Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кальциевые каналы Р-типа представляет собой тип напряжения-зависимое кальциевого канала . Подобно многим другим кальциевым каналам, управляемым высоким напряжением, субъединица α1 определяет большинство свойств канала. [1] Буква «P» обозначает клетки Пуркинье мозжечка , относящиеся к первоначальному месту обнаружения канала. [2] [3] Кальциевые каналы P-типа играют ту же роль, что и кальциевые каналы N-типа, в высвобождении нейромедиаторов на пресинаптическом окончании и в интеграции нейронов во многих типах нейронов.

История [ править ]

Эксперименты с кальциевыми каналами, которые привели к открытию кальциевых каналов Р-типа, были первоначально завершены Ллинасом и Сугимори в 1980 году. [2] Кальциевые каналы Р-типа были названы в 1989 году, потому что они были обнаружены в нейронах Пуркинье млекопитающих . [3] Они смогли использовать препарат in vitro для изучения ионных токов, которые объясняют электрофизиологические свойства клеток Пуркинье . Они обнаружили, что есть кальций-зависимые потенциалы действия, которые медленно растут и быстро падают, а затем подвергаются гиперполяризации.. Потенциалы действия зависели от напряжения, а постгиперполяризующие потенциалы были связаны со всплесками спайков, расположенными в дендритах клеток Пуркинье. Без потока кальция в клетках Пуркинье потенциалы действия спорадически срабатывают с высокой частотой. [2]

Основные характеристики и структура [ править ]

кальциевый канал, потенциалзависимый, P / Q-тип, альфа-субъединица 1A
Идентификаторы
СимволCACNA1A
Альт. символыCav2.1 , CACNL1A4, SCA6, MHP1, MHP
ИУФАР532
Ген NCBI773
HGNC1388
OMIM601011
RefSeqNM_000068
UniProtO00555
Прочие данные
LocusChr. 19 стр. 13
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Кальциевые каналы P-типа представляют собой зависимые от напряжения кальциевые каналы , которые классифицируются как каналы класса активации высокого напряжения, наряду с каналами L-, N-, Q- и R-типа. Для активации этих каналов требуется сильная деполяризация . Они обнаруживаются на окончаниях аксонов, а также в соматодендритных участках нейронов центральной и периферической нервной системы. [1] Кальциевые каналы P-типа также важны для высвобождения везикул , в частности нейротрансмиттеров и гормонов [4] на синаптических окончаниях возбуждающих и тормозных синапсов. [1]

Управляемые напряжением кальциевые каналы P-типа состоят из основной порообразующей субъединицы α1 (которая более конкретно упоминается как CaV2.1 ) [5], субъединицы α2 и субъединицы β. В кальциевых каналах скелетных мышц могут быть субъединицы γ. [6] Субъединица α1 кодируется специфически геном CACNA1A [1] и состоит из четырех доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных (S1-S6), охватывающих α-спирали. Считается, что петля S1-S2 и область S6 несут ответственность за инактивацию канала, область S4 служит датчиком напряжения, а петля S5-S6 образует поры. [4]Внутри субъединицы α1 семь субъединиц. Субъединица A, называемая α1ACa2 +, соответствует тому, что функционально определяется как изоформы P-типа и Q-типа. Кальциевые каналы P-типа и Q-типа тесно связаны, поскольку они производятся из одного и того же гена посредством альтернативного сплайсинга. В качестве осложнения альтернативного сплайсинга каналы P-типа и Q-типа могут иметь различный состав субъединиц. [6] Субъединица β регулирует кинетику и экспрессию канала вместе с субъединицей α2δ. [1]

Распределение каналов [ править ]

Окрашенные клетки Пуркинье из мозжечка человека. На дендритах обнаружена высокая плотность кальциевых каналов P-типа.

Большинство кальциевых каналов P-типа расположены в нервной системе и сердце. Мечение антител - это основной метод, используемый для определения местоположения канала. [7]

Области высокой экспрессии в системах млекопитающих включают:

  • Дендриты клеток Пуркинье [8]
  • Гладкая эндоплазматическая сеть
  • Плазматическая мембрана сомы (тела клетки)
  • Перигломерулярные клетки обонятельной луковицы
  • Кора мозжечка
  • Нейроны ствола мозга , энторинальной и грушевидной коры, а также габенулы . [7]

Блокираторы каналов [ править ]

Блокаторы кальциевых каналов P-типа препятствуют оттоку кальция. Блокирование кальциевых потоков может привести к нарушению функционирования и жизнеспособности организма. Эти эффекты могут привести к различным заболеваниям, которые более подробно описаны в разделе ниже.

Пор кальциевые каналы Р-типа чувствительны к соединениям , которые могут быть разделены на три группы:

  1. Блокаторы пептидных ионных каналов
  2. Низкомолекулярные соединения
  3. Терапия [1]

Есть только два пептидных токсинов , которые избирательно блокировать каналы Р-тип: ω- агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB. Другие упомянутые блокаторы, такие как низкомолекулярные и терапевтические блокаторы, неселективны. Это означает, что они действуют, могут действовать как на каналы P-типа, так и на другие каналы. [1]

Селективный пептидный токсин ω-агатоксин [ править ]

Яд паука Agelenopsis является специфическим блокатором кальциевых каналов P-типа.

Два известных блокатора, специфичных для кальциевых каналов P-типа, представляют собой пептиды, полученные из яда пауков Agelenopsis aperta . Токсинами этого яда, которые проявляют селективность в отношении каналов P-типа, являются ω-агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB. Каждый из этих пептидных токсинов состоит из 48 аминокислот , связанных четырьмя дисульфидными связями . Хотя ω-агатоксин IVA и ω-агатоксин IVB имеют одинаковое сродство и селективность к каналам P-типа, их кинетика различна. Ω-агатоксин IVA влияет на запирающий механизм канала P-типа. Когда есть сильная деполяризациячтобы активировать канал, ω-агатоксин IVA больше не может блокировать канал. Следовательно, ω-агатоксин IVA имеет очень низкое сродство к каналу, когда он открыт. Он связывается с субъединицей α 1A за пределами поры. Ω-агатоксин IVA рецепторы на канале P-типа расположен в линкере S3-S4. С другой стороны, блокирование каналов ω-агатоксином IVB происходит гораздо медленнее. Однако, подобно ω-агатоксину IVA, ω-агатоксин IVB не может связываться с каналом при сильной деполяризации. [1]

Неселективные пептидные токсины [ править ]

  • ω-Граммотоксин SIA представляет собой пептидный токсин, полученный из яда паука Grammostola spatulata . Он действует для изменения стробирования канала P-типа .
  • ω-PnTx3-3, PnTx3-3 и фонетоксин IIA - это токсины паука Phonoetrica nigriventer, которые блокируют ток через кальциевые каналы P-типа.
  • DW13.3 - это пептидный токсин паука Filistata hibernalis , состоящий из 74 аминокислот. Он также блокирует ток через кальциевые каналы P-типа.
  • & omega конотоксинов получены из яда конуса улитки . ω-Конотоксин MVIIC действует в пирамидных нейронах CA1 гиппокампа, блокируя каналы P-типа. Кроме того, в нейронах CA3 гиппокампа этот токсин блокирует синаптическую передачу . Его эффекты медленные.
  • Кальциклюдин получают из яда Dendroaspis angusticeps , который представляет собой зеленую мамбу . Он имеет возможность в зависимости от напряжения блокировать каналы P-типа.
  • Куротоксин - из яда скорпиона Парабутуса . В нейронах в таламусе , kurtoxin снижает высокие пороги токов кальция, однако, в клетках Пуркиньи , это увеличивает тока кальция. [1]

Низкомолекулярные блокаторы каналов P-типа [ править ]

Блокаторы каналов с низким молекулярным весом имеют преимущества перед пептидными блокаторами при разработке лекарств. Одним из преимуществ низкомолекулярных блокаторов каналов является то, что они могут проникать в ткань , что важно для преодоления гематоэнцефалического барьера . Не существует специфического блокатора низкомолекулярных каналов для каналов P-типа. Однако существует ряд таких соединений-блокаторов, которые могут влиять на активность каналов P-типа. [1] К ним относятся:

  • Росковитин - ингибитор циклинзависимой киназы . Он увеличивает ток кальция в неостриатальных интернейронах , замедляя дезактивацию канала. Кроме того, росковитин может действовать как агонист или антагонист кальциевых каналов P-типа в пресинаптической мембране.
  • Изопреналин является агонистом β-адренорецепторов и вызывает увеличение тока кальциевых каналов P-типа. Изопреналин действует через сигнальный путь цАМФ .
  • Элипродил и антазолин являются антагонистами рецепторов NMDA и блокируют каналы P-типа. Элипродил может уменьшать токи каналов P-типа в нейронах Пуркинье мозжечка .
  • Додециламин может блокировать каналы P-типа, только когда они находятся в открытом состоянии.
  • Этанол может блокировать каналы P-типа при достаточно высокой концентрации. Блокировка каналов P-типа может быть причиной атаксии при употреблении алкоголя . [1]

Терапия [ править ]

В клинической практике используются терапевтические средства, которые могут влиять на активность кальциевых каналов P-типа. Однако не предполагается , что первичной мишенью этих терапевтических средств являются каналы Р-типа. Например, антагонисты кальция , которые используются для лечения ишемической болезни сердца , гипертензии и сердечной аритмии , действуют путем ингибирования кальциевых каналов L-типа или T-типа . Некоторые из этих антагонистов кальция включают верапамил , дилтиазем , амлодипин , бенидипин , цилнидипин , никардипин и барнидипин.. Хотя их основная цель - не каналы P-типа, эти антагонисты кальция также действуют, блокируя функцию каналов P-типа. Более того, флунаризин является еще одним антагонистом кальция, который используется для лечения мигрени . Его основные цели - это потенциалзависимые кальциевые и натриевые каналы . Флунаризин подавляет каналы P-типа, расположенные в срезах неокортекса . Он работает, чтобы подавить приток кальция внутрь. Мигрени, которые он помогает предотвратить, вызваны мутациями в гене «cacna1a» субъединицы канала P-типа. Также показано, что соединения, блокирующие каналы Р-типа, помогают при судорогах . Эпилептические припадки вызваны повышенной нейротрансмиссией., что частично является результатом каналов P-типа. Известно, что такие соединения, как леветирацетам , ламотриджин и карбамазепин , блокируют каналы P-типа, что помогает снизить частоту приступов. В целом, существуют различные неселективные блокаторы кальциевых каналов, которые помогают облегчить симптомы гипертонии , шизофрении , сердечной аритмии , эпилепсии , боли , астмы , брадикардии , стенокардии и болезни Альцгеймера.. Хотя основной мишенью многих терапевтических соединений являются не каналы P-типа, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, влияет ли блокировка каналов P-типа на клинические эффекты этих соединений. [1]

Связанные заболевания [ править ]

Как нейротрансмиттеры высвобождаются из пресинаптического нейрона (А). B - постсинаптический нейрон. 1. Митохондрии; 2. Синаптический пузырь, полный нейромедиатора; 3. Ауторецепторный; 4. Синаптическая щель; 5. рецептор нейротрансмиттера; 6. Кальциевый канал; 7. Нейромедиатор, высвобождающий слитые везикулы; 8. Насос обратного захвата нейротрансмиттеров.

Существует ряд неврологических заболеваний , которые связывают с нарушением работы или мутированием каналов типа P / Q. [6]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

При болезни Альцгеймера происходит прогрессирующее накопление β-амилоидного белка (Aβ) в головном мозге. Амилоидобразуются бляшки, которые приводят к основным симптомам болезни Альцгеймера. Белок глобуломера Aβ - это искусственное вещество, используемое в исследовательских экспериментах, которое имеет свойства, аналогичные свойствам олигомера Aβ, присутствующего в организме. Олигомер Aβ непосредственно регулирует кальциевые каналы P / Q-типа. Субъединица α1A отвечает за проведение кальциевого тока. Когда с белком-глобуломером Aβ присутствуют только кальциевые каналы P / Q-типа, существует прямое воздействие на субъединицу α1A и приводит к увеличению кальциевого тока через кальциевые каналы P / Q-типа. Ответ зависит от дозы, поскольку концентрации 20 нМ и 200 нМ глобуломера Aβ необходимы для значительного увеличения тока кальция через канал у Xenopus.ооциты, показывая, что определенное накопление глобуломера Aβ необходимо для того, чтобы увидеть эффекты. Когда ток кальция увеличивается, высвобождение нейромедиаторов также увеличивается, что может быть причиной токсичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. [9]

Мигрень [ править ]

Ген CACNA1A кодирует альфа-субъединицу кальциевого канала P / Q-типа. [10] Мутация R192Q гена CACNA1A является усилением функциональной мутации рецепторов P2X3. [5] [10] Рецепторы P2X3 присутствуют в нейронах тройничного ганглия [5] и, как полагают, вносят основной вклад в семейную гемиплегическую мигрень . [11] С помощью эксперимента по детонации эта мутация могла быть выражена у мышей, что позволило провести исследования. [5] [10] Мутантная мышь имеет значительно более высокую активность рецептора P2X3, чем мышь дикого типа [5]из-за увеличения вероятности открытия канала и активации канала при более низких напряжениях. [10] Эта повышенная активность рецепторов приводит к большему потоку кальция через кальциевые каналы P / Q-типа. Повышенная концентрация внутриклеточного кальция может способствовать возникновению острой боли тройничного нерва, которая обычно приводит к головной боли. [5] Доказательства подтверждают, что мигрень - это нарушение возбудимости головного мозга, характеризующееся недостаточной регуляцией коркового возбуждающе-тормозного баланса. [10]

Судороги [ править ]

Леветирацетам - это противоэпилептический препарат, который можно использовать для лечения парциальных и генерализованных припадков . Леветирацетам ингибирует опосредованное P / Q-каналом высвобождение глутамата и снижает возбуждающие постсинаптические токи как AMPA-, так и NMDA-рецепторов в гиппокампе , особенно в зубчатой ​​извилине., который, как известно, способствует захвату. Ингибирование высвобождения глутамата приводит к противоэпилептическому ответу у пациентов, так как оно снижает возбуждающий постсинаптический ток. Существует много различных типов кальциевых каналов, поэтому, чтобы доказать прямое участие кальциевых каналов P / Q-типа , для блокирования канала был использован ингибитор потенциалзависимых кальциевых каналов P / Q-типа, омега-агатоксин TK . При блокировке пациенты больше не получали противоэпилептического эффекта от лекарств. Когда использовались блокаторы кальциевых каналов L-типа и N-типа , эффекты леветирацетама все еще наблюдались. Это убедительное доказательство того, что кальциевые каналы P / Q-типа участвуют в лечении леветирацетамом, что позволяет облегчить судороги.[12]

Исследования мутаций [ править ]

Многие мутации кальциевых каналов P-типа приводят к снижению уровня свободного внутриклеточного кальция. Поддержание гомеостаза кальция необходимо для нормально функционирующих нейронов. Изменение концентрации ионов кальция в клетке вызывает множество заболеваний, в тяжелых случаях эти заболевания могут привести к массовой гибели нейронов. [6]

Изучение мутаций позволяет экспериментаторам изучать генетически унаследованные каннелопатии . Каннелопатия - это любое заболевание, которое возникает из-за неправильной работы ионных каналов или регуляторных белков. [6] Один из примеров каннелопатии кальциевых каналов P-типа показан у гомозиготных атаксических мышей, которые рецессивны как по шатающимся, так и по более худым генам. У этих мышей имеются мутации в субъединице альфа1А их каналов P / Q-типа. Мутации в этих каналах приводят к дефициту в клетках Пуркинье мозжечка, что резко снижает плотность тока каналов. [6]

Неуклюжие мутации у мышей являются результатом миссенс-мутации и вызывают отсроченное начало судорог и атаксии. Шатаясь мутация замещает одну пролина вместо лейцина в пределах области P-канала. P-область отвечает за формирование поры ионного канала . Более легкая мутация, которая приводит к более серьезным симптомам, чем мутация колебания , является результатом замены одного нуклеотида , вызывающего сбои сплайсинга в пределах открытой рамки считывания каналов. [6] Мутации в порообразующей субъединице кальциевых каналов P-типа вызывают атаксию, серьезное нарушение дыхания, за счет уменьшенияминутная вентиляция и появление симптомов, связанных с ателектазом . Мутации Ca V 2.1 также влияют на передачу в пре-Бетцингеровском комплексе , кластере интернейронов в стволе мозга, которые помогают регулировать дыхание. [5]

См. Также [ править ]

  • Ca v 2.1
  • потенциал-зависимый кальциевый канал

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J K L Nimmrich В, Гросс С (октябрь 2012 г.). «Модуляторы кальциевых каналов P / Q-типа» . Br. J. Pharmacol . 167 (4): 741–59. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2012.02069.x . PMC  3575775 . PMID  22670568 .
  2. ^ a b c Llinás R, Sugimori M (август 1980 г.). «Электрофизиологические свойства соматов клеток Пуркинье in vitro в срезах мозжечка млекопитающих» . J. Physiol . 305 : 171–95. DOI : 10.1113 / jphysiol.1980.sp013357 . PMC 1282966 . PMID 7441552 .  
  3. ^ a b Llinás R, Sugimori M, Lin JW, Cherksey B (март 1989 г.). «Блокирование и изоляция кальциевого канала от нейронов у млекопитающих и головоногих моллюсков с использованием фракции токсина (FTX) от яда паука воронкообразной сети» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 86 (5): 1689–93. DOI : 10.1073 / pnas.86.5.1689 . PMC 286766 . PMID 2537980 .  
  4. ^ а б Карри КП (2010). "Модуляция G-белка потенциал-зависимых кальциевых каналов CaV2" . Каналы (Остин) . 4 (6): 497–509. DOI : 10,4161 / chan.4.6.12871 . PMC 3052249 . PMID 21150298 .  
  5. ^ Б с д е е г Nair А, Симонетти М, Н Бирса, Ferrari MD, ван ден Maagdenberg AM, Гиниатуллин R, A, Нистри Fabbretti E (август 2010 г.). «Мутация R192Q в канале Ca (v) 2.1 семейной гемиплегической мигрени усиливает АТФ-зависимую активность рецептора P2X3 сенсорных нейронов ганглия мышей, опосредующих боль в тройничном нерве» . Молочная боль . 6 : 1744-8069–6-48. DOI : 10.1186 / 1744-8069-6-48 . PMC 2940876 . PMID 20735819 .  
  6. ^ Б с д е е г Wakamori M, K, Yamazaki Matsunodaira H, T, Teramoto Tanaka I, T, Niidome Sawada K, Y, Нишизава Sekiguchi N, E, Mori Mori Y, Имото K (декабрь 1998). «Единичные колеблющиеся мутации, ответственные за невропатический фенотип кальциевого канала P-типа» . J. Biol. Chem . 273 (52): 34857–67. DOI : 10.1074 / jbc.273.52.34857 . PMID 9857013 . 
  7. ^ a b Hillman D, Chen S, Aung TT, Cherksey B, Sugimori M, Llinás RR (август 1991 г.). «Локализация кальциевых каналов Р-типа в центральной нервной системе» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (16): 7076–80. DOI : 10.1073 / pnas.88.16.7076 . PMC 52236 . PMID 1651493 .  
  8. ^ Овсепян С.В., Фрил DD (январь 2008). «Более компактная мутация кальциевых каналов P / Q-типа делает нейроны Пуркинье мозжечка гипер-возбудимыми и устраняет всплески спайков Ca2 + -Na +». Евро. J. Neurosci . 27 (1): 93–103. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2007.05998.x . PMID 18093175 . S2CID 43182491 .  
  9. ^ Mezler М, Barghorn S, Шумейкер Н, Гросс G, Nimmrich V (март 2012). «Β-амилоидный олигомер напрямую модулирует кальциевые токи P / Q-типа в ооцитах Xenopus» . Br. J. Pharmacol . 165 (5): 1572–83. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01646.x . PMC 3372738 . PMID 21883149 .  
  10. ^ a b c d e Pietrobon D (июль 2013 г.). «Кальциевые каналы и мигрень» . Биохим. Биофиз. Acta . 1828 (7): 1655–65. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2012.11.012 . PMID 23165010 . 
  11. ^ Офофф RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR (1996). «Семейная гемиплегическая мигрень и эпизодическая атаксия 2-го типа вызваны мутациями в гене Ca2 + канала CACNL1A4». Cell . 87 (3): 543–52. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81373-2 . hdl : 1765/57576 . PMID 8898206 . S2CID 16840573 .  
  12. ↑ Ли, Чун-Яо; Чин-Чуан, Хорнг-Хуэй (2009). «Леветирацетам ингибирует передачу глутамата через пресинаптические кальциевые каналы P / Q-типа на гранулированных клетках зубчатой ​​мозоли» . Британский журнал фармакологии . 158 (7): 1753–1762. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00463.x . PMC 2801216 . PMID 19888964 .