для лечения расстройства сна». Исследования и разработки в области органических процессов . 15 (2): 367–375. DOI : 10.1021 / op1002853 .
^ Хок М, ван Görsel Н, ван Gerven Дж, Dingemanse J (сентябрь 2014). «Исследование на людях с ACT-462206, новым двойным антагонистом рецепторов орексина, сравнивающее его фармакодинамику с альморексантом». J Clin Pharmacol . 54 (9): 979–86. DOI : 10.1002 / jcph.297 . PMID 24691844 . S2CID 40714628 .

Внешние ссылки [ править ]

«Рецепторы орексина» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Orexin + Receptors в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR004060

Это изделие, относящееся к трансмембранным рецепторам, является незавершенным . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[pmid16507882-1] Spinazzi R, Andreis PG, Росси П., Nußdorfer Г. (2006). «Орексины в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси». Pharmacol. Ред . 58 (1): 46–57. DOI : 10,1124 / pr.58.1.4 . PMID 16507882 . S2CID 17941978 .

[pmid10498827-2] Смарт D, Джерман JC, Бро SJ, SL Руштон, Мердок PR, Джевитт F, Elshourbagy Н.А., Ellis CE, Middlemiss Д.Н., Brown F (сентябрь 1999). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого рецептора орексина в линии клеток яичника китайского хомячка с использованием FLIPR» . Br. J. Pharmacol . 128 (1): 1–3. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0702780 . PMC 1571615 . PMID 10498827 .

[nature-3] Инь - J, Mobarec JC, Колб Р, Розенбаум ДМ (декабрь 2014). "Кристаллическая структура рецептора орексина Ox2 человека, связанного с лекарством от бессонницы суворексантом". Природа . 519 (7542): 247–250. DOI : 10,1038 / природа14035 . PMID 25533960 . S2CID 4405254 .

[4] «Мерк Бессонница Медицина Belsomra C-IV теперь доступны в США» . Обзор сна . Проверено 6 декабря 2019 .

[5] «Новые данные, представленные на Всемирном конгрессе по вопросам сна, демонстрируют ранние признаки эффективности TAK-925, селективного агониста рецептора орексина типа 2 (OX2R), у пациентов с нарколепсией типа 1» . www.takeda.com . Проверено 6 декабря 2019 .

[Heifetz_2012-6] Хейфец А, Моррис ГБ, Биггин ПК, Баркер О, Т Fryatt, Bentley J, D Халлет, Manikowski ДП, Пал S, Reifegerste Р, М, Slack закон R (2012). «Исследование рецепторов, связанных с орексином-1 и -2 G-белком, с новыми и опубликованными антагонистами путем моделирования, моделирования молекулярной динамики и сайт-направленного мутагенеза». Биохимия . 51 (15): 3178–3197. DOI : 10.1021 / bi300136h . PMID 22448975 .

[newrev2016-7] Мэттью Чоу и Мишель Као (2016). «Система гипокретин / орексин при нарушениях сна: доклинические исследования и клинический прогресс» . Nat Sci Sleep . 8 : 81–6. DOI : 10,2147 / NSS.S76711 . PMC 4803263 . PMID 27051324 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )

[Baxter_2011-8] Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, Stewart GW, Strotman NA, Wallace DJ (2011). «Первый крупномасштабный синтез MK-4305: двойного антагониста рецептора орексина для лечения расстройства сна». Исследования и разработки в области органических процессов . 15 (2): 367–375. DOI : 10.1021 / op1002853 .

[9] Хок М, ван Görsel Н, ван Gerven Дж, Dingemanse J (сентябрь 2014). «Исследование на людях с ACT-462206, новым двойным антагонистом рецепторов орексина, сравнивающее его фармакодинамику с альморексантом». J Clin Pharmacol . 54 (9): 979–86. DOI : 10.1002 / jcph.297 . PMID 24691844 . S2CID 40714628 .

[1]